Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Nové terapeutické perspektivy pro neuroprotekci, stárnutí a neurozánět pro moderní věk, část 6

Dalším příkladem imunomodulace pomocí EGCG je aktivátor receptoru NF-κB (RANKL), který je exprimován v osteoblastech, epiteliálních buňkách a iniciovaných T buňkách. EGCG inhibovalo aktivitu kaspázy-1 a snížilo transkripční aktivitu jaderného faktoru (NF )-κB zastavením fosforylace inhibičního proteinu κB v RANKL-stimulovaných HMC-1buňkách [174].

Vztah mezi imunitní regulací a pamětí byl velmi zajímavý. Moderní vědecké výzkumy ukazují, že mezi imunitním systémem těla a mozkem existuje neoddělitelné spojení. V procesu regulace imunitního systému těla mohou chemické látky a neurotransmitery uvolňované mozkem ovlivnit aktivitu neuronů, a tím ovlivnit naše kognitivní a paměťové schopnosti.

Konkrétně zánětlivé reakce zprostředkované imunitním systémem mohou ovlivnit neuronovou konektivitu a signalizaci, a tím ovlivnit neurologickou funkci mozku. Výzkum ukazuje, že zánětlivé reakce způsobené dysregulací imunitního systému mohou ovlivnit neurony v hipokampu mozku, což vede k poškození paměti a kognitivním deficitům. Naopak modulace zánětlivé reakce imunitního systému může pomoci udržet homeostázu nervového systému a zlepšit paměť a kognitivní schopnosti.

Kromě toho může imunitní systém také ovlivnit neurologickou funkci mozku zprostředkováním uvolňování neurotransmiterů. Imunitní systém může například uvolňovat některé peptidy k regulaci aktivity neuronů, a tím ovlivnit náladu mozku a paměťové funkce. Studie ukázaly, že imunomodulátory mohou zlepšit funkci paměti regulací uvolňování neurotransmiterů, zejména u starších lidí.

Stručně řečeno, vztah mezi imunitní regulací a pamětí je velmi úzký. Udržování normální funkce imunitního systému může pomoci zabránit rozvoji zhoršení paměti a kognitivních deficitů a může dokonce zlepšit stávající problémy s pamětí. Proto bychom se měli zaměřit na úpravu jídelníčku a životního stylu, zajištění dostatečného spánku, zvýšení fyzického cvičení snižujícího stres atd., abychom pomohli regulovat imunitní systém a zlepšili paměť a kognitivní schopnosti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit svou paměť

Kromě toho se ukázalo, že revmatoidní artritida, chronická zánětlivá porucha související s věkem, byla zvýšena generací ROS, ale EGCG vykazovalo redukční schopnosti ROS na myším modelu Wistar, aby vyvážil oxidačně-antioxidační systém [175]. jako Pb3+ a Cd2+) přispívá a zhoršuje zánět a normální energetickou homeostázu v cerebro-kardiovaskulárních a dalších souvisejících systémech [149].

Bylo prokázáno, že EGCG snižuje tuto toxicitu prostřednictvím svých antioxidačních vlastností [176–179]. Mozková vaskulatura, která se skládá ze složité distribuce tepen, žil a kapilár, cirkuluje do mozku základní látky, jako je kyslík a glukóza, a zároveň odstraňuje odpadní produkty, jako je např. jako CO2 [63]. Pro optimální funkci mozku je důležitý správný průtok krve [63].

Různé výzkumy byly zaměřeny na antioxidační vlastnosti pro léčbu onemocnění koronárních tepen, které souvisí s vysokým oxidačním stresem a dysfunkcí endotelu. Zelený čaj nesnižuje krevní tlak ani plazmatické lipidy, ale inhibuje peroxidaci lipidů, snižuje hladinu cholesterolu (u myší) a minimalizuje rozvoj aterosklerózy aorty u králíků [160].

