Vývoj léků pomáhá zlepšit dlouhodobou prognózu IgA nefropatie

IgA nefropatie (IgAN) je v současnosti nejčastější primární glomerulonefritidou v Číně a dokonce i ve světě. Předchozí studie ukázaly, že u více než jedné třetiny dospělých čínských pacientů s IgAN dojde do 20 let k progresi onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD)[1]. V současné době jsou klinické léčebné metody pro IgAN velmi omezené a existuje obrovská neuspokojená klinická potřeba.

Klikněte na organickou cistanche pro onemocnění ledvin

Směrnice klinické praxe pro management glomerulárních onemocnění z roku 2021 organizace Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2] stanovily cíl kontroly proteinurie na<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Jak dále snížit proteinurii u pacientů s IgAN, stabilizovat renální funkce a zlepšit dlouhodobou prognózu onemocnění se stalo středem společné pozornosti lékařů i pacientů. Tento článek je založen na výzkumu profesora Jonathana Barratta a pokroku ve výzkumu léků souvisejících s IgAN zveřejněných na výročním zasedání Evropské nefrologické společnosti (ERA) v roce 2023. Zveme odborníky v oboru, aby analyzovali současný stav léčby IgAN v Číně, těšili se na budoucnost a prozkoumali optimální řešení pro IgAN.

Nejnovější výzkum založený na důkazech odhaluje pravdu o dlouhodobé prognóze pacientů s IgAN[3].

IgAN je hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin (CKD) a ESKD a u většiny pacientů se rozvine u mladých dospělých (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 let stará Čína stále postrádá data z dlouhodobého hodnocení o prognóze dlouhodobých nemocí, které trvají desítky let.

Pro lepší pochopení dlouhodobé prognózy pacientů s IgAN analyzoval profesor Jonathan Barratt, světově uznávaný nefrolog, vztah mezi proteinurií a odhadovaným sklonem glomerulární filtrace (eGFR) a celoživotním rizikem ESKD na základě klinických údajů pacientů s IgAN z registru vzácných onemocnění ledvin (RaDaR). Studie zahrnovala 2 439 pacientů s IgAN (IgAN potvrzeno renální biopsií, proteinurie > 0,5 g/d nebo eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), včetně 2 299 dospělých a 140 nezletilých.

Výsledky studie ukázaly, že dlouhodobá prognóza pacientů s IgAN není optimistická. Po střední době sledování 5,9 let (3.0-10,5) se u 50 procent pacientů vyvinula ESKD nebo zemřelo. Střední doba přežití ledvin byla 11,4 (10.{11}},5) let a průměrný věk ESKD/úmrtí byl pouhých 48 let.

Na základě eGFR a věku v době diagnózy jsou téměř všichni pacienti ohroženi progresí onemocnění do ESKD v rámci očekávané délky života. Konkrétně u pacientů se sklonem eGFR větším nebo rovným 3 ml/min/1,73 m2/rok a věkem v době diagnózy menším nebo rovným 40 let je celoživotní riziko ESKD 100 procent; zatímco u pacientů se sklonem eGFR 1 ml/min/1,73 m2/rok a věkem při diagnóze menším nebo rovným 50 let je celoživotní riziko ESKD asi 40 procent.

Studie dále odhalila vztah mezi proteinurií a renálními výsledky. Analýza průměrné proteinurie v čase ukázala, že čím vyšší je průměrná proteinurie, tím horší je přežití ledvin a rychlejší pokles eGFR. Konkrétně pacienti s IgAN s průměrnou proteinurií v čase 0.44-0.88 g/den měli 30procentní riziko ESKD během 10 let; pacientů s časově průměrnou proteinurií<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Studie zejména poznamenala, že u pacientů obecně považovaných za „nízké riziko“, tj. proteinurii<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 kohortová studie profesora Jonathana Barratta založená na britské populaci ukázala, že většina pacientů s IgAN progreduje do ESKD během 10-15 let a klinický výsledek je obecně špatný. V kombinaci s těmito údaji, mohl byste prosím pohovořit o současném stavu dlouhodobé péče o pacienty s IgAN v Číně?

Profesor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0,5 g/d nebo eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) by se po 10 letech změnilo na ESKD.

Tyto dvě kohortní studie z Číny naznačují, že prognóza pacientů s IgAN v Číně může být horší než u západních pacientů. To nám připomíná, že na IgAN musíme pracovat mnoha způsoby:

1. Optimalizovat současnou strategii léčby a podporovat standardizaci diagnostiky a léčby;

2. Pro zlepšení prognózy pacientů pokračovat v posilování výzkumu nových léků;

3. Posuňte načasování renální biopsie, abyste co nejvíce dosáhli včasné diagnózy a léčby.

Výsledky výzkumu profesora Jonathana Barratta Q2 ukazují, že u pacientů s „nízkým rizikem“ IgAN s proteinurií<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesor Lu Jicheng:

Cílem řízení je snížení proteinurie na<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Z výzkumu profesora Jonathana Barratta víme, že přísná kontrola hladin proteinurie má velký význam pro zlepšení dlouhodobé prognózy pacientů s IgAN. Jak bychom měli optimalizovat klinickou praxi a design studií, abychom lépe dosáhli cíle zlepšit dlouhodobou prognózu pacientů?

