Objevující se charakteristický znak mikroprostředí gliomů při vyhýbání se imunitě: základní koncept, část 1

Abstraktní

Pozadí

V posledním desetiletí, protože klinické studie zkoumající cílená terapeutika pro gliomy neprokázaly smysluplné zvýšení přežití, se v poslední době důraz přesunul na inovativní techniky modulace imunitní odpovědi proti nádorům a jejich mikroprostředím (TME). Rakovinné buňky mají jedenáct charakteristických znaků, které je odlišují od normálních, mezi nimiž je únik imunity. Imunitní únik u glioblastomu mu pomáhá vyhnout se různým léčebným modalitám.

V posledních letech s rozvojem vědy a techniky a prohlubováním lékařského výzkumu se stále více lidí začíná věnovat léčbě a prevenci rakoviny. Mezi nimi je gliomu, jakožto běžnému malignímu nádoru, věnována velká pozornost. V procesu léčby gliomu jsou aktuálními ohnisky výzkumu cílená terapie a imunoterapie. Tento článek prozkoumá vztah mezi cíli gliomu a imunitou a prozkoumá jeho vyhlídky na léčbu gliomu z pozitivní perspektivy.

Gliom je nádor, který se vyskytuje v mozku a míše a jeho léčba byla vždy obtížným bodem lékařského výzkumu. Mezi běžně používané léčebné metody v současnosti patří chirurgická resekce, radioterapie a chemoterapie. Tyto metody však mají určitá omezení, jako je obtížná chirurgická resekce, nízká míra vyléčení, dlouhodobé užívání radioterapie a chemoterapie způsobí nežádoucí účinky a tak dále. Proto je obzvláště důležité hledat účinnější metody léčby.

Cílená terapie se týká použití specifických cílových léků k interferenci a kontrole růstu a dělení rakovinných buněk, takže rakovinné buňky nemohou provádět normální metabolismus a přežití. V léčbě gliomů jsou hlavními cíli cílené terapie EGFR, VEGF aj. EGFR a VEGF jsou proteiny nezbytné pro aktivaci gliomových buněk a hrají důležitou roli v nádorovém růstu. Inhibice exprese EGFR a VEGF tedy může účinně inhibovat růst a šíření nádorových buněk.

Cílená terapie však nemůže eliminovat nádorové buňky a její terapeutický účinek je omezený. Imunoterapie má v tomto případě velký význam jako doplněk k cílené léčbě. Imunoterapie dosahuje účelu léčby nádorů posílením funkce imunitního systému těla, aktivací a posílením imunitní odpovědi organismu na nádorové buňky. Při léčbě gliomu může použití imunoterapie zlepšit imunitu organismu, snížit míru recidivy nádorů a snížit nežádoucí účinky cílené terapie.

V posledních letech se navíc lidé začínají věnovat i kombinované aplikaci cílené terapie a imunoterapie. Studie ukázaly, že tato kombinovaná léčba může plně využít výhody obou léčebných metod, zlepšit účinek léčby a snížit nežádoucí účinky léčby. Některé experimentální studie také zjistily, že kombinované použití cílené terapie a imunoterapie může zvýšit senzitivitu nádorových buněk a zesílit účinek zabíjení imunity, od kterého se očekává, že se stane průlomem v léčbě gliomů.

Závěrem lze říci, že vztah mezi cíli gliomu a imunitou je aktivním bodem současného lékařského výzkumu. Přestože je tento terapeutický přístup stále v plenkách, má velký potenciál a důležité důsledky pro léčbu gliomu. Věříme, že kombinovaná terapie zaměřená na gliom a imunita brzy přinese lepší průlomy v léčbě gliomu. Z tohoto pohledu musíme zlepšit naši imunitu a Cistanche může výrazně zlepšit imunitu. Protože je mleté ​​maso bohaté na různé antioxidační látky, jako je vitamin C, vitaminy, karotenoidy atd., dokážou tyto přísady vychytávat volné radikály, snižovat oxidační stres a zlepšovat odolnost imunitního systému.

Click cistanche tubulosa výhody

souhrn

TME glioblastomu se skládá z různé řady buněčných aktérů, od periferně odvozených imunitních buněk po různé typy specializovaných buněk rezidentních v orgánech. Například hematoencefalická bariéra (BBB) ​​slouží jako selektivní bariéra mezi systémovou cirkulací a mozkem, která ji účinně odděluje od ostatních tkání. Je schopen blokovat přibližně 98 procent molekul, které transportují různé léky do cílového nádoru.

