Účinky interakcí laktátu a oxidu uhelnatého na neuroprotekci a neurokonzervaci, část 3

Molekulární

Regulace pH

Normální funkce CNS je ovlivněna pH, protože změny ovlivňují přísně regulované mikroobvody.

Mezi nervovým systémem a pamětí existuje úzký vztah. Nervový systém je jedním z nejdůležitějších systémů v lidském těle. Zodpovídá za příjem, přenos a zpracování externích informací, interních informací a pokynů k činnosti. Paměť je přitom jedním z jader lidské kognitivní schopnosti a je neoddělitelná od normální činnosti nervové soustavy.

Neurony v nervovém systému jsou nesmírně důležité buňky v lidském mozku. Mají extrémně vysokou plasticitu a konektivitu a mohou přenášet a zpracovávat informace prostřednictvím chemických a elektrických výměn signálů mezi neurony. Prostřednictvím sebeorganizace a kontroly zpětné vazby mezi plastovými neurony můžeme vytvořit a udržovat různé neuronové sítě a poté realizovat své kognitivní schopnosti, včetně učení, paměti, myšlení atd.

Paměť označuje schopnost lidí uchovávat a reprodukovat zkušenosti, znalosti a informace. V nervovém systému je tvorba a ukládání paměti dokončeno výměnou chemických a elektrických signálů mezi neurony. Hluboké učení z Huangpu Education ukazuje, že „neurální plasticita“ je jedním z důležitých mechanismů pro utváření a ukládání lidské paměti. Neuroplasticita se týká schopnosti neuronů adaptovat se a ukládat nové informace prostřednictvím změn v morfologii, struktuře a funkci po obdržení informace a stimulace.

Další výzkum neuroplasticity zjistil, že nepřetržitým cvičením a tréninkem může být stimulována neuronální aktivita v nervovém systému, čímž se podporuje tvorba a posílení paměti. Například čtení více knih a novin nejen rozšiřuje znalosti lidí, ale také pomáhá podporovat neuroplasticitu, čímž zlepšuje paměť. Fyzické cvičení a zdravý životní styl jsou zároveň důležitými způsoby, jak podpořit neuroplasticitu a zlepšit paměť.

Mezi nervovým systémem a pamětí je zkrátka úzký vztah. Správným cvičením a tréninkem lze zlepšit neuroplasticitu a zlepšení paměti, a tím lépe uplatnit lidské kognitivní schopnosti. Proto bychom měli dbát na zdravý životní styl, vést více vědomostní a tělesný trénink, stimulovat činnost nervové soustavy a neustále zlepšovat vlastní kognitivní úroveň a kvalitu života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche umí také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

H+ v CNS reguluje několik procesů – intracelulární sekvestrace H+, difúze CO2, pufrování H+, membránový transport kyselých/zásaditých ekvivalentů přes buněčné membrány, aktivita karboanhydrázy, transportéry monokarboxylových kyselin, protonATPáza vakuolárního typu atd.

Kyselá extruze a výměna Na+/H+, kotransport Na+-HCO3– a Na+-závislá výměna Cl–/HCO– zprostředkovávají hladiny pH.143-146 V míše mají buňky dvě typy molekul v buněčné membráně, které detekují hladiny pH, přičemž jedna reaguje na kyselé pH (podjednotka 3. iontového kanálu snímající kyselinu) a druhá na alkalické hladiny pH (PKD2L 1). S neuronální aktivitou se uvolňuje laktát a pH se stává kyselejším.

Nižší pH a vyšší pH inhibují motorickou aktivitu prostřednictvím sekrece somatostatinu z nervových zakončení buněk centrálního kanálu citlivých na pH.147 Hradlování/vodivost iontových kanálů, výměna metabolitů a neuronální excitabilita, synaptický přenos a mezibuněčná komunikace viagap junctions jsou závislé na pH a následné zpracování informací.