Několik výzkumů ukázalo, že kardiovaskulární dysfunkce (hypertenze, diabetes, ateroskleróza a ApoE alela ε4) je spojena s AD [180–182]. Depozita amyloidu-beta podobná AD byla pozorována v neutrofilech a v neuronech nedementních pacientů se srdečním onemocněním [180–182]. Dysfunkce cévní tkáně nalezené u pacientů s AD zahrnují sníženou mikrovaskulární hustotu, fragmentaci krevních cév, atrofii, zvýšenou nepravidelnost kapilár, změny průměru krevních cév, zvýšenou tloušťku bazální membrány a akumulaci kolagenu v bazální membráně [180].

Bylo postulováno, že defektní cerebrovaskulární systém by mohl zastavit odstraňování A, což má za následek zvýšenou koncentraci v mozku. Kromě toho může narušení BBB umožnit plazmatickým proteinům a fibrinogenu vstoupit do mozkového parenchymu, což může vyvolat zánět a podnítit neurodegeneraci [183]. Stárnutí mění integritu mozku a kognitivní schopnosti zesílením biomechanické síly mozkové vaskulatury a změnou vaskulární remodelace [ 184].

Chronický zánět je induktor aterosklerózy stimulací vaskulárního endotelu, zvýšením adheze mononukleárních buněk k neschopné endoteliální vrstvě a extravazací do cévní stěny. Polyfenoly zeleného čaje mohou zmírnit vaskulární endoteliální dysfunkci a zánět zvýšením hladiny eNOS, zvýšením exprese VEGF a zastavením endoplazmatického retikula / oxidačního stresu.

Bylo pozorováno, že polyfenol EGCG ze zeleného čaje omezuje hypertrofii indukovanou angiotensinem II a TNF{0}} inhibicí stresu podporovaného ROS v kardiomyocytech [185]. Epidemiologické studie ukázaly, že konzumace zeleného čaje způsobuje 5-10-krát nižší výskyt PD v asijské populaci [160]. Vzájemné propojení mezi imunitním, kardiovaskulárním a nervovým systémem je spojeno s endoteliální dysfunkcí a zánětem, což jsou faktory podílející se na patogenezi AD, které mohou být zmírněny léčivými účinky EGCG.

Role mikroRNA (miRNA) v AD: Medicinální působení EGCG

MikroRNA (miRNA) jsou nekódující jednovláknové RNA (obvykle o délce 22–23 nukleotidů), které regulují genovou expresi na 30 netranslatovaných oblastech (UTR) messenger RNA (mRNA) zastavením translace nebo zahájením degradace označené mRNA [186,187] . miRNA sídlí v nervovém systému, kde řídí pokročilé neuronální procesy, jako je synaptická plasticita.

MikroRNA (miRNA) mohou modulovat vrozené a adaptivní imunitní reakce, zejména miR-21, miR-155, miR-125b a miR{3}}a, které jsou výrazně zvýšeny neurodegenerativní onemocnění [188]. miR155 je zavedená prozánětlivá miRNA pro vrozenou imunitní odpověď; resveratrol(3,40,5-trihydroxy-trans-stilben) může oslabit up-regulaci této miRNA pomocí LPS v přístupu závislém na amiR-663 [188]. U AD vykazovaly miRNA schopnost řídit aktivitu APP a BACE1, a tak potlačovat produkci A, jak je v současnosti prokázáno v mIR-132 [189,190].

Současný výzkum ukázal, že miRNA mohou být schopny stimulovat TLR a mediateneurozánětlivé procesy působením na zánětlivé cytokiny (příklady jsou mIR{0}}a mIR 155), které potlačují zánět regulací následných prozánětlivých aktivátorů, jako je faktor 6 spojený s TNF receptorem ( TRAF6). miRNA mohou také sloužit jako účinné biomarkery díky svému výskytu v séru, plazmě nebo mozkomíšním moku, což umožňuje degradační ochranu a stabilitu před poškozením životního prostředí, stejně jako jejich schopnost snadno se shromáždit a analyzovat pomocí současné technologie, tj. sekvenování nové generace (NGS ) [189].