Profesor Lu Jicheng: Pro lepší kontrolu proteinurie u pacientů můžeme pracovat na následujících třech aspektech.

1. Dbejte na dlouhodobý management pacientů. Ledviny jsou „tichý orgán“ a progrese onemocnění často probíhá neznatelně, takže management onemocnění pacientů nelze provádět pouze na základě klinických příznaků. Během péče o pacienta by měli být pacienti plně informováni, aby si byli vědomi důležitosti vlastního monitorování krevního tlaku, pravidelného sledování bílkovin v moči (alespoň každé 3 měsíce pod stabilní kontrolou) a důležitosti pravidelného sledování funkce ledvin.

2. Optimalizace založená na tradiční léčbě s cílem co nejvíce kontrolovat hladinu proteinurie. Kohortová studie ukázala, že optimalizace stávajících léčebných strategií, jako je dieta a kontrola krevního tlaku, a adekvátní podpůrná léčba blokátory RAS (RASi), může významně zlepšit proteinurii u pacientů.

3. Věnovat pozornost výzkumu a vývoji nových léků. Stávající léčebná opatření stále nejsou schopna pokrýt potřeby léčby. Podle výsledků studie TESTING se riziko selhání ledvin v budoucnu každoročně zvyšuje o 7,8 procenta u pacientů, jejichž proteinurie není po podpůrné léčbě dobře kontrolována, to znamená, že u téměř 80 procent pacientů dojde do 10 let k selhání ledvin. . Po kombinované hormonální terapii je kurativní efekt zřejmý, ale zvyšují se nežádoucí účinky. Přestože hormonální terapie snižuje riziko selhání ledvin o 40 procent, riziko reziduálního selhání ledvin se stále zvyšuje o 4,9 procenta ročně, to znamená, že u 50 procent pacientů se ESKD stále rozvine během 10 let. Proto naléhavě potřebujeme účinnější léky na trhu, abychom snížili zbytkové 4,9procentní roční riziko selhání ledvin pod 1 procento nebo níže za rok.

Q4 Na základě osvěty, kterou přinesl výzkum profesora Jonathana a aktuální stav klinické diagnózy a léčby, jaké směry výzkumu a vývoje léků lze podle vás v budoucnu očekávat?

Profesor Lu Jicheng:

Tradiční léčba IgAN je založena především na nespecifické léčbě, jako jsou antihypertenziva, RASi, hormony atd. Nyní je založena na patogenezi IgAN a vývoj nových léků zahrnuje především tři kategorie.

První třída léčiv hraje terapeutickou roli tím, že inhibuje produkci upstream IgA, zejména včetně monoklonálních protilátek cílených na ligand indukující proliferaci (APRIL), cílení na B buněčný aktivační faktor (BAFF)/duální inhibitory APRIL a střevní imunosupresiva.

Druhá třída léků se zaměřuje na komplement. Poté, co se imunitní komplex vytvoří a uloží v ledvinách, aktivuje komplement a způsobí poškození ledvin. Proto byla aktivně zkoumána celá řada léků cílených na komplement, zejména včetně inhibitoru faktoru B LNP023, antisense nukleotidů a léků cílených na inhibitory serinové proteázy -2 (MASP-2) s lektinem spojeným s mananem.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procent.

Máme důvod předpokládat, že v budoucnu se očekává, že kombinované použití výše uvedených tří typů léků významně sníží riziko reziduálního selhání ledvin u pacientů s IgAN.

Podívejte se na naději z ERA 2023 IgAN drogového pokroku

I když je status quo kontroly nefropatie IgAN stále hubený, úsvit naděje bliká vpřed. Na 60. kongresu ERA konaném v roce 2023 se stále objevuje výzkum nových léků zaměřených na různé cíle pro zlepšení léčby IgAN.

Používá se u zdroje „čtyřnásobného zásahu“ k zacílení produkce upstream Gd-IgA a přitahuje velkou pozornost jako terapeutické léčivo. Zigakibart (BION-1301), nová humanizovaná monoklonální protilátka (mAb), která váže a blokuje APRIL, byla uvolněna [4] Průběžné výsledky analýzy nejnovější klinické studie fáze I/II ukázaly, že u všech pacientů v kombinované analýza kohort 1 a 2 mohla léčba BION-1301 snížit proteinurii v průměru o 20 procent po 12 týdnech, o 39 procent po 24 týdnech a o 67 procent po 52 týdnech. Současně studie také ukázala, že prodloužená léčba BION-1301 může pacientům přinést trvalé klinické výhody: po 76 týdnech léčby se průměrná proteinurie u 7 pacientů snížila o 67 procent; po 100 týdnech léčby se průměrná proteinurie u 5 pacientů snížila o 72 procent.