Laktát CNS a CO mohou vést ke změnám pH. Normalizace pH může nastat na mnoha úrovních, jak je uvedeno výše, a jak laktát, tak CO ovlivňují několik z těchto procesů. Studie hodnotící interakci laktátu a CO na pH CNS nebyly provedeny.

Vodní doprava a homeostáza

Transport vody a homeostáza v CNS jsou částečně závislé na kotransportérech – byly navrženy aktivní a pasivní režimy. Počty a typy kotransportérů na buňku a propustnost vody jednotky se liší.

Proteiny vodního kanálu, AQP, jsou z velké rodiny hlavních vnitřních proteinů, které jsou nedílnou součástí transportu vody a homeostázy v lidském mozku a zprostředkovávají tok vody mezi čtyřmi vodními kompartmenty v CNS. V mozku je exprimováno osm AQP – AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 a AQP11, přičemž AQP1 a AQP4 jsou exprimovány v nejvyšších koncentracích.

Ortodoxní AQP vedou pouze vodu, zatímco aquaglyceroporiny mohou vést i jiné malé molekuly. AQP9 se podílí na toku vody plazmatickými membránami a je také propustný pro monokarboxyláty (tj. laktát). AQP4, nejhojnější AQP v mozku, je koncentrován v procesech astrocytární nohy, je důležitý pro obranu BBB, neuroplasticitu, odstraňování odpadu a homeostázu vody (transportuje vodu do mozku, ale také odvádí vodu z mozku v době edému). 148-150AQP také vedou molekuly plynu.

AQP1 je spojován s permeací oxidu dusnatého, když je rekonstituován v lipidových vezikulách a in vivo. Oxid dusnatý je produkován jak neuronální syntázou oxidu dusnatého, tak endoteliální syntázou oxidu dusnatého – AQP4 se nachází v blízkosti neuronální syntázy oxidu dusnatého a endoteliální syntázy oxidu dusnatého (existuje inplazmatické membrány koncových noh astrocytů, které obklopují endoteliální buňky kapilár).

AQP4 je ve srovnání s AQP1 více přizpůsobené pro vedení plynu.151-154 Není jasné, zda AQPscan vede molekuly plynu (a které plyny) a zda je vedení plynu zprostředkované AQP klinicky důležité. Počáteční studie naznačují, že laktát a CO jsou pravděpodobně ovlivněny AQP. Pro stanovení účinků AQP na laktát a CO a interakcí mezi laktátem, CO a AQP jsou zapotřebí další studie.

Homeostáza neurotransmiterů

V lidském CNS je více než 40 neurotransmiterů – excitační (glutamát, acetylcholin, histamin, dopamin, norepinefrin, epinefrin), inhibiční (GABA, serotonin,dopamin), neuromodulátory (dopamin, serotonin, acetylcholin, histamin, norepinefrin) a neurohormony (uvolňující hormony, oxytocin, vazopresin).

Jejich homeostáza, schopnost buňky/systému buněk v mozku identifikovat změnu a reagovat kompenzační odpovědí, která obnovuje základní funkci, je výsledkem interakce několika mechanismů včetně regulace uvolňování neurotransmiterů autoreceptory, nesynaptické produkce neurotransmiterů. neurotransmiterové vezikulární uvolnění z presynapse, vychytávání transportéry a difúze neurotransmiterů. Neurotransmiterové gradienty existují a jejich udržování je klíčové pro neurologické procesy – glia obklopující synapse jsou hlavním efektorem výsledků.

Výpočtové modely ukázaly, že mohou být nezbytné specifické gliové konfigurace, nesynaptické zdroje jsou potřebné k udržení extracelulárních koncentrací neurotransmiterů, přenašečů a hustoty nesynaptických zdrojů mohou kolísat tonus na presynaptických autoreceptorech a synaptická gliální konfigurace může být navržena pro daný neurotransmiter a daná koncentrace extracelulárního neurotransmiteru.155-157CO (a oxid dusnatý) je také neurotransmiter.