Pokud jde o účinky EGCG na miRNA u neurodegenerativních onemocnění, zejména AD, existuje nedostatek znalostí, ačkoli se ukázalo, že protizánětlivé účinky EGCG zvyšují expresi miRNA v chondrocytech a snižují zánět u osteoartrózy působením na miR{{1 }}a-3p snížením stimulace COX2. Bude inhibována produkce prostaglandinu E2 (PGE2), stejně jako interleukinu 1, a jeho účinky na enzym ADAM metaloproteinázu s motivem trombospondinu typu 1 (ADAMTSS) [191,192].

Dále bylo prokázáno, že EGCG snižuje prevalenci miRNA v séru APP/PS1 transgenní myši [193]. Na základě toho může EGCG působit nepřímo na miRNA, aby snížil věkem podmíněný neurozánět a působil jako neuroprotektivní opatření v patologii AD.

Ačkoli léčba miRNA vykazuje slibné a inovativní přístupy ke zmírnění AD, má také své nedostatky, jako je asociace mezi miRNA a požadovaným genem, která není vždy 1:1, což ztěžuje zacílení genu. Dále je třeba během experimentálního návrhu zvážit přirozené variace ve vzorcích exprese miRNA. Jednovláknová miRNA za určitých okolností vykazuje kinetiku rozpadu. A konečně, interpretace dat exprese miRNA závisí na použité platformě detekce [187].

12. EGCG v klinických studiích AD a PD

Většina zkoumání léčebných přínosů EGCG u neurologických onemocnění byla provedena in vitro a in vivo, jak je uvedeno v tabulce 1. Klinické studie týkající se EGCG, AD a PD byly získány z ClinicalTrials.gov a jsou uvedeny v tabulce 2. Z této stránky byly převzaty celkem 3 studie, z nichž dvě byly dokončeny a pouze jedna probíhá. Podrobný popis je uveden v tabulce 1.

V první studii (NCT00951834) byli jejími účastníky starší dospělí (ve věku 60 let a více). Šetření bylo zaměřeno na vyhodnocení anti-proteinových agregačních vlastností EGCG u AD prevencí indukce alfa-sekretázy a enzymu konvertujícího endotelin, jakož i prevence agregace beta-amyloidu na toxické oligomery prostřednictvím přímé vazby na rozvinuté peptid. U tohoto šetření nebyly uvedeny žádné výsledky.

Další vyšetření (NCT03978052) bylo náborem starších dospělých a zaměřilo se na předpoklad, že v observačních studiích bylo identifikováno mnoho nastavitelných rizikových faktorů pro AD, které jsou radikální a nemají žádné účinky prostřednictvím amyloidu nebo tau. To znamená, že studie primární prevence zaměřené na snížení rizik a úpravu životního stylu mohou nabídnout další výhody.

Poslední analýzou (NCT00461942) bylo zjistit, zda je EGCG/EKG účinné a bezpečné při léčbě de novo Parkinsonovy choroby. Tato studie sledovala 30-leté dospělé a výsledky nebyly zmíněny. Bohužel kvůli jeho špatné biologické dostupnosti a neprůkazným důkazům o účinné monoterapii existuje nedostatek klinických údajů týkajících se autofagie, neurozánětu a stárnutí souvisejících s EGCG a AD.

Probíhající vyšetřování spojení EGCG s jinými látkami může být slibné [194]. Jak již bylo zmíněno dříve, probíhají různé farmaceutické modifikace pro zlepšení účinnosti EGCG. Návrh nového modelového systému pro zkoumání autofagie u neurodegenerativních onemocnění může být slibný, jak diskutují Tzou et al. [195] v použití drosophila.

