Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche může zlepšit imunitní funkce a má protinádorový účinek

Abstraktní: Vznikimunníinhibitory kontrolních bodů (ImunníCheckpoint Inhabitor, ICI) zlepšil celkovou míru přežití pacientů s různými maligními nádorynádory. Problém rezistence na terapii ICI však zůstává hlavní překážkou omezující její klinickou aplikaci. Výskyt lékové rezistence souvisí s různými faktory, včetně úrovně exprese PD-L1 innádorbuňky,nádormikroprostředí a zatížení genovými mutacemi, které určuje nastavenou hodnotu imunity vůči nádoru.

V roce 2017 vědci předložili teorii nádoruimunnísetpoint, který věří, že existuje specifický imunitní stavnádortkáň, tedy „kontrolní bod“ je kombinací stimulačních a inhibičních faktorů hostitele a prostředí, která určuje míruimunníprotinádorovou reakci systému. Léčba je účinná pouze tehdy, pokud účinek imunoterapie překročí „nastavenou hodnotu“.

Nedávné studie metagenomického sekvenování odhalily, že dalším klíčovým mediátorem je střevní mikroflóranádorimunníkontrolní bod. Studie ukázaly, že použití antibiotik před zahájením léčby ICI snižuje diverzitu střevní mikroflóry u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, což vede ke špatným výsledkům léčby. Použití střevní mikroflóry jako doplňku léčby ICI se stalo novým směrem k řešení rezistence na ICI.

Dne 14. ledna 2022 zveřejnil výzkumný tým složený z Kanady, Švýcarska a Francie článek s názvem „Přírodní polyfenol má protinádorovou aktivitu a obchází anti-PD-1 rezistenci prostřednictvím účinků na střevní mikroflóru“ v prestižním časopise Cancer. Objev (obrázek 1), který poprvé prokazuje, že castalagin izolovaný z Camu-camu (CC) mění složení střevních mikrobů a přetvářínádormikroprostředí přímou interakcí se střevními komenzálními bakteriemi stimulujínádork vytvoření silnější anti-PD-1 reakce k účinnému překonání problému lékové rezistence.

Obrázek 1. Výsledky výzkumu (Zdroj: Cancer Discovery)

Camuovoce, také známé jako camme, pochází z deštného pralesa na horním toku řeky Amazonky v Peruánské republice. Má tvar hroznu a průměr plodu je 2-3 cm. Plody jsou ve zralosti krásně purpurově červené a dužnina je téměř průsvitně bílá. Camu Camu obsahuje extrémně vysokou dávku přírodního vitamínu C, jehož obsah je 60krát vyšší než u citrusů a má se za to, že má antioxidační a protizánětlivé účinky. Kromě toho vědci nedávno zjistili, že camu camu může také hrát ochrannou prebiotickou roli tím, že zvyšuje množství Akkermansia muciniphila a Bifidobacterium ve střevě ke zmírnění obezity a souvisejících metabolických poruch u myší.

Tato studie zjistila, že kombinace CC a anti-PD-1 inhibovalanádorrůst více než samotná léčba. U myšího modelu rakoviny prsu rezistentního na anti-PD-1 terapii suplementace CC do určité míry překonává problém lékové rezistence. Dalším průzkumem bylo zjištěno, žeproti-nádorúčinek CC je závislý na střevní mikrobiotě a může zvýšit diverzitu mikrobiomu a přispět ke změně složení mikrobiomu. Výzkumníci také zjistili, že protinádorová aktivita CC byla také závislá na CD8 plus T buňkách a byla spojena s imunogenními bakteriemi, jako jsou Ruminococcus, Christensenellaceae R-7 group a Biliophilus. Bilophila) a Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) v hojném množství (obr. 2).

Obrázek 2. Účinek CC na mikrobiální složení a jeho korelace s protinádorovou aktivitou CD8 plus T buněk (Credit: Cancer Discovery)

CC se skládá z více než 50 sloučenin, z nichž každá přispívá k udržení svých prebiotických vlastností, ale jaká je složka, která ovlivňuje složení flóry a uplatňuje jejíprotinádorovéúčinek? S pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie tato studie identifikovala bioaktivní polyfenol CC, kaštanový ellagitannin, jako molekulární základ pro CC pro uplatnění jeho protinádorového účinku (obrázek 3). K potvrzení tohoto zjištění studie zopakovala výše uvedené experimenty s kaštanovým ellagitaninem, což prokázalo, že samotný kaštanový ellagitannin může změnit střevní mikrobiální složení, vyvolat systémovéimunníreakce a ovlivňují CD8 plus T buňky. Další průzkum zjistil, že kaštanový ellagitannin může do určité míry překonat rezistenci anti-PD-1 a jehoprotinádorový účineksouvisí s hojností Ruminococcus. Molekulárně se kaštanový ellagitannin přednostně váže na buněčný obal Ruminococcus a spouští následné protinádorové účinky.

Obrázek 3. Experimenty se značením a reprezentativní snímky fluorescenčně značených kaštanových ellagitaninů s několika bakteriemi (Credit: Cancer Discovery)

Tato studie je první, která zjistila, že kaštanové ellagitaniny byly izolovány z camucamumítprotinádorovéúčinky přímou interakcí s komenzálními bakteriemi, čímž dochází k remodelacinádormikroprostředí. Dále byl kaštanový ellagitannin schopen obnovit účinnost anti-PD-1 terapie v preklinickém modelu anti-PD-1 rezistence. Toto je první studie, která prokazuje závislost na mikrobiomuprotinádorovéúčinek jediného polyfenolu jako prebiotika, který připravuje cestu pro budoucí klinické studie s použitím kaštanového ellagitaninu jako doplňku k ICI u pacientů s rakovinou.

Ve skutečnosti se strategiím ke změně střevní mikroflóry prostřednictvím lidského zásahu za účelem posílení imunoterapie věnuje stále větší pozornost výzkumníků. V roce 2015, University of Chicago Ayelet S et al zjistili, že samotné perorální podávání bifidobakterií myším může dosáhnout stejné úrovně účinku jako imunosupresiva anti-PD-L1 a kombinace bifidobakterií a protilátek proti PD-L1 může podpořitProtinádorovéimunity u myší, téměř úplně inhibuje myší melanom. V roce 2020 japonští vědci zjistili, že probiotika se používají také jako intervence v klinické imunoterapii pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Pacienti byli léčeni Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 běhemimunníterapie blokády kontrolních bodů. Výsledky ukázaly, že léčba probiotiky byla spojena s prodloužením celkového přežití. Kromě toho Bifidobacterium K57 také prokázalo dobrý potenciální terapeutický účinek v synergické terapii s PD-1 blokátorem nebo oxaliplatinou. Závěrem lze říci, že jako třída bezpečných a účinných probiotik vykazují probiotika velký rozvojový potenciál při zasahování do střevní flóry ke zlepšenínádorimunoterapie.