Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Nové terapeutické perspektivy pro neuroprotekci, stárnutí a neurozánět pro moderní dobu 3. část

3.2. Mikroglie a Tau

Senescence mikroglie se projevuje jako morfologické změny, exprese cytokinů, fagocytóza, stimulace a hustota [67]. Probíhající šetření ukazuje, že mikrogliamy jsou zodpovědné za synaptickou a nesynaptickou cirkulaci patologického tau.

V posledních letech stále více vědeckých studií potvrzuje úzký vztah mezi expresí cytokinů a pamětí. Cytokiny jsou signální molekuly, které mohou stimulovat nebo inhibovat reakci imunitního systému těla. Mohou také ovlivnit přenos informací mezi neurony v mozku. Studie zjistily, že hladiny exprese určitých cytokinů úzce souvisí se zlepšením paměti.

Například studie publikovaná v časopise Nature zjistila, že protein v mozku zvaný BDNF může podporovat spojení mezi neurony a zlepšit paměť. Hladiny BDNF jsou ovlivněny mnoha faktory, včetně cvičení, stravy, spánku a společenských aktivit. Výzkum ukazuje, že lidé, kteří se účastní těchto aktivit, si s větší pravděpodobností udrží vyšší hladiny BDNF, což usnadňuje udržení dobré paměti.

Kromě toho mohou zánětlivé reakce ovlivnit i paměť. Studie publikovaná v časopise Cell ukazuje, že zánětlivá reakce v mozku může způsobit nestabilitu spojení mezi neurony, což ovlivňuje paměť. Udržování zdravého životního stylu a kontrola zánětlivé reakce těla jsou proto také důležité způsoby, jak si udržet dobrou paměť.

Závěrem lze říci, že existuje úzký a důležitý vztah mezi expresí cytokinů a pamětí. Měli bychom se aktivně zapojit do činností, jako je cvičení, dieta, spánek a sociální interakce, přičemž bychom měli věnovat pozornost kontrole zánětlivé reakce těla, abychom udrželi vysokou hladinu cytokinů a měli tak lepší paměť. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Mikroglie obalují rozpustné i nerozpustné stavy tau. Obalení tau umožňuje buď degradaci tau, nebo uvolnění v exocytujících mikrovezikulech známých jako exozomy, ve kterých se zvýšené hladiny nacházejí v CSF a krvi pacientů s AD [68]. Dalším předpokladem je, že defosforylovaný tau přispívá k mikrogliální neurotoxicitě [69].
4. Neurozánětlivé mediátory

Kognitivní poruchy způsobené cytokiny/chemokiny regulovanými asociacemi mezi těly CNS neuronů byly důkladně prozkoumány [70]. Patologie AD vede k nadměrné expresi těchto mediátorů, což vede ke zvýšené tvorbě plaků a poškození neuronálních buněk [70].

Zánětlivé regulátory podílející se na AD jsou následující: (1) tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-), (2) interleukin (IL)-6, (3) interferon-gama (IFN)-, (4)indukovatelný protein -10 (CXCL10), (5) monocytový chemoatraktant protein 1 (MCP-1) a (6)CXC motivový ligand (CXCL-8). Interleukin 6 (IL-6) reguluje četné imunitní reakce ovlivňující vývoj buněk CNS a buněčnou diverzitu spoluprací s přesnými rozpustnými nebo membránově vázanými receptory [30].

Bylo prokázáno, že IL-6 má nesčetné množství zánětlivých regulačních vlastností [71], ale může také stimulovat proteiny akutní fáze, což vede ke zvýšené vaskulární permeabilitě, provokaci lymfocytů a tvorbě protilátek. Aktivace IL-6 jaderným faktorem kappa B (NF-κB) moduluje vaskulární zánět [72]. TNF- je další prozánětlivý cytokin, který je spojován s mnoha neurologickými poruchami.

Studie na myších prokázaly zvýšenou ztrátu neuronů po poškození v důsledku nedostatku TNFreceptoru ve srovnání s normálními myšmi s adekvátním TNF receptorem. Další studie ukázaly, že TNF- vyvolává přítomnost ochranných molekul, jako je mangan superoxidedismutáza (MnSOD) [73–75]. Nové výzkumy ukázaly, že TGF-s zvyšují expresi APP v kultivovaných astrocytech a tvorbu mikroglií a apolipoproteinu-E (ApoE) při kultivaci mozkových řezů [30].