13. Lipidy, metabolismus cholesterolu a AD: nová možnost pro EGCG?

Lipidy mají řadu funkcí, tj. buněčný metabolismus, strukturální integritu a modulaci energie. Stárnutí, neregulovaná konzumace potravin a snížená fyzická aktivita vedly k celosvětové epidemii obezity, inzulínové rezistence a metabolických stavů vedoucích k diabetu, hyperlipidémii a hypertenzi [206,207]. Složení tělesného tuku se zvyšuje s věkem a ukládá se především v oblasti břicha, což zvyšuje náchylnost ke kardiovaskulárním onemocněním a cukrovce u starších osob [208]. Stárnutí je také spojeno se snížením oxidace tuků, což má za následek hromadění tuku.

Oxidace tuků zahrnuje uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně a schopnost dýchacích tkání oxidovat mastné kyseliny. Lipidy slouží jako progenitory mnoha sekundárních poslů, tj. kyseliny arachidonové (AA), kyseliny dokosahexaenové (DHA) a 1,2-diacylglycerolu (DAG) [209]. Složení mozkových lipidů obsahuje sfingolipidy, glycerofosfolipidy, ester cholesterolu a fragmenty triglyceridů. Cholesterol je významnou částí mozku (mozek je většinou orgán bohatý na cholesterol) díky své úloze jako nezbytná součást buněčných membrán [210].

Slouží jako progenitor steroidních hormonů, žlučových kyselin, tuků a lipofilních vitamínů. Cholesterol zprostředkovává správnou synaptickou plasticitu, axonální směr a synaptický vývoj [211]. Reguluje také mnoho fyziologických mozkových funkcí, především prostřednictvím koncentrace v lipidových raftech. Cholesterol také zprostředkovává apoptózu (mitochondriální cholesterol) a clearance (lysozomální cholesterol) [212]. Cholesterol lze získat dietou nebo endogenní syntézou; homeostáza cholesterolu tedy závisí na regulaci přenosu lipoproteinů. Úprava metabolismu cholesterolu stárnutím může zvýšit riziko metabolických a kardiovaskulárních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění, jako je AD. BBB slouží k zastavení vychytávání lipoproteinů z oběhu a reguluje jeho clearance prostřednictvím přeměny cholesterolu na jeho metabolit-24-hydroxycholesterol [ 150 213].

Biosyntéza cholesterolu je mnohostranný proces zahrnující přeměnu acetylkoenzymu A (Acetyl CoA) na 3-hydroxy-30 methylglutaryl-CoA pomocí hydroxymethylglutarylCoA (HMG-CoA) syntázy, která se HMG-CoA reduktázou mění na mevalonát. Sekvence enzymatických reakcí přeměňuje mevalonát na 3-isoprenylpyrofosfát, farnesylpyrofosfát, skvalen, lanosterol a prostřednictvím 19-krokového procesu na cholesterol [214].

Dysregulace biosyntézy cholesterolu má vliv na dva významné mechanismy stárnutí a zánětlivých intracelulárních cest mechanistický cíl rapamycinu (mTOR) a NAD +-dependentní proteiny tichého regulátoru informací (sirtuiny) na deacetyláze (sirtuiny) [215]. Statiny jsou léky, které zastavují biotransformaci cholesterolu prostřednictvím kompetitivní inhibice 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázy (HMGCR), čímž se zabrání přeměně HMG-CoA na mevalonát [216]. Vědecký výzkum ukázal, že statiny mohou také poskytovat neuroprotekci modulací produkce oxidu dusnatého aeNOS, umožňující snížení ischemické cévní mozkové příhody a snížení ROS podílejících se na tomto stavu 216. Kromě toho statiny přispívají k neurozáchraně a využívají mechanismy závislé na cholesterolu tím, že snižují interferonem stimulovanou expresi buněk prezentujících antigen MHC-I (APC) [216] . Hladiny cholesterolu v séru jsou nástrojem podpory A u AD, takže jeho zprostředkování potenciálním inhibitorem HMGR si zaslouží další výzkum a hodnocení. Současná studie ukázala, že statiny mohou zmírnit kogni. deficience samců potkanů ​​Sprague-Dawley s experimentální AD, snížit stimulaci mikroglií a astrocytů, stagnovat apoptózu a downregulovat TLR4, expresi faktoru 6 spojeného s receptorem tumor nekrotizujícího faktoru (TNFR) a hladiny mRNA/proteinuNF-kB dráha [217]. Stárnutí zvyšuje plazmatické hladiny cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL-C) v těle, zatímco hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) klesají [215]. Předpokládá se, že oxysteroly mohou být zodpovědné za progresi AD, jak dokazují jejich zvýšené hladiny u pacientů s AD (jako je 27-hydroxycholesterol (27-OHC) a7-ketocholesterol ({{10} }KC)) (jak je znázorněno na obrázku 5A, B) [210].