Uvolňování CO s depolarizací, které není uloženo v synaptických váčcích, má za následek aktivaci biosyntetických enzymů – hemeoxygenáza 2 je aktivována fosforylací kaseinkinázou 2.158,159Vliv laktátu a CO na homeostázu neurotransmiterů CNS je nadále studován. Laktát slouží jako signál pro neurony, aby uvolnily více noradrenalinu a CO zprostředkované usnadnění interakcí buněk CNS ovlivňuje nervové obvody.{5}} Interakce mezi laktátem a CO při ovlivňování těchto reakcí není známa a je třeba ji prostudovat.

Iontová homeostáza

Ca2+

CO ovlivňuje signalizaci Ca2+ (nezbytnou pro synaptický přenos, genovou transkripci, excitaci CNS a ukládání do paměti) a může řídit přepínání mezi využitím glukózy a laktátu během aktivace CNS, synaptické aktivity a neuropatologie.

Udržení normální funkce CNS vyžaduje regulaci kalciové homeostázy – CO regulace kalciových kanálů (kalciem aktivovaný K+ – distribuovaný v excitabilních i neexcitabilních buňkách, vysoce citlivý na intracelulární koncentrace vápníku a napětí a schopný snižovat napěťově závislý Ca{4} } vstup přes membránovou hyperpolarizaci a slouží jako regulátory negativní zpětné vazby – a Ca2+ kanálové rodiny) je nezbytný pro normální funkci CNS. Mechanismy, kterými CO reguluje vápníkové kanály, jsou nejasné, zůstávají kontroverzní a vyžadují další studium.

Telezhkin et al.163 zjistili, že cysteinový zbytek 911 v C-terminálním ocasu lidské BKCa podjednotky je důležitý pro aktivaci CO.Bak et al.164 navrhli kompartmentalizovanou Ca2+-indukovanou limitaci malát-aspartátového raketoplánu, která definuje pre- a postsynaptické kompartmenty metabolizující glukózu a glukózu plus laktát, v nichž laktát vykazuje pozitivní korelaci mezi oxidativním metabolismem glukózy a signalizací Ca2+. Laktát je rovněž nezbytný pro homeostázu vápníku.

Takata a kolegové165 zjistili, že podpora využití byktátu synaptické funkce je spojena s aktivací NMDA a kalciových kanálů typu L. Jsou zapotřebí studie k určení vztahu mezi laktátem a CO na homeostáze vápníku.

cl–

Homeostáza chloridů (Cl–) zahrnuje mnohočetné komplexní interakce a je kritická pro synaptickou inhibici a regulaci objemu a určuje účinky neurotransmise zprostředkované glycinem a GABA. směr toků Cl– a buněčná fyziologie. GABA, excitační neurotransmiter při vývoji CNS je u dospělých inhibiční. Přepnutí GABA z excitační na inhibiční koreluje s intracelulární koncentrací Cl– – v časném vývoji je intracelulární Cl– vyšší než extracelulární koncentrace, ale u dospělých je intracelulární Cl– nižší než extracelulární Cl–.

Když se GABA naváže na receptory GABAA, otevře se iontový kanál Cl–, vstoupí Cl– a postsynaptická membrána se hyperpolarizuje inhibicí přílivu Ca2+ postsynaptického neuronu.167Výměna role souvisí s expresí kationtových/chloridových transportérů NKCC1 a KCC2 a paralelně se zráním CNS. Inhibice GABA závisí na přílivu Cl– a její pokračování na extruzi Cl– z buňky (elektrochemický Cl– gradient se nevyčerpá) – v CNS dospělých je KCC2 rozhodující pro inhibiční účinky GABA (a glycinu) insynaptických okruhů.168Kation/chlorid kotransportéry mají základní roli v diferenciaci, onemocnění, neuronální proliferaci, poškození, zotavení a funkcích spojených s účinky zprostředkovanými plazmalemovým receptorem a kanálem (tj. synaptickou plasticitou).