Chemokiny podrodiny CXC nebo alfa ( ) se skládají z polohově konzervovaných zbytků cysteinu na amino-konci rozdělených jednou aminokyselinou umožňující chemotaxi neutrofilů a endotelových buněk (IL-8). Chemokiny řídí biologické odpovědi prostřednictvím receptorů buněčného povrchu spřažených s G-proteinem (GPCR) se sedmi transmembránami. CXC Motif ligand12 se účastní neurogeneze a mobilizuje neurologická těla do míst lézí v CNS [76].

Inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) je pleiotropní prozánětlivý cytokin, který podporuje tvorbu dalších zánětlivých cytokinů a je lokalizován v mikrogliích. Výzkum ukázal, že MIF se váže na A v oblastech ohrožených AD [76].

Exprese makrofágového zánětlivého proteinu 1 (MIP-1) je v mnoha neurologických a imunologických oblastech, jako jsou astrocyty, mikroglie a T buňky. Výzkum ukázal, že signální dráha MIP-1/CC chemokinového receptoru typu 5 (CCR5) je zodpovědná za stimulovanou agregaci gliových buněk, zánětlivé reakce a synaptickou/kognitivní dysregulaci [76].

Cévní zánět byl implikován jako progenitor AD ve formě revmatoidní artritidy (RH), aterosklerózy a kardiovaskulárního onemocnění (CVD). Cévní zánět může být nápomocný při zvýšení nesčetného množství prozánětlivých mediátorů působících prostřednictvím mozkových mikrocév, jako jsou TNF- a IL-6 [77].

4.1. Oxidační stres

Oxidační stres je stav, který se v mozku zvyšuje se stárnutím, způsobený nerovnováhou v redoxním stavu, zahrnující generování nadbytku ROS nebo dysfunkci antioxidačního systému. Vzhledem k nadměrné rychlosti metabolismu a snížené kapacitě pro buněčnou regeneraci je mozek vysoce citlivý na ROS [78].

Mozek také obsahuje mnoho fosfolipidů, které jsou bohaté na polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), jako je kyselina dokosahexaenová (DHA) a kyselina arachidonová (AA). Výzkumy ukázaly, že jak se produkce volných radikálů zvyšuje, obsah PUFA v mozku postupně klesá [79]. Lipidhydroperoxidy jsou částečně nestabilní a mohou se automaticky rozkládat na různé produkty, jako je malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), ketony, epoxidy a uhlovodíky v přítomnosti železa. V mozku AD je zvýšená hladina proteinkarbonylu.

Reakce různých ROS a reaktivních druhů dusíku (RNS) s tyrosinem vedou k produkci 3-nitrotyrosinu a tyrosinu [79]. Oxidace DNA může vést ke vzniku 8-oxo-20-deoxyguanosinu (8-OHdG), který je vysoce exprimován v mitochondriální DNA pacientů s AD [79].

Ve všech variantách tvorby ROS musí být spuštěn molekulární kyslík a buněčný systém vyvinul mnoho metaloenzymů, které usnadňují tvorbu ROS při interakci redoxních kovů s O2 pomocí různých katalytických drah [80].

Mitochondriální elektronový transportní řetězec spotřebovává téměř 98 % molekulárního kyslíku v komplexu cytochromoxidázy a zbývající kyslík je redukován na peroxid vodíku a superoxidové radikály. Při normálním metabolismu vznikají různé funkce kyslíkového radikálového superoxidového aniontu −(O2−•), neradikálového oxidantu peroxidu vodíku (H2O2) a kyseliny chlorné (HOCl nebo HClO).

Když se produkce (O2−) a (H2O2) stane neomezenou, může dojít k poškození tkáně, které často zahrnuje tvorbu vysoce reaktivních hydroxylových radikálů (OH·) a dalších oxidačních molekul v přítomnosti katalytických iontů železa nebo mědi [81]. Mozek má velké množství lipidových buněk citlivých na peroxid a je orgánem s vysokou spotřebou kyslíku.

Navíc mozkomíšní mok nemůže vázat vyloučené ionty železa. V důsledku toho může oxidativní stres v nervové tkáni vážně poškodit mozek prostřednictvím několika vzájemně propojených mechanismů, jako je zvýšený intracelulární volný Ca2+, uvolňování excitačních aminokyselin a neurotoxicita [82].

Dalšími progenitory oxidačního stresu jsou RNS, NO a peroxynitrit (ONOO−), které mohou být vysoce reaktivní s proteiny, lipidy, nukleovými kyselinami a dalšími molekulami, což vede ke změně struktury a funkcí a má škodlivé účinky na mozek.

