Antagonisté endotelinových receptorů v ochraně ledvin při diabetickém onemocnění ledvin a dále? Ⅱ

4|FARMAKOLOGIE ANTAGONISTŮ ENDOTHELINOVÝCH RECEPTORŮ

Tabulka 1 uvádí selektivní ERA receptoru ETA a neselektivní receptorová ETA/ETB ERA, která jsou v současné době k dispozici pro klinické použití.48–68 Obě třídy ERA se liší svým poločasem rozpadu a dobou nástupu, ačkoli údaje o jejich perorální biologické dostupnosti jsou omezené. Většina je metabolizována cytochromem P450 (CYP) 3A4 a/nebo 2C9 kromě aprocitentanu (neselektivní ERA), který podléhá metabolismu nezávislému na CYP. Celkově, kromě jejich selektivity pro endotelinový receptor, se tyto dvě třídy ERA významně neliší, pokud jde o jejich farmakokinetiku nebo jejich bezpečnostní profil. Nasvědčují tomu i předklinické údajeochrana ledvinz ERAs je většinou zprostředkován prostřednictvím inhibice receptoru ETA a podle toho většina RCT uvádějících účinek ERA na konečné ukazatele ledvin hodnotila inhibitory receptoru ETA (tabulka 2).11,12,69,70

OBRÁZEK ​​2 Regulace homeostázy sodíku a vody působením ET-1 na sběrné kanály. Aktivace ETB receptoru zprostředkovaná ET-1- způsobuje natriurézu inhibicí reabsorpce sodíku v kortikálním sběrném kanálku a inhibicí reabsorpce vody v medulárním sběrném kanálku. Kortikální sběrný kanál (horní obrázek): Aktivace ETB receptoru zprostředkovaná ET- 1- vede k: (1) inhibici funkční aktivity epiteliálního sodíkového kanálu (ENaC) (cesty závislé na oxidu dusnatém a MAPK), (2) podpoře endocytózy ENaC. Medulární sběrný kanál (dolní obrázek): Aktivace ETB receptoru zprostředkovaná ET-1- vede k: (1) inhibici aktivity vasopresinu a (2) inhibici reabsorpce vody zprostředkované aquaporinem-2 (AQP2). Proto mohou neselektivní ERA (zejména inhibice antagonismu ETB) vést k retenci sodíku a resorpci vody.31 Vytvořeno pomocí Biorendru. com. AC, adenylylcykláza; 1Pix, beta 1pix; DAG, diacylglycerol; ENaC, epiteliální sodíkový kanál; IP3, inositoltrifosfát; MAPK, mitogenem aktivovaná proteinkináza; PKA, proteinkináza A; PKC, proteinkináza C; PLC, fosfolipáza C.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU NEMOCI LEDVIN