Tyto iontové transportéry závisí na elektrochemické síle iontů Na+ a K+, které interagují s Na+-K+ ATPázou a jejími modulátory – regulace NKCC1 a KCC2 je růstovým faktorem podobným inzulínu, neurotrofickým faktorem odvozeným z mozku a transmembránovou vodivostí cystické fibrózy regulátorem a fosforylací enzymů.169 Struktura a mechanismus těchto dvou kotransportérů kationtů/chloridů určují elektroneutrální transport sodíku, chloridů a/nebo draslíku přes membrány, a tím ovlivňují absorpci a sekreci iontů, udržování homeostázy iontů a regulaci objemu buněk – byly definovány iontové translokační dráhy, klíčové zbytky pro transportní aktivitu a iontová vazebná místa.170,171Tyto iontové transportéry určují působení GABA – laktát je spojován s uvolňováním GABA a účinky CO (jako excitační molekula) v hypotalamickém supraoptickém jádru jsou závislé na GABA 172,173 Tyto vztahy vyžadují další studie definující interakce mezi Cl–, GABA, CO a laktátem na zdraví a onemocnění CNS.

K+

Čtyři hlavní ionty kolísají s rytmickým výbojem v CNS. Patří mezi ně Ca2+, Na+, Cl– a K+. Synergie mezi těmito látkami vede k oscilační aktivitě. Astrocyty regulují spouštění neuronů ovlivněním extracelulárních koncentrací.

Extracelulární hladiny K+ v CNS jsou nízké ve srovnání s intracelulárními hladinami a gradient je důležitý pro synaptickou komunikaci a elektrickou signalizaci (s neuronální aktivitou je pozorován atransientní vzestup extracelulárních hladin). Pokud není udržována homeostáza, může dojít k rozsáhlé depolarizaci buněk CNS a ohrozit normální synapse, spouštění neuronů a vychytávání neurotransmiterů.174-177Nervový výboj vede k aktivaci napěťově řízených draslíkových kanálů, přičemž K+ se přesune do extracelulárního prostoru.

Akumulující se K+ je vychytáván sousedními astrocyty a redistribuován přes syncytium prostřednictvím aktivace mezerových spojů.178,179 V astrocytech je glykogenolýza potřebná pro příjem zvýšených extracelulárních K+.180,181 Kir kanálů (sedm podrodin, z nichž každá má více členů) a Na{{ 6}}K+ pumpa je nutná pro regulaci extracelulárního K+.174 Kir kanály vytvářejí a regulují klidový membránový potenciál excitabilních buněk a v astrocytech ovlivňují pufrování draslíkem (a tudíž neuronální excitabilitu.)182 V CNS je Kir4.1 modulátor neurotrofického faktoru odvozeného z mozku.

Dysfunkce astrocytických Kir4.1 kanálů usnadňuje jeho expresi v astrocytech (aktivace Ras/Raf/mitogenem aktivovaná proteinkinázová kináza/kinázová dráha regulovaná extracelulárním signálem) a může být spojena s psychiatrickými poruchami.183,184Vztah CO a laktátu ke Kirovým kanálům a příp. mozkové neurotrofické faktory v CNS nebyly definovány. CO však inhibuje Kir kanály v kardiomyocytech stejně jako H2S.185,186 Účinky gasotransmittersonových Kir kanálů v CNS nebyly studovány. Jsou zapotřebí studie k vyhodnocení účinků CO na Kir kanály a mozkové neurotrofické faktory v mozku a role laktateinu v těchto metabolických procesech (důležitá je glykogenolýza).

Orgán

Účinky na lymfatický systém

Imunitní privilegia a drenáž CNS jsou ovlivněny vztahem mezi glymfatickým systémem CNS (systém, který umožňuje perfuzi CNS CSF a ISF) a meningeallymfatiky (hlavní role při drenáži ISF, CSF, molekul odvozených z CNS a imunitních buněk z CNS a mozkových blan toperiferní lymfatické uzliny).