Buňky s akumulací oxidovaných produktů, tj. aldehydů, karbonylů proteinů a aduktů bází z oxidace DNA, mohou být vážně transformovány. Velká formace ROS zvýšená elektronovým transportním systémem v mitochondriích ve stresových situacích a stárnutí představuje riziko pro rozvoj AD [81].

NO nejen přispívá k oxidativnímu stresu, ale působí také při zánětech [83]. NO je zánětlivý mediátor u různých onemocnění kloubů, střev a plic, tj. revmatoidní artritidy [84].

Asociace NO s imunitním systémem a gliovými buňkami vzbudila zájem o zprostředkování neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD. Nedávné výzkumy ukázaly roli NO u vaskulární demence [85], u které lze podobné zánětlivé molekulární mechanismy použít při vyšetřování patologie AD.

4.2. Oxid dusnatý

NO je mnohostranná molekula mediátoru, která je vysoce exprimována v neuronech [{{0}},87]. Enzym syntáza oxidu dusnatého (NOS) byl izolován v roce 1990 v mozku krys (neuronalnNOS nebo NOS{{3 }}), stejně jako v makrofázích (indukovatelné iNOS nebo NOS-2) a endotelových buňkách (eNOS nebo N0S-3) [88].

Enzymatické reakce iNOS jsou regulovány transkripčně cytokiny, zatímco posttranslační modifikace prostřednictvím Ca2+/kalmodulinu řídí aktivitu eNOS nebo nNOS [88]. Normálně je NO neustále vylučován v malých přírůstcích a funguje při vazodilataci. Mnoho různých buněk imunitního systému (leukocyty, žírné buňky, krevní destičky a makrofágy) produkuje NO a odpovídá na něj [83,86].

ŽÁDNÁ vazba destiček a leukocytů na endotel, což snižuje prozánětlivé procesy [86]. Stárnutí a zánět zvyšují tvorbu ROS/RNS superoxidového aniontu (O2−•), který může reagovat s NO za vzniku peroxynitritu (ONOO-), který interferuje s mitochondriálním dýcháním a způsobuje dyshomeostázu NO vedoucí k mitochondriální dysfunkci a smrti neuronů [88,89] .

Bylo prokázáno, že stárnutí způsobuje sníženou produkci NO generovanou NOS, což vede ke zvýšeným kardiovaskulárním rizikům, která mohou zahrnovat snížení antioxidační aktivity, nadprodukci superoxidů a modifikace aktivity enzymu/exprese NOS.

AD může korelovat s vaskulární degenerací v centrálním nervovém působení prostřednictvím dysregulace signalizace NO. Důkazy ukazují, že neurotoxicita zprostředkovaná NO u AD je způsobena mikrogliální buněčnou stimulací, která podporuje výboj NO regulovaný INOS [89]. Kromě toho prozánětlivý cytokin TNF- indukuje sestavení NO. Imunoreaktivní složky, jako jsou makrofágy, mohou produkovat superoxid prostřednictvím NADPH oxidázy [87].

Mikroglie, glie a neurony uvolňují vysoké množství glutamátu [89]. NO může zastavit dýchání a způsobit uvolňování glutamátu ze synaptosomů a neuronů, bránit mitochondriální respiraci a zvrátit vychytávání glutamátu nebo iniciovat vaskulární exocytózu [89]. Bylo prokázáno, že NO způsobuje neuronální smrt prostřednictvím nekrózy indukované vyčerpáním energie, oxidativní fosforylace nebo excitotoxicity [83].

Mechanismy, o kterých se předpokládá, že jsou zapojeny, jsou podle článku Browna a Bal Price [87] následující: (1) stimulace polyADP ribózapolymerázy (PARP) následovaná nikotinamidadenosindifosfátem (NAD+) a snížením ATP, (2) podpora apoptózy slabě pochopenými reakcemi, (3) uvolňování glutamátu a (4) zastavení mitochondriálního dýchání.

Rvýzkum ukázal, že průtok mozkové krve se stárnutím klesá, což podporuje dysfunkci endoteliálních buněk s ohledem na snížený výtok NO [87]. Předpokládá se, že NF-KB se účastní díky svým zánětlivým regulačním vlastnostem; eNOS potlačuje svou aktivaci prostřednictvím prozánětlivých cytokinů [87].