Lék VIS649, což je také monoklonální protilátka anti-APRIL, také prokázal dobrou účinnost při snižování proteinurie. Výsledky prozatímní analýzy studie fáze II ukázaly, že ve srovnání se skupinou s placebem léčba VIS649 po dobu 36 týdnů významně snížila proteinurii o 43 procent [5].

Navíc výsledky klinické studie fáze 2b (ORIGIN) B lymfocytárního aktivačního faktoru (BAFF)/APRIL duálního inhibitoru Ataciceptu v léčbě pacientů s IgAN ukázaly, že po 36 týdnech léčby Ataciceptem se změny proteinurie hodnocené UPCR byly sníženy v průměru o 35 procent ve srovnání s výchozí hodnotou [6].

Výsledky 2-ročního následného sledování fáze III studie NeflgArd s budesonidem v tobolkách s opožděným uvolňováním pro střevní imunitu (Nefecon) ukázaly, že ve srovnání se skupinou s placebem měla skupina Nefecon 16 mg významně nižší UPCR oproti výchozí hodnotě (30,7 procento vs 1 procento)[7] a výrazně nižší pokles eGFR od výchozí hodnoty (-6,11 vs. -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, který se zaměřuje na receptory endotelinu typu A (ETA) a blokuje je, je výzkumným lékem, který v této oblasti přitahuje velkou pozornost. Na této konferenci ERA byl oznámen návrh studie ASSIST zkoumající kombinovanou terapii Atrasentanem a SGLT2i [8], která by měla dále obohatit neimunoterapeutickou strategii pro IgAN. Atrasentan je slibný nový lék pro IgAN. Výsledky jeho klinické studie fáze II (AFFINITY) ukazují, že Atrasentan může kontinuálně a významně snižovat proteinurii s průměrným snížením proteinurie o 54,7 procenta po 24 týdnech léčby a je bezpečný a dobře tolerovaný[9].

Kohortová studie profesora Jonathana Barratta nám dala mnoho k zamyšlení. Tato studie ukazuje, že tradičně považováni za "nízkorizikové" pacienty s proteinurií<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

V současnosti nám naději přináší řada nových léků s různými mechanismy. Tyto léky zahrnují cílené APRIL monoklonální protilátky, duální inhibitory BAFF/APRIL a střevní imunosupresiva, která inhibují upstream produkci IgA; zacílení na inhibitory komplementu-faktor B a zacílení na inhibitory MASP-2; nové nespecifické léky, které lze použít pro dlouhodobou léčbu – blokátory endotelinových receptorů Atrasentan, Sparsentan a SGLT2i atd. Tyto léky ve výzkumu prokázaly dobrou účinnost při snižování proteinurie. Předpokládá se, že s rozvojem dalších klinických studií vstoupí do klinické aplikace více nových léků, což nutně „rozbije“ současné léčebné dilema IgAN a zlepší dlouhodobou prognózu pacientů s IgAN.

Odkaz:

[1]Le W, a kol. Transplantace nefrolových čísel. 27. dubna 2012 (4):1479-1485.

[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organization (KDIGO) Pokyny pro klinickou praxi pro IgA nefropatii.

[3]Pitcher D, a kol. Clin J Am Soc Nephrol. 13. dubna 2023

[4] Po „svatbě“ s Novartisem přinesl Chinook dvě hlavní aktiva na výroční zasedání ERA „explodovat pole“. Medicína Rubikova kostka, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieran McCafferty a kol. Reakce na covidovou vakcínu během léčby IgA nefropatie (IgAN) sibeprenlimabem: prozatímní analýza. Prezentováno na ERA2023.

[6]Richard Lafayette a kol. 36-Týdenní účinnost a bezpečnost Ataciceptu 150 mg v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2b ORIGIN u IgAN a perzistentní proteinurie. Prezentováno na ERA2023.

[7]Richard Lafayette a kol. Dlouhodobý renální přínos po dobu 2 let s Nefeconem ověřen: Výsledky úplné studie fáze III NefIgArd. Prezentováno na ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink a kol. Design studie ASSIST: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie atrasentanu u pacientů s IgA nefropatií (IgAN) na SGLT2i. Prezentováno na ERA2023.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 expres 丨 3 důležité výsledky výzkumu jsou aktualizovány a klinická inspirace pokračuje. Yimaitong. 10.4.2023. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html