Empagliflozin u dospělých s chronickým onemocněním ledvin (CKD): aktuální důkazy a místo v terapii Ⅱ

Kardiovaskulární studie pro empagliflozin

První známkou toho, že by empagliflozin mohl být přínosem pro srdce, byla studie EMPA-REG OUTCOME z roku 2015.21 Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) byla navržena tak, aby zhodnotila kardiovaskulární výsledky přidaného empagliflozinu u pacientů s diabetem 2. typu. Ačkoli se cévní mozková příhoda a IM v léčené skupině nevyskytovaly méně často, došlo k významnému snížení kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro srdeční selhání nebo mortality ze všech příčin. Tato studie ukázala, že empagliflozin má ochranný účinek proti KV příhodám,zhoršení funkce ledvin, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30% snížení oproti výchozí hodnotě) albuminurie a sklonu eGFR u pacientů s proteinurií v nefrotickém rozsahu. Komplexní metaanalýza zkoumající studie SGLT2i a kardiovaskulární příhody do 2018 odhalila, že užívání SGLT2i snížilo závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody o 11 % (HR 0,89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Významné přínosy byly pozorovány u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, ale ne u pacientů bez.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU CKD

Od EMPA-REG OUTCOME Trial podstoupili pacienti se srdečním onemocněním specializované kardiovaskulární studie bez ohledu na stav diabetu. EMPEROR-Reduced Trial v roce 2020 byla RCT 3730 pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) 40 % nebo méně.23 Pacientům byl podáván empagliflozin v dávce 10 mg denně nebo placebo kromě standardních léčebná terapie. Primární výsledek kombinace srdeční smrti nebo hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání byl v léčené skupině významně snížen (primárně způsoben 31% nižším rizikem hospitalizace). Důležité je, že primární výsledný přínos zůstal významný bez ohledu na to, zda pacienti měli diabetes nebo ne. Navíc rychlost poklesu eGFR byla významně pomalejší v léčebné skupině o 1,8 ml/min/m2 rok ročně také po dobu 2 let, i když to nebyl primární výsledek. Je třeba poznamenat, že téměř polovina pacientů měla eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40 %.25 Tato skupina 5988 pacientů, stejně jako ve studii EMPEROR-Reduced, dostávala buď placebo, nebo 10 mg empagliflozinu denně. V průběhu období studie byla u pacientů randomizovaných do ramene s empagliflozinem signifikantně nižší pravděpodobnost hospitalizace pro srdeční selhání, což vedlo k pozitivnímu kombinovanému výsledku kardiovaskulární smrti nebo hospitalizace se srdečním selháním. Zkouška IMPULSE byla dokončena v roce 2022 a pomohla vyřešit některé otázky týkající se zahájení SGLT2i. Tato studie randomizovala 530 pacientů hospitalizovaných buď s dekompenzovanými exacerbacemi srdečního selhání nebo s nově vzniklým srdečním selháním (zatím bez cílené lékařské terapie), aby dostávali placebo versus empagliflozin.26 Primárním výsledkem byl klinický přínos definovaný jako hierarchická kombinace všech příčin. úmrtnost, počet příhod srdečního selhání a čas do první příhody srdečního selhání nebo 5-bodový nebo větší rozdíl ve změně oproti výchozí hodnotě v dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score po 90 dnech. Významně více pacientů v léčebné skupině vidělo klinický přínos. Tento účinek byl konzistentní bez ohledu na to, zda bylo srdeční selhání akutní a zda měl pacient diabetes. Důležité je, že bezpečnostní analýzy neodhalily rozdíl ve zbraních.

Nebylo to všechno pozitivní pro empagliflozin – mnohem menší studie IMPERIAL v roce 2021 studovaly dopad SGLT2i na schopnost cvičení a symptomy u pacientů s HFrEF (EMPERIAL-Reduced) nebo HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Obě studie zahrnovaly něco málo přes 300 pacientů a testovali primární cílový bod změny v 6-minutové vzdálenosti chůze a skóre dušnosti, které sami uvedli během 12 týdnů. Změny v těchto výsledcích byly nevýznamné.