Mikrovaskolopatie může vzniknout v důsledku sníženého uvolňování NO a stimulace NF-κB [87]. NO ve snížených koncentracích potlačuje cytochromoxidázu ve sporu s kyslíkem a může sloužit jako mediátor buněčného energetického metabolismu [88].

4.3. Autofagie

Autofagie je evolučně zachovaný mechanismus pro udržení neuronální homeostázy během buněčného vývoje a zrání. Je udržován lysozomálním působením, které řídí recyklaci živin při hladovění, uvolňování neurotransmiterů, synaptickou restrukturalizaci a prořezávání během růstu axonů a dendritů [90].

K dnešnímu dni existují u savců tři hlavní typy autofagie: (1) Makroautofagie, která označuje izolaci cytoplazmatických materiálů do dvou nebo vícemembránových vezikul nazývaných autofagozomy.

Proces zahrnuje rozvinutý autofagozomální transport pomocí mikrotubulesinu, kdy jsou buněčné vedlejší produkty dodávány do degradačních kompartmentů; mezitím během této operace lysozomy vytvářejí autolysozomy. (2) Mikroautofagie zahrnuje zřetelné pohlcení cytosolové látky invaginací lysozomální membrány. (3) Chaperonem zprostředkovaná autofagie (CMA), která se skládá z proteinů s pentapeptidovým vzorem (sekvence podobná KFERQ), které jsou identifikovány cytosolickým chaperonem heatshock příbuzný protein 70 kDa (hsc70) a jeho ko-chaperony je distribuují na buněčný povrch lysozomů [91].

Autofagie hraje klíčovou roli v přežití buněk tím, že zajišťuje stresové situace, tj. ER a metabolický stres. Selektivní autofagie umožňuje lepší regulaci organel, omezení dysfunkčního kompartmentu a likvidaci patogenu spojením systému ubikvitin-proteazom (UPS) a autofagického aparátu. Jakkoli může být tento proces účinný, stavy způsobené nadbytkem a destabilizací mohou vést k buněčné smrti [92–94].

Stárnutí a zánět působí jako prekurzory autofagické dysregulace a bolstercellové smrti tím, že zhoršují buněčnou zátěž špatně složenými a poškozenými buněčnými depozity a snižují buněčnou degradační kapacitu buněk a další modifikace intracelulárních proteolytických systémů [95]. Bylo prokázáno, že autofagie moduluje kritické prvky imunitního systému, jmenovitě makrofágy, lymfocyty a neutrofily [96].

Autofagické proteiny (Beclin1 nebo ATG16L1) mohou zprostředkovat produkci prozánětlivých cytokinů v makrofázích a dalších regulátorech zánětu. Může také řídit samotnou produkci cytokinů prostřednictvím Il-1. Nesčetné výzkumy na různých savčích organismech (hlodavcích a lidech) prokázaly, že stárnutí přispívá k oxidativnímu stresu, poškození DNA a zkracování telomer, což má za následek zhoršenou autofagii a podporuje ADgenezi [97,98].

Nedávný výzkum ukázal, že u AD vede dysregulace mitofágie (forma selektivní autofagy, která zahrnuje mitochondrie) k agregaci mitochondriálních úlomků a destabilizaci mitochondriální integrity vedoucí k buněčné smrti [93,97].

Důkladně prozkoumaný proces fosfatázou a homologem tenzinu (PTEN) indukovaný kinázou 1 (PINK1)-Parkinova dráha ukazuje pokles mitochondriálního membránového potenciálu, který zvyšuje PINK1 na vnější membráně mitochondrií (OMM) toenlist a zapíná Parkin, ubikvitin ligázou prostřednictvím fosforylace ubikvitinu.

Parkinubikvitinuje četné OMM proteiny, které stimulují UPS k degeneraci těchto ubikvitinovaných OMM proteinů, což má za následek mobilizaci autofagického aparátu, který podnítí pohlcení narušených mitochondrií fagoforem nebo izolovanými membránami, a tak vytvoří mitofagozomy vyhrazené pro odstranění přes lysozomální systém [99].

Důkazy oxidativního stresu v mozku s AD zahrnují (1) peroxidaci lipidů, při které vznikají lipidové vedlejší produkty, tj. 4-hydroxy-2,3-nonenal (HNE); (2) oxidace proteinů ve formě 3-nitrotyrosinu a karbonylů proteinů byla pozorována v hipokampu pacientů s AD; a 3) poškození DNA/RNA vede k narušeným mechanismům opravy DNA a zvýšeným mutacím DNA projevovaným v hippocampu a mozkové kůře [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com