5|SOUČASNÉ RCTS ANTAGONISTŮ ENDOTHELINOVÝCH RECEPTORŮ ZPRÁVY O VÝSLEDCÍCH LEDVIN

Přezkoumali jsme všechny RCT s délkou studie alespoň 12 týdnů, které uváděly účinek ERA na cílové parametry ledvin, jako je zdvojnásobení sérového kreatininu neboselhání ledvin, nebo náhradní koncové body, jako jsou změny vfunkce ledvinnebo albuminurie. Zahrnuli jsme čtyři studie DKD, dvě studie kardiovaskulárního onemocnění a jednu studii rezistentní hypertenze srovnávající ERA s placebem.11,12,69–73 Celkem bylo zahrnuto 7606 účastníků (73 % s DKD). Střední věk byl 61,8 let a střední doba sledování 16 týdnů (interkvartilní rozmezí 38). (Tabulka 2). Studie Snížení zbytkové albuminurie u pacientů s diabetem a nefropatií pomocí atrasentanu (RADAR) byla multicentrická, dvojitě zaslepená RCT hodnotící účinek selektivního inhibitoru ETA receptoru atrasentanu na albuminurii po dobu 12 týdnů u 211 účastníků s CKD v důsledku T2DM, eGFR mezi 30–75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albuminu ke kreatininu v moči (UACR) 300–3500 mg/g navzdory blokádě RAAS. Studie pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií (ASCEND) hodnotila selektivní inhibitor receptoru ETA avosentan na základě kompozitního výsledku zdvojnásobení sérového kreatininu,selhání ledvinnebo úmrtí u 1402 účastníků s CKD v důsledku T2DM, sérového kreatininu 106–265 μmol/l a UACR Vyšší nebo rovno 309 mg/g navzdory blokádě RAAS.12 Ve studii SONAR po 6-týdenním obohacení období, kdy všech 5 117 účastníků s CKD v důsledku T2DM, eGFR mezi 25–75 ml/min/1,73 m2, UACR 300–5 000 mg/g navzdory blokádě RAAS dostávalo atrasentan, 2 648 respondérů (definováno jako větší nebo rovné 30% snížení v UACR, žádná významná retence tekutin a vzestup sérového kreatininu menší než nebo rovný 44 μmol/l a menší než nebo rovný 20 % od výchozí hodnoty) a 1020 nereagujících pacientů bylo randomizováno na atrasentan nebo placebo.11 Antagonista endotelinu s Studie Bosentan and Lowering of Events (ENABLE) hodnotila neselektivní inhibitor ETA/ETB receptorů bosentan u 1613 diabetických nebo nediabetických účastníků se srdečním selháním třídy III a IV podle New York Heart Association se sníženou ejekční frakcí.70 Reriani et al.71 hodnotili účinek atrasentanu nebo placeba na průtok krve koronárními tepnami u 47 účastníků s onemocněním koronárních tepen po dobu 6 měsíců. Weber et al.72 zkoumali účinek selektivního inhibitoru ETA receptoru atrasentanu na krevní tlak u 379 účastníků s rezistentní hypertenzí po dobu 14 týdnů. Nakonec Wenzel et al.73 popsali účinek avosentanu na albuminurii po dobu 12 týdnů u 286 účastníků s diabetickou nefropatií,zachovaná funkce ledvina makroalbuminurii navzdory blokádě RAAS.

6|DŮKAZY O OCHRANĚ LEDVIN ANTAGONISTY ENDOTHELINOVÝCH RECEPTORŮ

6,1|Účinek ERA na albuminurii

Selektivní ERA využívající atrasentan nebo avosentan v RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al., a Wenzel et al. studie významně snížily albuminurii o 34 %–58 % ve srovnání s placebem po dobu 12 týdnů až 2,2 let (obrázek 3).11,12,69,72,73

6,2|Účinek ERA na funkci ledvin (eGFR nebo clearance kreatininu)

V RADAR, Weber a kol. a Wenzel et al., selektivní ERA (atrasentan, atrasentan a avosentan) neprokázaly žádný celkový akutní účinek na eGFR nebo clearance kreatininu po dobu 12 až 14 týdnů ve srovnání s placebem.69,72,73 Ve studii ASCEND klesala eGFR významně rychleji u avo sentanu 50 mg denně ve srovnání s placebem po dobu 6 měsíců (4,1 vs. 2,5 ml/min/1,73 m2), ačkoli nebyl žádný rozdíl mezi avosentanem 25 mg denně a placebem.12 Ve srovnání Reriani et al.71 neuvedli žádný rozdíl vclearance kreatininumezi atrasentanem 10 mg denně a placebem po dobu 6 měsíců.

Naproti tomu SONAR prokázal dlouhodobý přínos ve významném zpomalení rychlosti poklesu eGFR ve srovnání s placebem po dobu 2,2 roku (2,4 vs. 3,1 ml/min/1,73 m2 za rok).11 Populace pacientů byly v RADAR i SONAR podobné v z hlediska věku, závažnosti albuminurie, krevního tlaku a glykemické kontroly, ačkoli výchozí eGFR byla nižší u SONARu ve srovnání s RADARem (43,8 vs. 49,3 ml/min/1,73 m2). Naproti tomu účastníci studie ASCEND měli nižší výchozí eGFR (33,1 ml/min/1,73 m2) a vyšší albuminurii (medián 1425–1531 mg/g ve srovnání s 671–878 mg/g), zatímco účastníci studií Rerianiho et al. , Weber a kol., a Wenzel a kol. měl vyšší základní liniifunkce ledvin(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 a clearance kreatininu 58–84 ml/min).