Cíle

Účelem této práce je nabídnout stručný přehled základní imunologie a toho, jak se „chytré“ gliomy vyhýbají imunitnímu systému navzdory objevu imunoterapie gliomů.

Závěry

Zde zdůrazňujeme komplexní souhru nádoru, TME a blízkých normálních struktur, což ztěžuje pochopení, jak přistupovat k samotnému nádoru. Mnoho vědců zjistilo, že TME mozku je kritickým regulátorem růstu gliomu a účinnosti léčby.

Klíčová slova

Gliom, Glioblastom, Mikroprostředí, Imunitní únik, Imunoterapie.

Pozadí

Gliomy patří mezi nejčastější primární rakoviny centrálního nervového systému (CNS). Gliom je kategorizován podle histogeneze do standardního stupně I–IV podle WHO [1, 2], přičemž stupně III–IV se označují jako gliom vysokého stupně (HGG) [3]. Nedávno Světová zdravotnická organizace (WHO) přidala do klasifikace fenotypové a genotypové charakteristiky [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), nejagresivnější druh gliomu, má nejhorší prognózu. Navzdory dostupnosti moderních možností multimodální terapie je medián přežití bez progrese (PFS) 7–8 měsíců a 5-roční celkové přežití (OS) 9,8 % [4].

Rezistence na standardní léčbu u maligních gliomů byla často popisována [5–8]. Hanahan a Weinberg [9] v roce 2000 předpokládali šest charakteristických znaků rakoviny, včetně schopnosti podporovat proliferační signály, vyhýbat se supresorům růstu, stimulovat invazi a metastázy, umožnit replikační nesmrtelnost, indukovat angiogenezi a odolávat buněčné smrti. O několik let později byly navrženy další čtyři charakteristické znaky k posílení teorie biologie rakoviny [10].

Z jedenácti znaků Hanahana a Weinberga je nejzajímavější pravděpodobně schopnost zabránit imunologickému zhroucení [10]. Tato výjimečná kapacita je výsledkem souhry mezi složkami nádorového mikroprostředí (TME). TME gliomů je imunosupresivní a je vybavena řadou mechanismů přežití [11]. Pochopení funkce TME v imunitním úniku gliomu by bylo přínosem pro vědce i klinické lékaře, protože to umožní pokrok v současných terapiích pro léčbu HGG.

Klinické projevy

Bolest hlavy je nejčastějším příznakem mozkových nádorů a u 1–2 z 1000 pacientů s bolestmi hlavy je později diagnostikován nádor na mozku [12, 13]. Charakteristiky se liší v závislosti na jeho umístění, velikosti a rychlosti růstu. Zhoršuje se při probuzení kvůli poloze na zádech a také se projevuje kašlem nebo manévrem Valsava. Pravděpodobnost základního mozkového nádoru se zvyšuje, pokud se frekvence a závažnost bolesti hlavy zvyšuje a později se rozvíjejí další neurologické symptomy nebo příznaky [12].

Ozawa a kol. uvedli, že bolest hlavy doprovázená progresivní slabostí nebo kognitivní dysfunkcí, zejména ve frontálním laloku, zvyšuje pravděpodobnost nádoru mozku 44-krát, respektive 59-krát [13]. Záchvaty jsou druhým nejčastějším příznakem u přibližně 20 procent pacientů, následují progresivní slabost (1,5 procenta) a zmatenost (1,4 procenta) [13].

Prognóza

Typická doba přežití u dospělých ve věku do 70 let, kteří nedostávají léčbu gliomu vysokého stupně, je zhruba 3–4,5 měsíce [14]. Poté biopsie následovaná chemoterapií, s radioterapií nebo bez ní, zvyšuje přežití v průměru na přibližně 8–10 měsíců. Míra přežití je 27–31 procent po 2 letech a 7–10 procent po 5 letech, pokud je podávána maximální léčba zahrnující debulking chirurgii a chemoradioterapii [15].