Hodně se diskutovalo o tom, zda jsou léky třídy SGLT2i prospěšné jednotlivě nebo zda existuje celkový účinek třídy. Tato debata je stále tišší a tišší, protože koncové body CV studie nadále poukazují na pozitivní efekt, který je opakovatelný, bez ohledu na to, který SGTL2i je studován. Pěkný přehled ukazuje, že když porovnáte a zkombinujete koncové body CV dat, významné zlepšení je přítomno u všech tří studovaných léků SGLT2i.28 Zajímavým a strategickým plánem ze strany odborníků bylo zahrnout různé typy pacientů a nižší hladiny eGFR. Bylo velmi uspokojující vidět významné kardiovaskulární azlepšení ledvinu stále nemocnější populace

Nejvýznamnější probíhající studií v kardiologii zůstává studie EMPACT-MI. Tato studie, která má být dokončena na začátku roku 2023, bude zkoumat potenciální přínos empagliflozinu na srdeční selhání u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu. Primárními výsledky bude doba do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo mortalita. Pokud je pozitivní, tato studie umožní klinickým lékařům zahájit léčbu ještě dříve v průběhu onemocnění než EMPULSE.29

Budoucí studie empagliflozinu

Minulé a současné použití empagliflozinu se zaměřilo na kontrolu glukózy a snížení HgbA1c. Některé off-label použití bylo vyzkoušeno lékaři pro řízení hmotnosti a dokonce i odstranění objemu. Budoucnost se však ve srovnání s hyperglykémií zaměří na zcela nesouvisející mechanické dráhy. Jak je uvedeno výše, několik přelomových studií prokázalo výhody srdečního selhání se sníženou a zachovanou ejekční frakcí. Zlepšení počtu hospitalizací při srdečním selhání, kardiovaskulárních úmrtí a biomarkerů u srdečního selhání jsou velmi vzrušující.30 Pokračující změna označení empagliflozinu FDA tak, aby zahrnovala pacienty se srdečním selháním bez diabetu, je velmi povzbudivá a podpořená prezentovanými údaji. Uvidíme, jak se reálná data a jejich využití objeví v kardiovaskulární komunitě. Dapagliflozin a kanagliflozin mají také srdeční indikaci pro KV onemocnění a srdeční selhání, kanagliflozin konkrétně u diabetického srdečního selhání. Je hezké mít v naší sadě lékařských nástrojů několik nástrojů k léčbě těchto dříve nedostatečných pacientů, ale o tom, že empagliflozin bude mít významný podíl na trhu, bude rozhodnuto v příštích letech.

Theledvinaje dalším logickým orgánem, kterému je třeba věnovat pozornost při zvažování přínosů empagliflozinu. Třída SGLT2i prokázala pozoruhodná zlepšení v progresi CKD, dialýze, kardiovaskulární a celkové mortalitě s kanagliflozinem a dapagliflozinem. EMPA-KIDNEY byla podrobně popsána pro studium pacientů s CKD a byla nedávno publikována v roce 2022.20 Existuje velké nadšení, že data odpovídají tomu, co vidíme u kanagliflozinu a dapagliflozinu ve třídě SGLT2i. EMPA-KIDNEY studovala pacienty s eGFR až na 20 ml/min/1,73 m2, což dále posouvá důkaz, že SGLT2i může pracovat s nemocnějšímipacientům s ledvinami bezpečně. Jsou zapotřebí další přímé studie, které však pravděpodobně nebudou brzy dokončeny s třídou SGLT2i vzhledem k nedávné době velkých klinických studií. Rovněž je třeba vzít v úvahu pacienty s diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou dobře kontrolováni, protože mají stejné kardiovaskulární a kardiovaskulární onemocněníledvinová rizika

Onemocnění jater je další komplexní chorobný stav, který má neuspokojené potřeby korektivní léčby. Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je potenciální onemocnění, které by se mohlo zlepšit při užívání empagliflozinu. Malá studie u pacientů s DM a NAFLD, kteří dostávali empagliflozin 10 mg denně ve srovnání se standardní léčbou ve studii MRI-PDFF31, ukázala, že tuková frakce jater byla snížena, i když mírně na 5 %, ale neprokázala žádné nežádoucí účinky. Studie COMBATT2NASH se také zaměří na použití empagliflozinu vs dulaglutid vs placebo u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou jako alternativní možnosti léčby (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). U těchto pacientů s chronickým onemocněním jater se zkoumá mnoho terapeutických cílů a empagliflozin nás může opět překvapit u pacientů bez diabetu.