6,3|Vliv ERA na krevní tlak

Ve studii RADAR atrasentan významně snížil 24-h ambulantně systolický krevní tlak (4,5 až 5,4 mmHg od výchozí hodnoty) i diastolický krevní tlak (4,2 až 4,6 mmHg od výchozí hodnoty) v závislosti na dávce během 12 týdnů.69 V SONAR atrasentan prokázal menší, ale významné dlouhodobé snížení systolického krevního tlaku ve srovnání s placebem (průměrný rozdíl mezi skupinami 1,6 mmHg).11 Ve studii ASCEND avosentan také snížil systolický krevní tlak (4,3 až 6,1 mmHg) a diastolický krevní tlak (3,6 na 4,4 mmHg), i když účinek nebyl závislý na dávce.12 Zdá se, že antihypertenzní účinky atrasentanu jsou větší, protože snižují 24-h ambulantně systolický krevní tlak (17 až 18 mmHg oproti výchozí hodnotě) a diastolický krevní tlak (10 až 11 mmHg od výchozí hodnoty) během 14 týdnů, ačkoli tyto rozdíly mohou odrážet vyšší výchozí krevní tlak a nedostatek CKD ve studijní populaci studie Weber et al.72 V ENABLE bosentan snížil systolický a diastolický krevní tlak o 1–2 mmHg ve srovnání s placebem po dobu 78 týdnů.70

6,4|Účinek ERA na cílové parametry ledvin (definované jako složený zdvojnásobení kreatininu nebo 50% pokles eGFR,selhání ledvinvyžadující dialýzu nebo transplantaci nebo úmrtí v důsledku onemocnění ledvin)

Existuje konzistentní příznivý účinek ERA na kombinované cílové ukazatele ledvin v RCT. Endpointy pro ledviny byly posuzovány ve studiích SONAR, ASCEND a ENABLE. SONAR byla jediná studie zaměřená na hodnocení účinku ERA na cílové parametry ledvin na úrovni pacienta. Navzdory nižší než očekávané četnosti klinických příhod prokázal SONAR o 35 % snížené riziko kombinace zdvojnásobení sérového kreatininu nebokonečné stadium onemocnění ledvins atrasentanem ve srovnání s placebem po dobu 2,2 roku, která se nelišila od respondenta (poměr rizik [HR] 0,65, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,49–0 0,88) a nereagující skupina (HR {{10}},75, 95% CI 0,55–1,03).11 V ENABLE,selhání ledvinzachycené v hlášení závažných nežádoucích účinků se vyskytly u 7 % ve skupině s bosentanem a 9 % ve skupině s placebem.70 Celkově ERA ukazují konzistentní snížení kompozitu zdvojnásobení sérového kreatininu resp.selhání ledvino 24 % (obrázek 4) s podobnými léčebnými účinky ve všech třech studiích. Kvalita těchto důkazů je však omezena nedostatkem studií a heterogenitou uváděných výsledků.

7|JSOU ANTAGONISTI ENDOTHELINOVÝCH RECEPTORŮ BEZPEČNÍ?

Studie ASCEND byla předčasně ukončena z důvodu nadměrného výskytu kardiovaskulárních příhod u avosentanu, většinou způsobených zvýšeným srdečním selháním u 4 %–6 % účastníků, se souvisejícím vyřazením ze studie 20 % ve skupině s avosentanem.12 Navzdory obohacení období, vyloučení účastníků se srdečním selháním a liberální užívání diuretik ve studii SONAR byl atrasentan ve srovnání s placebem stále spojen se zvýšeným rizikem zadržování tekutin (38 % vs. 33 %), anémií (18 % vs. 11 % ) a trend ke zvýšenému srdečnímu selhání, který nedosáhl statistické významnosti (6 % vs. 4 %). Mechanismus anémie je nejasný, ale předpokládá se, že jde o hemodiluci sekundární k retenci tekutin.74 Ve skupině léčené atrasentanem ukončilo léčbu 10 % respondentů a 14 % nereagujících pacientů kvůli nežádoucím účinkům, i když se to nelišilo ve srovnání se skupinou s placebem. 11 Podobně nový nebo zhoršující se periferní edém byl hlášen u 42 % pacientů užívajících vysoké dávky atrasentanu v RADAR, i když se nelišil ve srovnání s placebem.69