Střední doba přežití u starších jedinců, kteří dostávají pouze tu nejlepší podpůrnou péči, je méně než 4 měsíce [14, 15]. U pacientů starších 65 let, kteří podstoupili biopsii nebo resekci, hypofrakcionované ozařování a chemoterapie vedou k mediánu přežití 7–9 měsíců, na rozdíl od samotného ozařování [16,17]. Navzdory důkazům o benefitu přežití neovlivňuje zařazení adjuvantní chemoterapie kvalitu života této skupiny [15, 17]. Vzhledem k nevyléčitelnosti glioblastomu by pacienti měli být náležitě poučeni o potenciálním dopadu nežádoucích účinků léčby na kvalitu života, kromě potenciálních přínosů pro přežití, zejména u starších pacientů a pacientů se špatným výkonnostním stavem, kteří mají obzvláště špatnou prognózu [ 14, 16].

Nádorové mikroprostředí

Rakovinné buňky

Nádor se skládá z různých typů buněk a ještě více v buňkách rakovinných. Na začátku svého vývoje jsou rakovinné buňky zpočátku homogenní, aby se později diverzifikovaly. Vzestup buněčné heterogenity je výsledkem genetické nestability, která podporuje tvorbu odlišných buněčných subpopulací [10, 18].

Imunitní buňky

Makrofágy jsou nejčastěji se vyskytujícími imunitními buňkami u gliomu [18] a přispívají k přibližně 30 procentům nádorové hmoty [19]. Makrofágy v mozkovém nádoru mohou být mikroglie rezidentní v tkáni nebo makrofágy kostní dřeně (BMDM). Mikroglie se tvoří během procesu embryonálního vývoje [20, 21], zatímco BMDM jsou přítomny, když je homeostáza mozkové tkáně narušena určitým patologickým stavem [22]. V přítomnosti mozkového nádoru se předpokládá, že narušená hematoencefalická bariéra (BBB) ​​napomáhá náboru periferně cirkulujících monocytů do nádorové hmoty [23]. Makrofágy a mikroglie spojené s nádorem (TAM) jsou složeny z těchto dvou druhů makrofágů [19]. TAM jsou protumorogenní buňky, jejichž počet roste se zvyšujícím se stupněm nádoru [24, 25]. Navzdory svému původu jako makrofágy generují TAM jen málo prozánětlivých cytokinů a jsou z velké části neúčinné při stimulaci T buněk [26].

Dendritická buňka

Dendritické buňky (DC) jsou buňky zapojené do sledování patogenů a opravy poškození mikroprostředí tkání [27]. DC spouštějí imunitní odpověď tím, že pohltí nádorové antigeny a prezentují je T a B-buňkám [28]. DC jsou častější v kompartmentech bohatých na cévy, jako je plexus choroideus a meningy, spíše než v mozkovém parenchymu. To naznačuje možnost migrace periferních DC do CNS prostřednictvím vaskulárně bohatých kompartmentů [29, 30]. DC mohou získat vstup do mozku a míchy prostřednictvím aferentních lymfatických cest nebo venul v přítomnosti patologického stavu, jako je rakovina [31]. DC mohou detekovat a prezentovat nádorové antigeny T buňkám v hlubokých cervikálních lymfatických uzlinách, aby aktivovaly koordinované odpovědi zprostředkované T-buňkami [31]. DC uvolňují exozomy, které exprimují nádorové nebo stimulační antigeny, aby aktivovaly odpovědi cytotoxických T-buněk – což je vlastnost antagonizovaná exozomy pocházejícími z nádorových buněk [32].

Hematoencefalická bariéra (BBB)

Endoteliální buňky (EC), extracelulární matrix (ECM), astrocyty a pericyty tvoří BBB [33]. EC je utěsněno těsnými spoji a ohraničeno bazální laminou na bázi ECM. Na vnějším povrchu bazální laminy doplňují BBB astrocyty a pericyty [34]. Přísná kontrola BBB nad průchodem chemikálií a buněk do az mozku [35, 36] může být za patologických podmínek uvolněna, aby se umožnil vstup do určitých imunitních buněk [35, 37]. U gliomů je integrita BBB oslabena v důsledku vysokých metabolických požadavků nádoru.

Takové stavy urychlují vaskulogenezi, která má za následek vznik klikatých tepen [38, 39]. Tyto poškozené tepny by nevyhnutelně vedly k hypoxii a kyselému mikroprostředí. Je zajímavé, že tento zdánlivě škodlivý stav spíše podporuje rozvoj nádoru než ničí jeho buňky [19, 40, 41]. Přítomnost mozkového tumoru navíc dezintegruje astrocytární koncové nohy a pericyty, což má za následek prosakování BBB [42]. Je známo, že těsné spojení endoteliálních buněk (EC) je u GBM narušeno v důsledku aktivity vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) [43, 44].

Imunitní únik

Gliomy oslabují imunitní systém různými způsoby. Gliomy mohou uvolňovat imunosupresivní látky, které mají různé důsledky, včetně modifikace exprese hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), podpory nezralých DC jako buněk prezentujících antigen (APC) [45] a proliferace regulačních T (Treg) buněk [39 , 40]. Pomocí chemokinů gliom také indukuje anergii T-buněk, inhibuje přirozené zabíječe (NK) buňky, indukuje smrt T-buněk a rekrutuje imunosupresivní T-buňky [46]. Všechny tyto dráhy jsou často propojeny, což vede k začarovanému kruhu, který podporuje přežití gliomu.

Imunosupresivní faktory

Je dobře známo, že gliomy uvolňují imunosupresivní látky k inhibici imunitní odpovědi [45]. Je také známo, že sekrece těchto látek podporuje proliferaci Treg buněk. Všechny alterace generované secernovanými imunosupresivními látkami by později narušily funkci cytotoxických T lymfocytů (CTL) [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL-10), interleukin-6 (IL-6), transformující růstový faktor (TGF) a prostaglandin E-2 (PGE{{10 }}) jsou nejvíce prozkoumanými imunosupresivními faktory v mikroprostředí gliomu. Ačkoli jsou TAM primárními generátory těchto látek [49–51], bylo zjištěno, že gliomové buňky vylučují také tyto faktory [52].

Gliom je také vybaven Glykoproteinem A repetition predominant (GARP), povrchovou molekulou, o které je známo, že aktivuje Treg buňky, jak ukazuje studie na histopatologických vzorcích astrocytomů a glioblastomů nízkého stupně. GARP vykonává svou imunoregulační funkci indukcí Treg buněk pomocí TGF-ß a také inhibicí proliferace cytotoxických T buněk [53, 54].

Down-regulace MHC

MHC je molekula zapojená do prezentace antigenu; je běžně klasifikován jako I a II, přičemž první je exprimován většinou na buňkách s jádry a druhý na APC. MHC I. třídy se váže na vnitřní antigenní peptidy a transportuje je na buněčný povrch, kde je rozpoznává CTL [55]. Podle jedné studie byla exprese MHC I. třídy ztracena v téměř 50 procentech ze 47 vzorků GBM [56]. Mezi ztrátou antigenu HLA třídy I a stupněm tumoru byla signifikantně pozitivní korelace [57]; analogie je znázorněna na obr. 1a a. Imunosupresivní cytokiny jako TGF- a IL-10 jsou považovány za látky potlačující expresi MHC I. třídy.

Tyto cytokiny nejen narušují prezentaci antigenu, ale také indukují expresi receptoru programované smrti-1 (PD-1) na napadajících T buňkách. Tento receptor by se vázal na PD-1 ligandy exprimované nádorovými buňkami (PD-L1) a produkoval anergii T-buněk [58]; analog je znázorněn na obr. lc a. Účinek imunosupresivních cytokinů a interakce mezi PD-1 a jeho ligandem budou podrobněji diskutovány dále v této části. Exprese MHC třídy II je také snížena u mikroglií asociovaných s gliomem (GAM) v důsledku vlivu cytokinů [59, 60].

Zhoršená funkce DC

DC odvozené z myeloidních buněk jsou zpočátku nezávazné k prezentaci antigenu. Četné stimuly by pak klasifikovaly DC do dvou fenotypů: typ -1 a typ -2 polarizované efektorové DC (cDC1 a cDC2, v tomto pořadí) [61]. Te cDC1 mohou aktivovat CTL prostřednictvím MHC třídy I, zatímco cDC2 mohou aktivovat pomocné T buňky prostřednictvím MHC třídy II [62, 63]. Různé chemokiny, jako je CCL5 a XCL1, rekrutují cDC1 do TME [64], kde používají nádorový antigen buď ke stimulaci naivních CTL v lymfatických uzlinách [65, 66], nebo uvolňují chemokiny k přímému náboru CTL do nádoru [67, 68 ].

Přítomnost TGF- a PGE-2 v TME GBM však převádí DC na regulační fenotyp, který podporuje proliferaci Treg místo CTL [69]. Kromě toho se předpokládá, že IL-6 a IL-10 generované mikrogliemi a TAMs [38, 39, 61] brání zrání DC a místo toho podporují proliferaci nezralých DC [45].

Nezralé DC kromě své neschopnosti doručit antigen do T buněk [71] produkují TGF-, což přispívá k ještě více imunosupresivnímu stavu uvnitř mikroprostředí gliomu [45].

Imunosupresivní TAM

TAM jako nezánětlivé buňky odpovídají konvenční dichotomii makrofágových fenotypů M1 a M2 [72]. Podle této zavedené představy mohou makrofágy získat odlišné vlastnosti v reakci na podněty, se kterými se setkávají. Interferon (IFN-), lipopolysacharidy (LPS) [73] a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) [74], všechny indukují makrofágy k přijetí fenotypu M1, který je důležitý při generování typu pomocníka T 1 (T1) buňky [73] a prozánětlivé cytokiny [75].

Na druhé straně makrofágy M2 podporují T2 lymfocyty, angiogenezi a růst nádoru [76]. Tento rys souvisí s nízkou hladinou IL-12 a IL-23 a vysokou hladinou IL-10 a TGF-. M2-fenotypy jsou také indukovány faktorem stimulujícím kolonie makrofágů (M-CSF) [74] a IL-34 [75]. M-CSF a IL-34 oba stimulují mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAPK) signální dráhu prostřednictvím receptoru CD115 [75].

Dráhy MAPK řídí řadu procesů rozhodujících pro přežití buněk [77]. IL-10 [78] je jedním z konečných produktů dráhy MAPK, protože řídí diferenciaci T buněk na T2 buňky, čímž zvyšuje produkci protizánětlivých cytokinů [79]. Makrofágy v gliomovém TME jsou klasifikovány jako M2, protože vykazují vysokou hladinu protizánětlivých a proangiogenních faktorů (obr. 2) [24].

Inhibice přirozených zabíječů (NK) buněk

NK buňky jsou obrovské granulární lymfocyty, které na rozdíl od CTL likvidují virem infikované buňky bez předchozí prezentace antigenu (obr. 2). NK buňky mohou identifikovat "stresované" buňky, které down-regulují MHC třídy I, aby se vyhnuly identifikaci pomocí CTL. Tato schopnost je tedy životně důležitá pro protinádorovou imunitu [80].

Studie in vivo uvádějí, že NK buňky jsou v mozku vzácné [81], ale jejich počet se může zvýšit, když je narušena integrita BBB, jako například u autoimunitního onemocnění nebo infekce [82–86]. Kromě toho přítomnost CX3CL1, chemokinu generovaného neurony, přitahuje NK buňky [87]. Přítomnost NK buněk v GBM odhalila, že tato podskupina lymfocytů hraje významnou roli při sledování novotvarů [88].

TGF- může inaktivovat NK buňky snížením regulace jejich aktivačních receptorů [89–91] a ligandů, čímž sníží jejich proliferaci a přemění je na buňky podobné protumorovým vrozeným lymfoidním buňkám (ILC)1- [92]. Je známo, že TGF- potlačuje produkci receptoru NKG2D, receptoru aktivujícího NK [89], jehož zablokování způsobuje, že NK buňky nejsou schopné cytotoxicity [93]. Gliom je díky své schopnosti aktivně uvolňovat TGF- NKG2D deficitní [89].

Za normálních okolností exprimují NK buňky receptor NKp44, který se může vázat na PDGF-D produkovaný většinou buněk GBM a generovat cytokiny, které inhibují růst nádoru [94]. NKp44 je aktivační receptor pro NK buňky, který – společně s NKp30, NKp46 a CD16 – patří k imunoreceptorovému tyrosinovému aktivačnímu motivu (ITAM) [95, 96].

Na druhé straně bylo prokázáno, že gliom exprimuje vysokou hladinu galektinu [97], proteinové rodiny, u které bylo prokázáno, že podporuje nádorovou angiogenezi [98], migraci rakovinných buněk [99] a imunitní únik nádoru [100]. Bylo zjištěno, že galektin-3 se selektivně váže na NKp30, když se uvolňuje z nádorových buněk, čímž snižuje NKp30- zprostředkovanou cytotoxicitu. Proto se předpokládalo, že nádory vylučují galektin-3 jako jedinečný mechanismus pro vyhýbání se NKp30-zprostředkovanému NK buněčnému imunosurveillanci [101]. Tato hypotéza byla dříve testována in vivo blokováním galektinu-3 pomocí N-acetyllaktosaminu nebo anti-galektin{13}} protilátky, aby se obnovila produkce IFN pomocí CTL [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com