Meningeální lymfatické cévy, které jsou také důležité při výměně rozpustného obsahu mezi CSF a ISF, jsou klíčem k odstranění buněčného odpadu, rozpuštěných látek a imunitního přenosu z CNS.97,187,188 Spojení mezi těmito dvěma systémy umožňuje kontinuální tok CSF, který perfunduje mozek, aby byl vypuštěn do periferních uzlin.96 Laktát je částečně odstraňován z CNS těmito dvěma systémy.

Zatímco hemová oxygenáza se účastní subarachnoidálního krvácení a jeho clearance meningeálními lymfatickými cévami,189 interakce mezi laktátovou clearance, CO a lymfatickým systémem CNS nebyly definovány a vyžadují studii.

Účinky na BBB

Integrita BBB je předpokladem normálního zdraví CNS. Jeho narušení, stejně jako u cévní mozkové příhody, je spojeno s mozkovým edémem a neurologickým deficitem.190,191 Toto narušení je zmírněno molekulou uvolňující CO-3, která snižuje únik Evansovy modři a edém mozku, zvyšuje expresi receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček, Zonula occludens-1 a laminin snižují expresi matricové metalopeptidázy-9, čímž chrání pericyty, proteiny s úzkým spojením a proteiny matrice.192 Dráhy hemoxygenázy-1 jsou také důležité pro migraci a diferenciaci endoteliálních progenitorových buněk důležitých pro integritu BBB.193,194 Laktát také ovlivňuje genezi bariéry a fungování BBB.14 Interakce mezi CO a laktátem na BBB nebyly definovány a je třeba je prostudovat.

Mobilní a síťové

Synaptická plasticita

Synaptická plasticita je důležitá pro udržení homeostázy v těle, pro sdílení základních informací mezi neurony a pro regulaci synaptického přenosu nebo přenosu elektrického signálu do neuronových sítí. Upregulace nebo downregulace CO ovlivňuje tuto plasticitu, a tedy i neuropatologie.195,196 Laktát je také signální molekula v synaptické plastice – L-laktát stimuluje expresi genů souvisejících se synaptickou plasticitou, jako jsou Arc, c-Fos a Zif268 prostřednictvím mechanismu zahrnujícího NMDA receptor aktivita a její downstream signalizační kaskáda extracelulární signálem regulovaná kináza 1/2.129,197,198 Inhibice posledně jmenované zvyšuje exocytózu synaptických vezikul zvýšením přílivu vápníku přes kalciové kanály typu L.199 Downregulace mitogenem aktivované proteinkinázy/kinázy aktivované extracelulárním signálem/2 kinázové dráhy1 Jako možný mechanismus byl navržen CO.200,201 Interakce mezi CO a laktátem a jejich dopad na synaptickou plasticitu vyžadují další studium.

Synaptogeneze/udržování/eliminace

Změny ve struktuře a organizaci mozku, které zažíváme, učíme se a přizpůsobujeme, jsou neuroplasticita (přetrvává po celý život). Spojení v mozku se neustále stávají silnějšími nebo slabšími.

Tento složitě regulovaný a vícestupňový proces je definován tvorbou/zráním neuronových synapsí a závisí na klíčových regulátorech, probíhá současně v různých oblastech mozku a mezi různými typy neuronů (jeden neuron přijímá tisíce synaptických vstupů) a je ovlivněn vnějším vstupem, neuronovou aktivitou. , vnitřní signální dráhy a smyslová zkušenost. Změny synaptické nebo neuroplasticity jsou spojeny s četnými neuropsychiatrickými stavy.

CO je důležitý pro obnovu neuroplasticity v CNS a při strukturování synaptické plasticity a je hodnocen jako neuroterapeutikum.194,195 Biochemické změny, ke kterým dochází u CO, nejsou dobře definovány a jsou dále hodnoceny. Laktát je regulátor synaptických genů a ovlivňuje synaptogenezi, udržování a eliminaci.70,194,202 Vztah mezi CO a laktátovou onsynaptogenezí/udržováním/eliminací nebyl definován.

Neurogeneze

Proces, kterým se v mozku tvoří nové neurony, neurogeneze, je zásadní, když se embryo vyvíjí a pokračuje v určitých oblastech mozku po narození a po celý život.

Diverzita neuronů vyplývá z regulované neurogeneze během embryonálního vývoje – neurální kmenové buňky (komplexní identita/funkce pohybující se mezi klidovými/aktivačními/intermediárními podtypy) se diferencují a stávají se specializovaným buněčným typem ve specifických časech a oblastech v CNS a jsou ovlivněny vnějšími faktory. Nyní je známo, že mitochondriální dynamika je důležitá během tohoto procesu a rozhodování o osudu neurálních buněk – mitochondriemi regulovaná energetika spojená s neuronálním vývojem. Nedílnou součástí tohoto procesu jsou mitochondrie pro určení replikace a diferenciace těchto prekurzorových buněk v CNS.

Přechod na diferencovanější typ buněk je doprovázen snížením regulace glykolýzy a oxidačních drah mastných kyselin a mitochondriální biogenezí.203-206 Hladiny laktátu ovlivňují neurogenezi stejně jako přítomnost CO.116,207-211Pro další hodnocení jsou zapotřebí studie. interakce laktátu a CO na neurogenezi (a účinky na neuropatologie).

Vývoj a vedení neuronů

Lidský mozek obsahuje více než 1 × 1011 neuronů a každý neuron se spojuje s jinými neurony – axony a dendrity vyrůstají, interagují s jinými buňkami a selektivně vyčnívají, aby vytvořily funkční, integrovanou, koordinovanou, fungující síť. Vývoj neuronů, zahájený v pozdním embryonálním stádiu a definující diferenciaci neurálních progenitorů, je určen cílením/růstem axonů, zráním dendritů, tvorbou synapsí vyžadující integraci vnitřních genetických programů a vnějších faktorů a chemoafinitou.

Synaptická spojení, kontinuálně vytvářená a eliminovaná, určují plasticitu nervových okruhů.{0}} Pro normální zdraví CNS je nutné ořezávání dendritů a axonů na vyzrálé nervové okruhy. Během prvních 2 let života (u lidí) je více než polovina spojení vytvořených inutero odstraněna. Oříznuté neurity jsou důležité pro přestavbu sítí a mohou sloužit jako průkopnické neurony, které mohou vést další neurony, eliminovat původně vytvořená rozsáhlá spojení vytvořená v dřívějším procesu zapojení, eliminovat nadměrné větvení a zjednodušit vývojové programy.{2}}Mikroglie (tvoří až 10 –15 % všech buněk v savčím CNS) je spojeno s eliminací synapse a ovlivňuje sílu synapsi – neuronální aktivita může přímo aktivovat mikroglie (detekovat funkční stav neuronu). Jak CNS dozrává, mikroglie se lokalizují v různých oblastech v mozku.

Předpokládá se, že je to způsobeno mikroprostředím a funkčními rozdíly – klasická aktivace a alternativní aktivace související s protizánětlivými reakcemi a tkáňovou remodelací. Mikroglie monitorují parenchym CNS a ovlivňují clearance buněk ve zdravém mozku, neuronální excitabilitu, neurogenezi a synaptickou aktivitu.

Fenotypy se mohou v reakci na podmínky změnit z kontrolních na prozánětlivé nebo protizánětlivé. Zvýšená regulace specifických drah na základě podnětů může altermitochondriální metabolismus – změny v metabolismu jsou pozorovány při aktivaci mikroglií. CO ovlivňuje dýchání mikroglií a závisí na koncentraci.220,221 Molekula uvolňující CO 3 ovlivňuje aktivaci mikroglií.222 Metabolismus mikroglií (včetně metabolismu laktátu) je ovlivněn neurozánětem.222,223 Interakce mezi těmito dvěma systémy s prořezáváním a neurodegenerativními onemocněními nebyla definována.

Definování architektury CNS

Architektura mozku se v průběhu času vyvíjí a je to neustálý proces, který začíná před narozením a pokračuje až do dospělosti. Skládá se z miliard spojení mezi jednotlivými neurony napříč různými oblastmi mozku – nejprve se tvoří jednoduchá nervová spojení a dovednosti, po nichž následují složitější okruhy a dovednosti – a je závislá na interakci genů a zkušeností.

Celý objem mozku se v průběhu života mění – k růstu dochází během dětství a dospívání, pak je pozorován postupný úbytek objemu a pravděpodobně další růst nebo žádná ztráta tkáně mezi 18. a 35. rokem věku, následovaná ztrátou objemu, která se s věkem zvyšuje. Referenční atlasy mozku k identifikaci komplexní anatomické architektury mozku pomáhají propojit strukturu s funkcí.224,225Po narození jsou spojení nadále modulována na základě prostředí a zkušeností s geny ovlivňujícími stavbu různých buněčných membrán a definujícími molekuly a ionty, které se používají pro fungující CNS.

Jsou ovlivněny synapse a mikroobvody, stejně jako neurony, místní okruhy a systémy/cesty. Zkušenosti jsou zásadní pro vývoj architektury mozku a ovlivňují geny – geny lze zapnout nebo vypnout.{0}}Schopnost měnit architekturu mozku v reakci na zkušenosti se postupem času snižuje. Anatomická architektura a strukturní/funkční sítě ovlivňují funkční interakce v mozku – změny ve strukturální konektivitě jsou paralelní se změnami ve funkční konektivitě a charakterizují mozkové změny při stárnutí. Stav LDH je důležitý.)229,230 Měnící se architektura stárnutí mozku je pod oxidačním stresem – jsou indukovány geny hemoxygenázy. CO (produkty reakce katalyzované hemoxygenázou) má hluboké účinky na CNS.231,232 Role a interakce laktátu a CO v měnící se architektuře CNS vyžadují další studium.

Systémová úroveň

Účinky na spánek

Laktát je biomarker spánku – koncentrace laktátu zůstávají vyšší během bdění ve srovnání se spánkem a při nucené deprivaci spánku, zvyšují se s probouzením a klesají během několika minut spánku.84,233,234 Během spánku dochází ke snížení koncentrace ISF, snížené produkci a zvýšené perivaskulární clearance laktátu.37 Aktivace glymfatického systému se změnou stavu je spojena se snížením CNSlaktátu během spánku.82 Tím se změní poměr laktát/pyruvát (a tedy i redox potenciál NADH/NAD).83

U pacientů s obstrukční spánkovou apnoe koreluje vydechovaný CO s hypoxií během spánku,235 hladina cirkulujícího CO po spánku je zpočátku zvýšena,236 a žilní laktát je zvýšen (zlepšen kontinuálním pozitivním tlakem v dýchacích cestách).237,238 Prozánětlivý transkripční faktor nukleární faktor kappa B (ovlivněný laktátem a CO) se také zvyšuje.239 Interakce mezi CO, laktátem a nukleárním faktorem kappaB během spánku a při obstrukční spánkové apnoe vyžadují další studie.

Regulace energetické bilance

Mozek je nedílnou součástí udržování energetické rovnováhy – hypotalamická jádra a mozkový kmen, hlavní oblasti mozku pro regulaci energetické rovnováhy, jsou ovlivněny nehomeostatickými a homeostatickými obvody (vzájemně propojené a integrované).

Nervové okruhy v CNS zpracovávají informace týkající se spotřeby potravy, jídla, podnětů souvisejících s jídlem a krmení a energetické rovnováhy jsou spojeny s vyššími mozkovými funkcemi a degenerativními procesy.240-242 5′ adenosinmonofosfátem aktivovaná proteinkináza (AMPK), metabolický regulátor celý organismus, snímá poměry AMP: ATP a/nebo adenosindifosfát/ATP a udržuje energetickou rovnováhu podporou produkce ATP zvýšením aktivity/exprese proteinů zapojených do inkatabolismu a zachováním ATP vypnutím biosyntetických drah.

Selektivní aktivace hypotalamického AMPK neguje hypotalamické mechanismy snímání glukózy/laktátu.243Aktivovaný AMPK také stimuluje genovou expresi hemoxygenázy-1 a zvyšuje signalizační osu jaderného faktoru erytroidního 2-faktoru 2 souvisejícího s hemoxygenázou-1. 244,245 K definování vztahů mezi AMPK, laktátem a CO spojenými s regulací energetické bilance jsou zapotřebí další studie.

Chemosenzitivní

Chemosense (vytváření odpovědi na přítomnost chemického stimulu) je základní senzorická funkce a závisí na komplexní kombinaci receptorem zprostředkovaných transmembránových signálů, lipidových modifikací, proteinových translokací a diferenciální aktivace/deaktivace membránově vázaných a cytosolických složek.

Některé jsou zprostředkovány somatosenzorickými nervovými zakončeními trigeminálního, glosofaryngeálního a vagusového nervu – chemikálie aktivují chemosenzorické receptory mechanismy odlišnými od jiných smyslových systémů a nervová zakončení mohou spustit řadu vjemů a reflexů. Výsledkem může být překrývání citlivosti jednotlivých iontových kanálů na chemické agonisty v kombinatorické aktivaci různých tříd nervových zakončení jedinou chemickou látkou. Komplexní souhra mezi chemickými agonisty a chemosenzorickými receptory umožňuje chemosenzorické mimikry chemicky odlišnými činidly.

Na vyvolání reakce na konkrétní chemický stimul se podílí více oblastí CNS. Chemosenzorické mechanismy mohou být důležitým kauzativním faktorem u některých neurologických onemocnění, ale chybí studie, které by vyhodnotily roli laktátu a/nebo CO při chemosenzitivním snímání. Infuze laktátu je však provokativní výzvou pro panickou poruchu a má se za to, že souvisí s chemosenzorickými mechanismy.{{{101} 0}} Účinky CO na toto nejsou známy. Jsou zapotřebí studie pro hodnocení interakcí laktátu a CO při chemosensingu.

SHRNUTÍ

Laktát už není považován za „jen odpadní produkt metabolismu“. Celkové zdraví CNS je ovlivněno nepřítomností jeho prezenceoru a jeho biochemickými vlastnostmi. Nyní je známo, že CO je kritický pro produkci laktátu a jeho role (jako paliva, hormonu a/nebo signální molekuly) v CNS. Neuroprotektivní schopnost L-laktátu částečně závisí na integritě systému heme-oxygenázy a zejména CO. K lepšímu pochopení účinků na jeho aplikaci na zdraví CNS je zapotřebí další hodnocení interakcí L-laktát/hem-oxygenáza/CO. a neuropatologie.

Reference

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Kompetice mezi glukózou a laktátem jako substráty oxidativní energie v neuronech i astrocytech: srovnávací NMR studie. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Využití laktátu mozkovými buňkami a jeho role ve vývoji CNS. J Neurosci Res. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Laktát v mozku: od metabolického konečného produktu k signální molekule. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Laktát je metabolit a regulátor v centrálním nervovém systému. Int JMol Sci. 2016;17:1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderón R, et al. Komplexní přehled o metabolismu laktátu v lidském zdraví. Mitochondrie. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. Věda a překlad teorie laktátového raketoplánu. Cell Metab. 2018; 27:757-785.

7. Dienel GA. Metabolická trojice, glukóza-glykogen-laktát, vazby astrocytů a neuronů v mozkové energetice, signalizaci, paměti a genové expresi. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Cílení na astrocyty pro léčbu neurologických poruch: zvýšení laktátu vyvolané oxidem uhelnatým a noradrenalinem. Curr Pharm Des. 2017; 23:4969-4978.

9. Ames A, 3. Energetický metabolismus CNS souvisí s funkcí. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Může laktát sloužit jako energetický substrát pro axony v dobách dobrých i zlých, v nemoci i ve zdraví? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

For more information:1950477648nn@gmail.com