Je zajímavé, že ENABLE zahrnovala pouze účastníky se srdečním selháním třídy NYHA III nebo IV se sníženou ejekční frakcí a nezjistila žádný rozdíl mezi bosentanem nebo placebem pro hospitalizaci pro srdeční selhání (38 % vs. 39 %), ačkoli bylo zvýšené riziko periferního edému (10 % vs. 8 %) a anémie (10 % vs. 5 %).70 Ani SONAR, ani ENABLE nezjistily žádný rozdíl mezi ERA a placebem pro složený výsledek kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody, hospitalizace pro srdeční selhání nebo smrt z jakékoli příčiny.

Je obtížné porovnat relativní bezpečnost selektivních ERA (atrasentan, atrasentan a avosentan) a neselektivních ERA (bosentan) u CKD kvůli rozdílům ve studovaných populacích ENABLE ve srovnání s jinými studiemi, které uvádějí účinek selektivních ERA na ledviny koncové body (tabulka 2). Co se týče relativní specifičnosti selektivních inhibitorů ETA receptoru, avosentan byl spojen s vyšším rizikem hospitalizace pro srdeční selhání v ASCEND ve srovnání s atrasentanem (selektivnějším inhibitorem ETA receptoru než avosentan) v SONAR (HR 2,76, 95% CI 1). 6}},54 versus HR 1,33, 95% CI 0.85- 2,07).11,81 Rozdíl v riziku srdečního selhání lze pravděpodobně připsat různé selektivitě ETA těchto dvou látek ( avosentan je méně selektivní než atrasentan), vysoká dávka avosentanu použitá ve studii ASCEND ve srovnání s mnohem nižší dávkou atrasentanu a preventivní opatření zahrnutá do návrhu studie SONAR včetně pečlivého výběru pacientů. Ponaučení ze studií ASCEND a SONAR je, že riziko zadržování tekutin a srdečního selhání lze podstatně snížit, i když je zapotřebí další výzkum, aby bylo možné identifikovat pacienty, kteří budou s největší pravděpodobností mít prospěch a zároveň minimalizovat poškození.

8|ANTAGONISTI ENDOTHELINOVÝCH RECEPTORŮ PRO LÉČBU NEDIABETICKÉHO CHRONICKÉHO ONEMOCNĚNÍ LEDVIN?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >40% snížení proteinurie oproti výchozí hodnotě) u spartanu ve srovnání s irbesartanem během 8 týdnů (28 % vs. 9 %).75 Toto je v současné době dále hodnoceno ve fázi 3 studie DUPLEX (NCT03493685), která posoudí účinek spartanu ve srovnání s irbesartan na sklonu eGFR v týdnu 108 u účastníků s primární FSGS. Tisková zpráva nedávno uvedla, že studie DUPLEX splnila svou prozatímní analýzu specifikovanou protokolem, která ukazuje statisticky významně vyšší FPRE spartanu ve srovnání s aktivní kontrolou ve 36. týdnu (42 % vs. 26 %, p=0,0094). 76 V paralelně probíhající studii fáze 3 bude studie PROTECT (NCT03762850) zkoumat bezpečnost a účinnost 400 mg spartanu ve srovnání s 300 mg irbesartanu u 404 dospělých s biopsií prokázanou IgA nefropatií s přetrvávající proteinovou urií i přes 3 měsíce inhibice RAAS. Protokolem specifikovaná prozatímní analýza 280 účastníků PROTECT prokázala trojnásobné snížení proteinurie oproti výchozí hodnotě po 36 týdnech léčby ve srovnání s irbesartanem (p < 0,0001).77 Obě studie uvádějí, že spartan byl obecně dobře tolerován a v souladu s pozorovanými dosavadní bezpečnostní profil. Obě studie DUPLEX a PROTECT dokončily nábor a probíhají, přičemž konečné výsledky studie se očekávají v roce 2023. FDA přijala a udělila urychlené schválení spartanu pro léčbu IgA nefropatie.78

Probíhá další studie fáze 3 Atrasentan u pacientů s nefropatií IgA (ALIGN) (NCT04573478), která hodnotí účinek atrasentanu ve srovnání s placebem u jedinců, kteří dostávají maximálně tolerovanou inhibici RAAS na změnu UP/C a eGFR v účastníci s IgA nefropatií s přetrvávající proteinurií větší nebo rovnou 1 g/den. Rozšířené indikace ERA byly zkoumány v další fázi 2, otevřené, košové studii s použitím Atrasentanu u pacientů s proteinurickým glomerulárním onemocněním (AFFINITY) (NCT04573920). V každé skupině jsou čtyři kohorty pacientů (n=20 v každé skupině), konkrétně (1) IgA nefropatie s poměrem UP/C mezi 0,5 a 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) Alportův syndrom a (4) DKD nad rámec základní péče o inhibitor RAAS a inhibitor SGLT2. Protokolem předem specifikovaná prozatímní analýza IgAN kohorty studie AFFINITY uvedla základní charakteristiku této kohorty na zasedání Evropské renální asociace v roce 2022. Po 12 a 24-týdenní léčbě atrasentanem byl průměr Snížení 24-h bílkovin v moči oproti výchozí hodnotě o 50 % a 59 %, v tomto pořadí, bez významného nárůstu hmotnosti nebo akutní změny eGFR.79 Konečně aprocitentan, perorálně aktivní, denní dávka, neselektivní ERA má pokračující fázi 3 randomizovaná klinická studie (PRECISION) hodnotící jeho účinnost a bezpečnost u pacientů s hypertenzí rezistentní na léčbu, kteří užívají více antihypertenziv (NCT03541174). Tisková zpráva nedávno uvedla, že studie PRECISION dosáhla svého primárního cílového ukazatele snížení systolického krevního tlaku po 4 týdnech ve skupinách s aprocitentanem 12,5 mg (p < 0,005) a 25 mg (p < 0,005) ve srovnání s placebem, a byla dobrá tolerováno.80

9|DISKUSE

Aktivace endotelinového systému prostřednictvím jeho ETA a ETB receptorů byla spojena s patogenezí a progresí CKD, bez ohledu na jeho primární etiologii. ERA, zejména selektivní ETA antagonismus, jsou orálně dostupné, slibné terapeutické látky, které byly zkoumány u diabetického i nediabetického CKD. Shromážděná analýza v tomto přehledu z publikovaných RCTs ERAs hlásících ovýsledky ledvinprokázal konzistentní snížení složených renálních endpointů (zdvojnásobení kreatininu nebo 50% pokles eGFR,selhání ledvinvyžadující dialýzu nebo transplantaci nebo úmrtí v důsledkunemoc ledvin), s konzistentními účinky na snížení albuminurie. Několik probíhajících rozsáhlých klinických studií určí dlouhodobou účinnost a bezpečnost ERA u FSGS a IgA nefropatie.

Navzdory těmtoochranný účinek na ledvinyBudoucí klinické použití ERA bude záviset na jejich bezpečnosti, zejména na riziku zadržování tekutin a srdečního selhání. Studie SONAR prokázala, že pečlivá identifikace pacientů pomocí obohaceného designu může minimalizovat, ale ne zcela odstranit riziko retence tekutin. Přestože výskyt srdečního selhání nebyl statisticky významný, byl numericky vyšší ve skupině s atrasentanem ve srovnání s placebem (5,5 % vs. 3,9 %).