Inzulin působící prostřednictvím glukózové homeostázy v mozku se podílí na rozvoji AD v důsledku destabilizovaného metabolismu glukózy/cholesterolu [210]. TNF-a je spojován s hyperlipidémií a působením na obezitu prostřednictvím lipolýzy nebo regulace aktivity lipoproteinů [218,219]. Cytokinová aktivace mikroglií může být zprostředkována dietou s vysokým obsahem tuků [220].

V játrech inzulinová rezistence zvyšuje produkci glukózy v játrech a lipogenezi, což vede k hyperglykémii a dysfunkci pankreatických buněk vyvolané lipotoxicitou. Játra také slouží jako mechanismus clearance v mozku [221]. Zhou a kol. [222] ukázali, že EGCG zvýšilo jaterní autofagii indukcí tvorby autofagozomů, zvýšilo acidifikaci lysozomů a spustilo autofagický tok v jaterních buňkách a in vivo, stejně jako clearance lipidů. Antioxidant, metabolismus mastných kyselin a cholesterolu EGCG snižuje metabolismus glukolipidů a oxidační stres u potkanů ​​s diabetem 2. typu [223].

Ukázalo se, že EGCG působí na fosforylaci 50 AMP-aktivovaných proteinkináz (AMPK) a modifikuje střevní mikroflóru [224]. Konečně, EGCG regulovalo metabolismus lipidů u uznávaného drůbežího modelu obezity: kotlového kuřete [202].

14. Budoucí směry

AD je na tempu, aby se v příštích několika letech stala nejrychleji rostoucí celosvětovou epidemií [225]. Současný výzkum AD by se měl zaměřit na prohloubení našeho chápání fytochemických zásahů do zánětu, metabolismu cholesterolu, interakcí mikroglií a neuronů, epigenetiky, neuroprotekce, a autofagie k vytvoření robustnější alternativní terapie pro boj s AD. Zlepšení biologické dostupnosti EGCG a kombinovaná imunoterapie mohou být vědeckého zájmu. Výzkum se zaměřil na dysfunkci BBB bariéry a narušení mitochondrií environmentálními toxickými látkami in vitro a na podávání katechinů zeleného čaje jako EC a EGCG. Vědecká analýza zdravotních rozdílů a komorbidit, zejména ve spojení s metabolickým stresem, může být znepokojivá. Tento přehled také zdůrazňuje potřebu in vitro studií katechinů zeleného čaje (EGCG/EC) ve spojení s fyzickou aktivitou a omezením kalorií při prevenci neurodegenerativních onemocnění. A konečně, výzkumníci by měli vyhodnotit preventivní opatření katechinů zeleného čaje na agregaci/chybné skládání proteinů a neurozánět při otřesu mozku a snížení náchylnosti k neurodegenerativní patogenezi.