Ateroskleróza krevních cév a výsledná ischemie distálních orgánů může být ovlivněna empagliflozinem. U diabetických pacientů vedly tři měsíce empagliflozinu k významné regresi komplexní intimy mediální tloušťky o 7,9 %, což bylo zřejmé již po jednom měsíci.32 Snížená cerebrální ateroskleróza by mohla zlepšit progresi kognitivní poruchy a může hrát roli u demence.33 Další studie zkoumající Pokračuje výzkum Alzheimerovy choroby, aby se zjistilo, jak empagliflozin a další léky třídy SGTL2i mění zánět, oxidační stres, nerovnováhu neurotransmiterů a ztrátu synaptů.34

Další klinické studie jsou diskutovány v tabulce 1. Velká skupinaledvinové pacientykteré nebyly plně prozkoumány, jsou ty s atransplantace ledvin. Tato skupina je často vynechána z velkých kontrolovaných studií, ale mohou sloužit jako pacienti zralí na prospěch, protože aloštěp v průběhu času pomalu selhává. Aloštěp ledviny by měl teoreticky fungovat jako nativní ledvina

Tabulka 1 Pozoruhodné probíhající klinické studie zahrnující empagliflozin nalezené na ClinicalTrials.gov by měly stejné fyziologické výhody při použití SGLT2i jako empagliflozin. Doufáme, že tato skupina zranitelných pacientů bude studována za účelem dalšího prodloužení doby přežití bez dialýzy.

Na celém světě existuje mnoho skupin, které zkoumají různá použití empagliflozinu pro mnoho různých chorobných stavů. Většina studií má malý nebo potvrzující charakter, takže široké použití bude omezené. Přesto nás třída SGLT2i stále překvapuje lepšími a lepšími zjištěními oproti počátečnímu prospěchu z hyperglykémie. Je povzbudivé vidět nadšení pro výzkum a zkoumání toho, jak může empagliflozin a další léky třídy SGLT2i pomoci pacientům s jinými vysilujícími stavy. Příběh pro Empagliflozin nekončí, a to může být stejně vzrušující jako přelomové zkoušky, které jsme již dokončili.

Závěr

Empagliflozin je nejnovější lék SGLT2i, který vykazuje prokázané výhody jak při hyperglykémii, KV onemocnění, srdečním selhání, tak nyní progresi CKD. Nová data EMPA-KIDNEY dokazují, že poskytuje výhody u pacientů s diabetem i bez něj a lze jej použít u pacientů s eGFR až do 20 ml/min/1,73 m2. Medikace se dále upevňuje jako důležitý nástroj v boji proti progresi CKD a vyhýbání se a oddálení KV rizikových faktorů. Nežádoucí účinky se zdají být minimální a jsou v souladu s předchozími studiemi a jinými léky ve třídě SGLT2i. Vyzýváme klinické lékaře, aby tyto údaje zpracovali a zvážili přidání SGLT2i k RAASi u vhodných pacientů. Očekávají se další změny směrnic a cítíme se povzbuzeni, abychom měli k boji pokročilé terapie, jako je empagliflozinchronické onemocnění ledvin.

Zveřejnění

Dr. Colbert prohlašuje, že je konzultantem společnosti AstraZeneca. Dr. Lerma prohlašuje honoráře od společností AstraZeneca a Bayer. Dr. Lerma je také během provádění studie poradním výborem a/nebo přednášejícím úřadem pro společnosti Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline a Boehringer Ingelheim. Všichni ostatní autoři neuvádějí v této práci žádný střet zájmů.

Reference

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu a nefropatie.N Engl J Med. 2019380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. Inhibitory SGLT2: fyziologie a farmakologie.ledviny. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. Lokalizace kotransportérů Na(+)-D-glukózy SGLT1 a SGLT2 v lidských ledvinách a SGLT1 v lidském tenkém střevě, játrech, plicích a srdci.Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop