Dichotomické reakce na chronickou fetální hypoxii vedou k předem určenému fenotypu stárnutí Ⅱ
Nov 29, 2023
Hypoxický
Fetální ledviny
Ukažte profil deregulované proteinové exprese Aby se objasnily molekulární dráhy, které jsou základem hypoxií řízený IUGR, byly čerstvě izolované ledviny z hypoxických nebo normoxických plodů E18.5 podrobeny profilování proteomu zdola nahoru pomocí systému nano-LC (Dionex UltiMate 3{{9 }}00 RSLC) spojený s hmotnostním spektrometrem orbitrap s vysokým rozlišením (Thermo QExactive). Analýza hlavní složky ukázala výrazné rozdíly mezi hypoxickými a normoxickými ledvinami (obr. 2A). Celkem bylo identifikováno 6307 proteinů (FDR < 0,01, doplňková tabulka S2), z nichž 436 bylo významně deregulovaných (FDR < 0,05); 284 se zvýšenou a 152 se sníženou abundancí. Funkční anotační shlukování pomocí genové ontologie (18–20) odhalilo obohacení o specifické mitochondriální, lysozomální, RNA- a DNA-vazebné proteiny, stejně jako o proteiny zapojené do specifických metabolických procesů nebo vrozených imunitních odpovědí (obr. 2, B–D). . Tyto proteiny jsme kategorizovali s ohledem na (1) tvorbu nefronů, (2) metabolickou adaptaci a (3) zrychlené stárnutí, jak je uvedeno a diskutováno v následujících odstavcích.
ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN
Potlačená replikace DNA a syntéza proteinů přispívají k omezené tvorbě nových nefronů při chronické hypoxii
Nežádoucí účinky během vývoje, jako je chronická fetální hypoxie, byly často spojeny se sníženým počtem nefronů (27, 29–32). Přesto lze jen zřídka prokázat základní mechanismus přesvědčivě vysvětlující toto zjištění. Shlukování všech 64 deregulovaných proteinů patřících k GO-terminům „DNA-binding“ a „RNA-binding“ (teplotní mapa je zobrazena na doplňkovém obr. S2) pomocí databáze STRING (22) odhalilo několik podsítí včetně opravy DNA, replikace DNA, sestřih mRNA a ribozomální proteiny (obr. 3A). Podrobnější seznam obohacených procesů nebo cest je znázorněn na obrázku 3B (FDR < 0.05). Z těchto „ribozomů“ a „replikace DNA“ patřily mezi hlavní termíny potlačených proteinů, zatímco sestřih mRNA a „degradace RNA“ patřily mezi hlavní termíny indukovaných proteinů. Procesy opravy DNA vykazovaly bipartitní expresní vzor. Zde byly proteiny zapojené do nukleotidové excize nebo opravy chybného párování potlačeny, ale byly indukovány proteiny zprostředkující "opravu excizí báze". Kromě toho byla hladina abundance inhibitoru buněčného cyklu p27Kip1 dvojnásobně zvýšená (obr. 3C) a hladina proliferačního markeru Ki67 byla 3.{18}}krát snížena (obr. 3D), což dohromady ukazuje zpomalení buňky proces dělení. Zejména hladina exprese mRNA Mki67, genu kódujícího Ki67, byla významně potlačena v myších primárních proximálních tubulárních buňkách kultivovaných za hypoxických podmínek (obr. 3E). Tato represe byla zprostředkována hypermethylací oblasti promotoru Mki67 v hypoxických ledvinách plodu (obr. 3F). Zdá se tedy, že ve fetálních hypoxických ledvinách je syntéza DNA, translace mRNA a většina procesů opravy DNA potlačeny, což snižuje schopnost buněk růst a proliferovat. V souhrnu zde poprvé údaje o profilování proteomu poskytují molekulární důkazy potenciálně vysvětlující sníženou tvorbu nefronů.
Při chronických hypoxických stavech se aktivuje vrozený imunitní systém a oxidační stres
Jedním z nejbohatších termínů, které se objevily ve funkční anotační analýze všech 436 proteinů a nejvyšším pro indukované proteiny, byla „degranulace neutrofilů“ (obr. 2, B a C), což ukazuje na pokračující aktivaci vrozeného imunitního systémuhypoxické ledviny plodu. Ze 34 asociovaných proteinů bylo 29 indukováno a pět potlačeno (růžové na obr. 4A). Mezi indukovanými proteiny bylo mnoho glykolytických a lysozomových příbuzných enzymů, několik členů rodiny proteinů S100A, inhibiční faktor migrace zánětlivých cytokinů a makrofágů (MIF), stejně jako primární a sekundární granulární proteiny neutrofilní granulový protein (NGP), myeloperoxidáza (MPO). , katelicidin (CAMP), protein rozpoznávající peptidoglykan 1 (PGLYRP1) a laktoferin (LTF). Pro ověření předpokládané invaze neutrofilů v hypoxických ledvinách plodu a pro odhalení jejich umístění ve tkáni byly renální řezy obarveny na MPO. MPO-pozitivní buňky tvořily shluky v nefrogenní zóně kůry ledvin, v blízkosti krevních cév, přilehlé k proximálnímu tubulu a příležitostně mohly být nalezeny v medulárních oblastech hypoxických vzorků (obr. 4D a doplňkový obr. S3, A -C). Naproti tomu normoxické ledviny plodu nevykazovaly infiltraci nebo akumulaci neutrofilů (obr. 4C). Bylo prokázáno, že kaveolin{11}} (CAV1) zvyšuje transcelulární migraci imunitních buněk (33). V souladu s tím byl CAV1 indukován v hypoxických ledvinách plodu (doplňkový obr. S3D), což ukazuje na zvýšené barvení renálních krevních cév včetně těch, které procházejí kortikální oblastí fetální ledviny (obr. 4, E a F). Degranulace neutrofilů vytváří lokální výbuch reaktivních forem kyslíku, což vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu a poškození tkáně včetně oxidace DNA. Důležitým markerem oxidace DNA je 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), který byl zesílen v proximálních tubulech a v nefrogenní zóně hypoxických ledvin plodu (obr. 4, G a H), v blízkosti shlukování neutrofilů. K tomuto nárůstu DNA poškozené 8-OHdG došlo i přes současnou indukci MGMT a OGG1 (obr. 4, I a J), dvou enzymů odpovědných za odstranění 8-OHdG. Tyto výsledky prokazují pokračující aktivaci vrozeného imunitního systému ve vyvíjející se ledvině, která kromě hypoxického stresu způsobuje ještě větší poškození tkání. Spolu s neúčinnou reparací těchto tkáňových lézí může být zahájen začarovaný kruh, který dále zhoršuje nefrogenezi.
OBR. 2. Proteomické profilování odhaluje četné změny spojené s hypoxií. Analýza hlavních složek proteomických dat ukázala jasné oddělení mezi normoxickými a hypoxickými ledvinami plodu. B–D, funkční anotace shlukování všech významně deregulovaných proteinů (B), indukovaných proteinů (C) a redukovaných proteinů (D) Výrazně změněná frakce dráhy (osa x) je vynesena proti jejímu významu obohacení (y- osa). Velikost každého bodu kóduje celkový počet členů v této dráze. Indukované proteiny vykazovaly obohacení o metabolické procesy (glykolýza), mitochondriální nebo lysozomální proteiny a proteiny zapojené do reakce imunitního systému (degranulace neutrofilů), zatímco redukované proteiny jsou obohaceny o vazebné dráhy DNA a RNA (strukturní složka ribozomu).
(PGLYRP1) a laktoferin (LTF). Pro ověření předpokládané invaze neutrofilů v hypoxických ledvinách plodu a pro odhalení jejich umístění ve tkáni byly renální řezy obarveny na MPO. MPO-pozitivní buňky tvořily shluky v nefrogenní zóně kůry ledvin, v blízkosti krevních cév, přilehlé k proximálnímu tubulu a příležitostně mohly být nalezeny v medulárních oblastech hypoxických vzorků (obr. 4D a doplňkový obr. S3, A -C). Naproti tomu normoxické ledviny plodu nevykazovaly infiltraci nebo akumulaci neutrofilů (obr. 4C). Bylo prokázáno, že kaveolin-1 (CAV1) zvyšuje transcelulární migraci imunitních buněk (33). V souladu s tím byl CAV1 indukován v hypoxických ledvinách plodu (doplňkový obr. S3D), což ukazuje na zvýšené barvení renálních krevních cév včetně těch, které procházejí kortikální oblastí fetální ledviny (obr. 4, E a F). Degranulace neutrofilů vytváří lokální výbuch reaktivních forem kyslíku, což vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu a poškození tkáně včetně oxidace DNA. Důležitým markerem oxidace DNA je 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), který byl zesílen v proximálních tubulech a v nefrogenní zóně hypoxických ledvin plodu (obr. 4, G a H), v blízkosti shlukování neutrofilů. K tomuto nárůstu DNA poškozené 8-OHdG došlo i přes současnou indukci MGMT a OGG1 (obr. 4, I a J), dvou enzymů odpovědných za odstranění 8-OHdG. Tyto výsledky prokazují pokračující aktivaci vrozeného imunitního systému ve vyvíjející se ledvině, která kromě hypoxického stresu způsobuje ještě větší poškození tkání. Spolu s neúčinnou reparací těchto tkáňových lézí může být zahájen začarovaný kruh, který dále zhoršuje nefrogenezi.
Metabolické adaptace na hypoxii mají za následek výraznou glykolýzu ve fetální ledvině
Chronická hypoxie je závažný stav, na který se buňky musí adaptovat prostřednictvím metabolických změn, aby přežily. V první řadě je to udržování buněčné produkce ATP, která při absenci dostatečného okysličení vyžaduje posun od oxidativní fosforylace ke glykolýze. Ze všech termínů vyplývajících z funkční anotace byl nejvýznamnější "glykolytický proces" (obr. 2B). Všech deset enzymů (červená ①–⑩ na obr. 5A) potřebných pro přeměnu glukózy na pyruvát bylo indukováno vhypoxické ledviny ploduve srovnání s normoxickými kontrolami (teplotní mapa je znázorněna na obr. 5C). Dále byly také zvýšeny exprese glukózového transportéru 1 (SLC2A1, oranžová na obr. 4A) a laktátdehydrogenázy A (LDHA, tmavě červená na obr. 5A), což by mělo usnadnit zvýšené vychytávání glukózy do buňky a zvýšenou redukci pyruvát na laktát, resp. Alternativní využití pyruvátu v cyklu kyseliny citrónové se zdálo být ztíženo (1) zvýšenou expresí pyruvátdehydrogenázové kinázy 1 (PDK1, tmavě červená na obr. 5A), která inaktivuje pyruvátdehydrogenázový komplex v mitochondriích a tím i oxidaci pyruvátu na acetyl-CoA; a (2) sníženými hladinami pyruvátkarboxylázy (PC), která katalyzuje konverzi pyruvátu na oxaloacetát. Na druhou stranu fruktóza-1,6-bisfosfatáza 1 (FBP1, modrá na obr. 5A) byla snížena, což dále zvýšilo potenciální tok glukózy směrem k pyruvátu. Všechny tyto enzymatické změny podporují produkci laktátu a skutečně došlo ke zvýšení koncentrace laktátu v hypoxických ledvinách plodu (obr. 5B). Zvýšená produkce laktátu může vést k nepříznivému okyselení. Přesto jsme mezi obohacenými proteiny našli monokarboxylátové transportéry SLC16A3 a SLC5A8 (oranžové na obr. 5A), o kterých je známo, že vylučují laktát do extracelulárního prostoru, aby se zabránilo toxickým účinkům cytoplazmatické acidifikace. Náš model tedy demonstruje pozoruhodnou schopnost fetálních ledvin přizpůsobit se chronické hypoxii zvýšením glykolytické aktivity,
OBR. 3. Tvorba nových nefronů při hypoxii je spojena s potlačenou replikací DNA a syntézou proteinů. Síť proteinových interakcí významně změněných proteinů vázajících DNA a RNA odvozených z databáze STRING ukazuje několik proteinových shluků: ribozomální proteiny (modré), proteiny zapojené do replikace DNA (zelené), opravy DNA (fialové) a sestřih mRNA ( Červené). Proliferační marker Ki67 (Mki67) je označen černě, což zvýrazňuje jeho úzký vztah k opravě DNA a replikaci DNA. B, výběr drah významně změněných proteinů vázajících DNA a RNA z databází KEGG a Reactome, které vykazovaly nejvýznamnější změny vhypoxické ledviny, zobrazený v sestupném pořadí významnosti. Procesy sestřihu RNA a degradace RNA byly obohaceny (červená), zatímco translace RNA, replikace DNA a opravné dráhy byly potlačeny (modrá). Pouze procesy s FDR<0.05 are shown. C and D, the cell cycle inhibitor p27Kip1 was enhanced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0095), whereas the expression of the proliferation marker Ki67 was reduced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0078) in hypoxic fetal kidneys. E, hypoxia reduced the mRNA expression level of Mki67 in mouse primary proximal tubular cells (unpaired two-tailed t test, p < 0.0001). F, this reduction was mediated by hypermethylation of the Mki67 promoter in hypoxic fetal kidneys. Open circle unmethylated, black circle methylated (Fisher's exact test, p = 0.0016; Mann–Whitney U-test, p = 0.0431)
OBR. 4. Proteiny zapojené do zánětlivé reakce a oxidačního stresu jsou obohaceny o nově se tvořící nefrony při hypoxii. A, zobrazení všech 34 významně změněných proteinů pro anotaci nazývanou degranulace neutrofilů (růžové kroužky) mezi všemi významnými (větší šedé kroužky) a nevýznamnými (menší šedé kroužky) proteiny našeho souboru dat. 29 mělo vyšší úroveň abundance, zatímco pět bylo sníženo. B, teplotní mapa zobrazující všechny růžové proteiny v (A) a jejich indukci nebo represi při hypoxii, znázorněné v sestupném pořadí podle množství proteinu. C–H, reprezentativní imunohistochemické obrazy E18.5 normoxické popřhypoxické ledvinyukazující infiltraci neutrofilů a oxidační stres. C a D, imunohistochemie pro neutrofilní marker myeloperoxidázu (MPO) odhalila shlukování těchto buněk v blízkosti nově se tvořících nefronů (hvězdička) a přilehlých k renálním krevním cévám (šipka) hypoxických fetálních ledvin (D). V normoxických kontrolách (C) byly MPO-pozitivní buňky přítomny zřídka. (Měřítko 100 μm). E a F, imunohistochemie zobrazující zvýšenou expresi kaveolinu-1 (CAV1) v renálních krevních cévách hypoxických ledvin plodu (F) ve srovnání s kontrolami (E) (měřítko 200 μm). G a H, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), marker oxidativního poškození DNA, byl výrazně zvýšen v nově se tvořících nefronech (hvězdička) v kůře ledvin a v buňky proximálních tubulů (šipka) hypoxických ledvin (H), zatímco v normoxické tkáni (G) bylo obarveno pouze několik buněk (měřítko 200 μm). I a J, k tomuto nárůstu poškození DNA došlo navzdory současnému vzestupu O-6-methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT; nepárový dvoustranný t test, p=0.0002) (I) a {{ 15}} oxoguanin glykosyláza (OGG1; nepárový dvoustranný t-test, p=0.0063) (J), dva enzymy podílející se na opravě oxidované DNA.
což zajišťuje dostatečnou produkci ATP a přežití za tohoto nepříznivého stavu.
Fetální hypoxie podporuje import kompenzačního mitochondriálního proteinu a sestavení respiračního řetězce
Kromě zvýšené glykolýzy jsme našli četné změny v množství mitochondriálních proteinů (teplotní mapa je uvedena na doplňkovém obr. S4). Generování proteinových sítí pomocí STRING odhalilo několik shluků obsahujících proteiny zapojené do translokace proteinů do mitochon.dria, oxidativní fosforylace a mitochondriálních ribozomálních proteinů (obr. 5, D a E). Za zmínku stojí, že bylo indukováno více proteinů spojených s vnitřní mitochondriální membránou, místem, kde probíhá oxidativní fosforylace (OXPHOS). OXPHOS zahrnuje pět multiproteinových komplexů uspořádaných podél vnitřní mitochondriální membrány. Mezi indukovanými proteiny byly složky OXPHOSkomplexů (NDUSF6), III (UQCR10), IV (COX6B1, COXC a COX7A2) a V (ATP5J, MTATP8), ale také UQCC3 a SCO2, které jsou nutné pro správné sestavení a funkci komplexu a IV (obr. 5D a doplňkový obr. S4). SDHC a SDHD, podjednotky komplexu II, byly také upregulovány (1.6- a 2{17}}krát), ale nedosáhly statistické významnosti. Kromě toho nebyly u plodu obohaceny pouze složky dýchacího řetězcehypoxické ledviny, ale také množství proteinů zprostředkovávajících jejich import do mitochondrií. To zahrnovalo členy vnější membránové translokázy (TOM - TOMM22) a vnitřní membránový translokázový komplex TIM22 (TIMM22, TIMM9 a TIMM10 a související komplex TIMM8-TIMM13- (obr. 5D a doplňkový obr. Mezi 21 mitochondriálními proteiny se sníženou abundancí byly čtyři mitochondriální ribozomální proteiny a také proteiny zapojené do katabolismu aminokyselin, biosyntézy vitamínů nebo beta-oxidace mastných kyselin (obr. 5, D a E a doplňkový obr. S4.) Tato zjištění poukazují na potenciální mitochondriální dysfunkci a zjevnou snahu o regeneraci poškozených proteinů (34), navzdory zvýšené glykolýze a celkově snížené syntéze proteinů.
Lysozomální biogeneze a autofagie jsou zesíleny vHypoxické fetální ledvinyLysozom byl druhou organelou, která se zdá být obohacena za hypoxických podmínek. Avšak ve srovnání s mitochondriemi, kde bylo redukováno 36 % proteinů, byly téměř všechny proteiny související s lysozomy upregulovány (obr. 6, A a B). Mezi nimi bylo devět lysozomálních kyselých hydroláz, které představují téměř 20 % lysozomálních kyselých hydroláz anotovaných v KEGG dráze pro lysozomy: čtyři proteázy (CTSA, CTSF, CTSZ, TPP1), tři glykosidázy (GAA, NAGA, NEU1), lysozomální kyselá fosfatáza 2 (ACP2) a lysozomální kyselá lipáza A (LIPA). Dále jsme našli důkazy pro zvýšenou biogenezi lysozomů a příbuzných organel. Tři z osmi složek BLOC1 (biogeneze lysosome-related organelles complex 1) byly významně indukovány (obr. 6, C–E), stejně jako H/Cl výměnný transportér 5 (CLCN5), který je klíčovým hráčem v acidifikace endozomů (obr. 6F). Je třeba poznamenat, že Snapin (BLOC1 podjednotka 7) také hraje roli v lysozomální acidifikaci a při zrání a funkci autofagozomů. Další indukované proteiny, o kterých je známo, že hrají roli v autofagii, byly Atg7 a Bnip3 (obr. 6, G a H). Dalším požadavkem na autofagický tok je perinukleární shlukování lysozomů, zprostředkované lysozomálním komplexem Ragulator (35, 36) a dvěma protichůdnými rodinami motorických proteinů. Překvapivě, čtyři z pěti členů podjednotek lešení regulátoru (LAMTOR1, 2, 3 a 5) byly významně indukovány (obr. 6, A a B); LAMTOR4 byl také 1{29}}krát indukován, ale nedosáhl statistické významnosti. Kromě toho kinesiny, které zprostředkovávají vnější pohyb organel, vykazovaly tendenci být potlačeny, zatímco členové rodiny dyneinů, kteří usnadňují pohyb dovnitř, byli indukováni, i když ne statisticky signifikantní (doplňkový obr. S5). Souhrnně tato zjištění poskytují silný důkaz, že funkce lysozomů je posílenahypoxické ledviny plodu, plně kompatibilní s předpokládanou potřebou obnovy poškozených mitochondrií.
Předčasné
Stárnutí je příkladem Janusových aspektů hypoxické adaptace Na rozdíl od kompenzačních opravných a omlazovacích mechanismů jsme našli 15 deregulovaných proteinů patřících do GO termínu „stárnutí“ (obr. 7A), které představují třetí kategorii hypoxických adaptací: zrychlené stárnutí . Zatímco většina těchto proteinů hraje roli v jednom z procesů popsaných výše, degranulaci neutrofilů a lysosomech (MIF, MPO, PSEN1), mitochondriích (NDUFS6, FADS1, MTCO1, CYP27B1), glykolýze (ALDOC) a opravě DNA (OGG1) ; u některých bylo popsáno, že přímo ovlivňují délku života myší. Zejména množství proteinů klotho a sirtuinu 6 bylo sníženo u E18.5 hypoxickýchledviny plodu(obr. 7, B a C). Sirtuin 6 je všudypřítomný enzym s proteinovou deacetylázou a mono-ADP ribosyltransferázovou aktivitou zapojenou do regulace několika buněčných funkcí, včetně zánětu, glykolýzy a opravy DNA. Jeho knockout vede k těžké progerii u myší se zkrácenou délkou života 1 až 3 měsíce (37, 38). Ledviny jsou hlavním místem syntézy klotho (tj. distálního stočeného tubulu – DCT přispívá většinou proteinu další syntézou v proximálních stočených tubulech), kde působí lokálně jako membránově vázaná beta-glukuronidáza. Zdá se, že snížená abundance klotho je specifický proces, protože jiné proteiny DCT včetně CALB1 nebyly změněny. Klotho je také vylučován do oběhu buď štěpením extracelulární části membránově vázané formy nebo translací alternativní sestřihové varianty. Hladina cirkulujícího klotho (sKL) klesá s věkem (39, 40), což nás vedlo k posouzení jeho koncentrace a koncentrace sirtuinu 6 v kmenové krvi hypoxických nebo normoxických plodů E18.5. Koncentrace sKL a sirtuinu 6 byly skutečně významně sníženy u hypoxických plodů E18.5 (obr. 7, D a E). Navíc a co je důležité, sérové hladiny klotho a sirtuinu 6 byly také stále významně sníženy u starých myší (obr. 7, F a G), což ukazuje na trvalé snížení těchto dvou proteinů po celý život. Pro Klotho se to zdá být způsobeno významně sníženými hladinami exprese mRNA v ledvinách 15-měsíců starých hypoxických potomků (obr. 7H). Avšak hladiny renální mRNA exprese sirtuinu 6 byly mezi starými normoxickými a hypoxickými myšmi nezměněny (obr. 71). Dále se ukázalo, že změny v metylaci DNA jsou jedním z nejdůležitějších mechanismů nejen pro obnovu a diferenciaci nefronových progenitorových buněk (41), ale také pro expresi klotho (42, 43). Nicméně, na rozdíl od hypermethylace Mki67 (obr. 3F), promotor klotho byl hypomethylován během chronické hypoxie (doplňkový obr. S6). Methylační vzor Sirt6 nebylo možné určit. Podle našich nejlepších znalostí je náš model IUGR první, který popisuje mechanismus vedoucí k fenotypu předčasného stárnutí prostřednictvím synergie zánětlivého poškození, neúčinné opravy, změněného metabolismu a sníženého množství antiagingových proteinů, ke kterým dochází již při narození.
Snížení antiagingových proteinů v reakci na chronickou hypoxii je zachováno mezi myšmi a muži V posledním souboru experimentů jsme se ptali, zda je souhra mezi chronickou hypoxií a sníženými hladinami antiagingových proteinů v séru evolučně konzervovaným fenoménem. Za tímto účelem byly vzorky séra z kontrolované studie (10) devíti zdravých dobrovolníků (osm mužů, jedna žena) odebrány 2 týdny předem (hladina moře, SL), ve třech časových bodech během nepřerušovaného 28-dne pobyt ve 3454 m (vysoká nadmořská výška, HA3, HA9, HA28) a 1, 7 a 14 dní po jejich návratu do SL (RSL1, RSL7, RSL14) byly analyzovány na sKL a SIRT6 (obr. 8). Vzorky získané na SL sloužily jako kontroly pro každého účastníka. Sérové hladiny sKL a SIRT6 klesaly ve vysokých nadmořských výškách a obě dosáhly statistické relevance při H28. Po návratu na hladinu moře se sKL zvýšil na úrovně vyšší než před pobytem ve vysoké nadmořské výšce na RSL7 a vrátil se do normálu na RSL14 (obr. 8A). Na druhou stranu SIRT6 po návratu na hladinu moře nadále klesal a začal se opět snižovat až u RSL14 (obr. 8B), což naznačuje rozdílnou regulaci těchto dvou proteinů proti stárnutí. V souhrnu tato zjištění naznačují, že snížené hladiny klotho a sirtuinu 6 v séru mohou obecně vyžadovat vystavení chronickým hypoxickým stavům a mohou tak představovat evoluční vysoce konzervovaný proces.
Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