15. Závěry

Tento přehled předvedl terapeutické účinky polyfenolů a představil léčebné výhody katechinů zeleného čaje. Zlepšující a neuroprotektivní vlastnosti EGCG byly diskutovány o neurozánětu, stárnutí, agregaci proteinů a autofagii (obrázek 6). Ukázalo se, že EGCG potlačuje neurozánět snížením mikrogliální aktivace. Stárnutí bylo diskutováno jako hlavní faktor urychlení rozvoje neurodegenerativních onemocnění. Toto bylo diskutováno v souvislosti s imunosenescencí mikroglií. AD a PD byly použity jako hlavní archetypy neurodegenerativní patologie a význam obou roste s rostoucím globálním stárnutím populace. Protein tau byl představen a diskutován pro jeho roli v pochopení patologické fibrilogeneze. Autofagie, společný výzkumný zájem o rakovinu, se začala zajímat o neurodegenerativní onemocnění, aby pochopila dysregulované mechanismy clearance demonstrované u PD a AD. Metabolický stres byl zkoumán na současné léčebné vlastnosti EC a byly zváženy různé antioxidační funkce GA. Byla představena postulovaná role EGCGin zprostředkujícího metabolismus cholesterolu. Nakonec bylo zahrnuto diskutované téma zdravotních rozdílů, pohlaví a pohlaví, aby se vypořádalo s problémem nerovného přístupu k léčebným terapiím kvůli socioekonomickým podmínkám. EGCG zůstává slibnou terapeutickou strategií v boji proti neurodegenerativním onemocněním.

Příspěvky autora: AP a SN stejně napsali, zkompilovali a zformátovali tento rukopis. GMA pracovala na obrázcích a tabulkách. ET a KFAS zkontrolovaly a upravily rukopis pro odeslání. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ním.

Financování: Výzkum uvedený v tomto projektu byl podpořen Národním ústavem pro zdraví menšin a zdravotních disparit Národního zdravotního ústavu pod číslem udělení U54 MD007582.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Poděkování: Rád bych poděkoval laboratoři Soliman za pomoc v tomto úsilí. Rád bych poslal zvláštní poděkování Michaelu T. Ivymu, Terrance Johnsonovi a Collinsi Khwantengeovi z Tennessee StateUniversity (TSU) za recenzi tohoto rukopisu.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Světová zdravotnická organizace. Neurologické poruchy: Výzvy veřejného zdraví; Světová zdravotnická organizace: Ženeva, Švýcarsko, 2006.

2. Marešová, P.; Hruška, J.; Klímová, B.; Barakovič, S.; Krejcar, O. Aktivity denního života a související náklady u nejrozšířenějších neurodegenerativních onemocnění: Systematický přehled. Clin. Interv. Stárnutí 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Dělo, JR; Greenamyre, JT Role environmentálních expozic při neurodegeneraci a neurodegenerativních onemocněních. Toxikol. Sci. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Přírodní sloučeniny mohou otevřít nové cesty k léčbě amyloidních onemocnění. Neuroterapeutika 2013, 10, 429–439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, B.; Ding, W.; Ali, H.; Kim, YS; Khan, S. Protineurozánětlivý potenciál přírodních produktů při zmírňování Alzheimerovy choroby. Přední. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, A.; Bolakhrif, N.; Haas, R.; Buell, AK Podmínky agregace definují, zda je EGCG inhibitorem nebo zesilovačem tvorby synukleinových amyloidních fibrolů. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, E.; Mir, SS Neurodegenerativní nemoci: Multifaktoriální konformační nemoci a jejich terapeutické intervence. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Současné chápání molekulárních mechanismů u Parkinsonovy choroby: Cíle pro potenciální léčbu. Přel. Neurodegener. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Příznivé účinky flavonoidů proti Parkinsonově chorobě. J. Med. Jídlo 2018, 21, 421–432. [CrossRef]

10. Reeve, A.; Simcox, E.; Turnbull, D. Stárnutí a Parkinsonova nemoc: Proč je pokročilý věk největším rizikovým faktorem? Ageing Res. Rev.2014, 14, 19–30. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com