Současné strategie prevence zadržování tekutin zahrnují uvážlivé užívání diuretik, která snižovala tělesnou hmotnost u účastníků, kteří dostávali avosentan ve studii ASCEND81, a pečlivý výběr pacientů s nízkým rizikem srdečního selhání. Ve studii SONAR byli vybráni účastníci s relativně nízkým rizikem srdečního selhání11 a následné studie ERA se zaměřily na nediabetické populace CKD, jako je FSGS a IgA nefropatie, kteří bývají mladší, méně komorbidní, a proto mají nižší riziko srdeční selhání.76–78 Další strategií by bylo přidání inhibitoru SGLT2, o kterém je známo, že má mírné diuretické účinky. Post hoc analýzy ze SONAR naznačují, že účastníci, kteří dostávali kombinovaný atrasentan a inhibitor SGLT2, měli během 6-týdenního období obohacení nižší hmotnostní přírůstek a větší procento snížení albuminurie ve srovnání se samotným atrasentanem, což naznačuje potenciální roli této kombinované terapie .82 Netrpělivě očekáváme výsledky studie fáze 2 Zibotentan a dapagliflozin pro léčbu CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837), která hodnotí účinnost a bezpečnost kombinované terapie inhibitory ERA a SGLT2 pro léčbu nediabetického CKD.

Na druhou stranu sparsentan (studie PROTECT a DUPLEX) a atrasentan (AFFINITY) jsou u pacientů s FSGS a IgA nefropatií údajně dobře tolerovány. Na rozdíl od populace diabetiků jsou jedinci s IgAN a FSGS pravděpodobně mladší s nižším kardiovaskulárním rizikem. Navzdory tomu se po dokončení a zveřejnění těchto studií v blízké budoucnosti očekávají podrobnější údaje o zadržování tekutin a nárůstu hmotnosti. Ve studii hypertenze účastníků s normální nebo téměř normálnífunkce ledvinvýskyt periferního edému se zdá být nižší u neselektivního antagonisty ETA/ETB aprocitentanu (1,2 %).63,83 Proto může být u vybraných populací léčených ERA užitečné pečlivé sledování a uvážlivé používání diuretik.32 být potenciálními synergickými účinky kombinace ERA s draslík šetřícími diuretiky, zejména u neselektivních antagonistů ETA/ETB, protože draslík šetřící diuretika, jako je amilorid, inhibují epiteliální sodíkový kanál ve sběrných tubulech, který je zodpovědný za retenci tekutin aktivovanou antagonismem ETB. To však vyžaduje další robustní testování v dostatečně výkonném RCT.

Měli bychom uznat omezení údajů naochrana ledvin, kterou interpretujeme opatrně, protože většina studií je krátkodobá s mediánem trvání 16 týdnů. Ačkoli je účinek na albuminurii konzistentní ve všech studiích, účinky na eGFR nejsou konzistentní ve všech sedmi studiích. Pouze studie SONAR a ENABLE poskytují dlouhodobé údaje o renálních endpointech a údaje o selhání ledvin ve studii ENABLE jsou získány z hlášení závažných nežádoucích účinků. Studie DUPLEX, PROTECT a ALIGN poskytnou zásadní dlouhodobé údaje o snížení proteinurie a poklesu eGFR pro lepší stanoveníledvinové ochranné účinky ERA

Celkově je to vzrušující období pro objev nových terapeutických strategií v oddálení progresivního CKD. Existují silné klinické údaje prokazující antialbuminurický účinek a slibnédlouhodobá ochrana ledvinúčinky ERA, zejména selektivních ERA, pokud jsou přidány do standardní péče, což z něj činí atraktivní léčbu pro obadiabetické a nediabetické CKD.

REFERENCE

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, et al. Chronické onemocnění ledvin je klíčovým rizikovým faktorem těžkého onemocnění COVID-19: výzva k akci ze strany ERA EDTA.Transplantace nefrolového číselníku. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Globální, regionální a národní zátěž chronickým onemocněním ledvin, 1990-2017: systematická analýza studie globální zátěže nemocí z roku 2017.Lanceta. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C, a kol. Globální, regionální a národní očekávaná délka života, úmrtnost ze všech příčin a úmrtnost podle konkrétní příčiny pro 249 příčin smrti, 1980–2015: systematická analýza studie globální zátěže nemocí z roku 2015.Lanceta. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR a kol. Renoprotektivní účinek antagonisty angiotenzinového receptoru irbesartanu u pacientů s nefropatií způsobenou diabetem 2. typu.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Účinky losartanu na renální a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr., Bakris G, Greene T, a kol. Vliv třídy léků snižujících krevní tlak a antihypertenziv na progresi hypertenzního onemocnění ledvin: výsledky studie AASK.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu a nefropatie.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop