Diagnóza chronického únavového syndromu (ME/CFS)

klíčová slova:ME/CFS chronický únavový syndrom; imunita; dysbióza;COVID-19; hormon; Deprese; genetika; miRNA;terapie; diagnóza

1. Úvod

Myalgická encefalomyelitida/chronický únavový syndrom (ME/CFS) je komplexní chronickáonemocnění neznámého původu, které postihuje téměř 0,9 procenta světové populace [1,2]. Příznaky onemocnění jsou často široké a překrývají se s mnoha dalšími stavy, takžeME/CFS je těžké diagnostikovat. Nadměrná únava, malátnost, bolest svalů, neosvěžující spánek,jsou hlášeny dysbióza, kognitivní dysfunkce a neuroendokrinní a imunitní změnyu pacientů s ME/CFS [3]. Zatímco ME/CFS je často chronický stav, někteří pacienti mohouzažívají období částečného zotavení mezi recidivami a progrese onemocnění se lišípřevážně mezi pacienty [4]. Ačkoli virové infekce byly považovány za hlavní spouštěčPropuknutí onemocnění po dlouhou dobu je stále jasný mechanismus patogenezenedefinováno [5]. Nyní je jasné, že původ ME/CFS by místo toho mohl být vysvětlen komplexemvztah mezi genetickou predispozicí a faktory prostředí, s každou složkoupřispívající k manifestaci onemocnění [6]. V tomto ohledu pohlaví, socioekonomický status,Bylo hlášeno, že věk a věk korelují s projevem onemocnění, u ženpřevážně diagnostikována, ale nemusí být postižena častěji [7]. Ačkoli v literatuře bylo stanoveno několik konsenzuálních kritérií (tj. Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria atd.) žádný krevní test nebodiagnostický nástroj je komerčně dostupný [3]. Nicméně, nedostatek jedné sady definovanýchkonsensuální kritéria mohou vést k chybné diagnóze. Stejně tak je stále jasný terapeutický přístupchybí. Ačkoli různé metaanalýzy a klinické studie ukázaly robustní důkazyve prospěch kognitivně-behaviorální terapie (CBT) a stupňované cvičební terapie (GET) [8–17], měl by být proveden další výzkum s cílem nalézt pokročilé terapeutické přístupy [6,18]. Vzhledem k těmto omezením identifikování složek, které přispívají k onemocněnípatogeneze a pochopení toho, jak způsobují symptomy onemocnění, může vést k novýmdiagnostické a terapeutické přístupy [6]. V literatuře je k dispozici několik recenzířešení obecných a specifických témat souvisejících s ME/CFS, přesto kompletní přehledrůzné aspekty vedoucí k patogenezi a progresi onemocnění stále chybí. vv tomto přehledu se komplexně zabýváme tím, jak imunitní dysfunkce, hormonální nerovnováha,genetika/epigenetika a kognitivní změny ovlivňují pacienty s ME/CFS a poskytují vhleddo vznikající role nekódujících RNA a změn střevního mikrobiomu při onemocněnípatogeneze. Nakonec také zahrneme stručné shrnutí potenciálního vztahu mezinově vytvořený „long-COVID“ a chronická únava.

Kliknutím sem se dozvíte více podrobností o protiúnavové cistanche

2. Metody

Zopakovat roli zánětu, imunity, genetiky, epigenetiky, kognitivních symptomů, dysbióza, nekódující RNA a hormony v ME/CFS jsme provedli vyčerpávajícívyhledávání v publikační databázi PubMed (Národní lékařská knihovna USA). Následujícíklíčová slova byla použita samostatně nebo v kombinaci: "chronický únavový syndrom“, „myalgická encefalomyelitida", "ME/CFS", "zánět", "kognitivní symptomy", "dysbióza", "mikrobiom"", "miRNA", "nekódující RNA", "COVID-19", "long-COVID", "únava", "terapie","diagnóza", "cytokin", "genetický", "polymorfismus", "epigenetický", "HPA osa", "deprese"", "propustnost střev" a "infekce". Preferovány byly novější publikace, ale nev našem screeningu byla uložena omezující doba. Dále knihy, běžné noviny,a institucionální webové stránky byly přezkoumány z hlediska možné integrace.

3. Výsledky

3.1. Role zánětu a imunity u ME/CFS

Stejně jako jiná mezibuněčná komunikace je homeostáza imunitního systému dysregulovánav CFS [19]. To znamená, že pacienti s ME/CFS budou pociťovat související symptomyk imunologickým změnám, jako je vysoká náchylnost k infekcím, zejména horníchdýchací cesty, dlouhá doba zotavení, chronicky oteklé a citlivé lymfatické uzliny,a často se cítím horečkou [3]. Dosud není jasné, zda je CFS ze své podstaty nekvalitnízánětlivé onemocnění nebo zda je doprovázeno pouze systémovým zánětem [5]. Thezákladní příčiny každého z příznaků nebyly dosud plně objasněny, alenásledující odstavec si klade za cíl shrnout současný stav znalostí v oboru.Ve stavu zánětu v těle lze pozorovat četné změnyPacienti s CFS ve srovnání se zdravými lidmi. Zánětlivá, buňkami zprostředkovaná imunitareakce je aktivní, i když patogeny chybí. Může se jednat o abnormální reakcina běžné antigeny, které jsou neškodné [20]. Tato buňkami zprostředkovaná imunitní odpověď jeobecně charakterizované sníženou funkcí přirozených zabíječů (NK) buněk, sníženou odpovědíT-buněk na antigeny [21,22] a persistence autoreaktivních buněk [23–25]. Theaktivovaný stav imunitního systému je také indikován zvýšením biomarkeruneopterin, který je uvolňován monocyty a makrofágy, a vysoká koncentracereaktanty akutní fáze [5,26]. Při porušené funkci NK buněk, schopnosti organismu kboj s infekcemi klesá. Čím vážněji je funkce těchto buněk narušenahorší symptomy ME/CFS, kterými pacient obvykle trpí, a pacientů je vícepravděpodobně se nakazí opakovanými infekcemi v důsledku imunitní suprese [3,27]. Člověk může také pozorovat expanzi efektorových paměťových buněk vykazujících citlivost typu 2, kteráznamená, že jde o chronický zánět nízkého stupně. Fenotypový posun v pomocných T-buňkách zTh1- až Th2-buňky byly objeveny již na počátku 90. let [3,28–30]. T-buňky také ukazujízvýšená povrchová exprese CD26, defektní funkce regulačních buněk, rychlé vyčerpání adysregulovaný buněčný metabolismus [5,19,28,31]. Protichůdné studie byly publikovány nazda pacienti s CFS vykazují zvýšení nebo snížení T-regulačních buněk [32,33]. Dále, pacienti s CFS vykazují perzistenci autoreaktivních buněk, které mohou vytvářet autoprotilátkypři běžných infekcích, například proti ß2-adrenergním receptorům a M3 acetylcholinureceptory [23,24]. Neutrofily a lymfocyty jsou náchylnější k apoptóze nežu zdravých jedinců [34]. Nález zánětu nízkého stupně podporuje i alterovaný cytokinUvádí se, že hladiny pro- i protizánětlivých cytokinů jsou zvýšenépodskupiny pacientů [5,21]. Na to však byly publikovány rozporuplné studietéma v závislosti na metodách, které byly použity [21,35]. Hladiny cytokinů, které jsou častohlášeny jako zvýšené jsou IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5] a IL-2 [26,36,37], tykteré se zdají snížené jsou IL-8, IL-13, IL-15 a IL-23 [5,38,39]. Dále TNF- a IFN- hladiny jsou zvýšené, stejně jako hladiny NF-κB, regulovaný transkripční faktorcytokiny, jako je TNF- a IL-1 [5,27,37,40–42]. Jak již bylo zmíněno, celkověvýsledky těchto studií nejsou průkazné, například pro IL-8 a IL-13 zvýšené hladinybyly také hlášeny [38]. Jeden z důvodů, proč se tyto výsledky mohou tak lišitmezi studiemi by mohl být vliv dalších faktorů, jako je spánek, obezita, výživa,a poznání o stavu zánětu v těle. Časový bod měřeníběhem progrese onemocnění může také hrát roli. Pokud jsou pozorovány změny, je jich většinavýrazné v prvních třech letech onemocnění. To má klinický význam, protože to umožňujerozlišování mezi časnými a pozdními stádii ME/CFS [43]. Kromě celkového cytokinuZdá se, že síť cytokinových interakcí se také liší od normy [39]. A chronicky vysoká hladina cytokinů může interferovat se stresovou reakcí na tělesné problémy amůže částečně vysvětlit chronickou únavu a příznaky podobné chřipce u mnoha pacientů.Není jasné, co přesně způsobuje nástup příznaků u ME/CFS, ale virovéinfekce a stres byly diskutovány jako možný původ onemocnění, zatímco andalší genetická složka je také pravděpodobná [3,44–46]. Infekční patogeny, jako jsou virymůže být původní příčinou zánětlivého stavu aktivací antivirové imunityreakce, které pak spouštějí systémový zánět [5,26,34,45]. Nejvíce virová infekceširoce uváděný ve vztahu k CFS je virus Epstein-Barrové (EBV), protože značný početpacientů uvádí nástup symptomů po nakažení EBV [47–49]. Nicméně by to mělo býtnoted that an estimate of >90 procent dospělé populace má obecně pozitivní test na minulostEBV infekce au většiny se nevyvine ME/CFS. Lidský herpesvirus 6 (HHV-6) alidský parvovirus B19 byl také hlášen jako možné příčiny CFS [50–54]. Thepravděpodobnost, že se u pacientů vyvine CFS po závažných virových infekcích nebo jiných onemocněních, jako je napřprotože lymská borelióza byla trvale hlášena jako 5 až 10 procent [55]. Bez ohledu na tovirová infekce může vyvolat ME/CFS, specifické imunologické změny, které CFS a virovéinfekce mají společné prvky změněné antivirové odezvy, například 2-5A syntetáza/ribonukleáza L (RNáza L) antivirová obranná dráha v monocytech, která jezprostředkované interleukiny [3,31,56] a zvýšené hladiny cytokinů. RNáza L pak buňku ničímembrán u pacientů s CFS, včetně mitochondriálních membrán, což způsobuje dalšíoxidační stres [57]. 

Při akutních bolestech v krku se pacienti velmi často dostavujís virovou reaktivací, která může být také doprovázena citlivou, zduřelou lymfouuzly [3]. Kromě virových infekcí existuje další možné vysvětlení dysregulacezánětlivá kaskáda je poškození osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA),protože je v tomto ohledu hlášen systémový hypokortizolismusovlivňují imunologickou homeostázu a řídí identitu Th2-buněk [28,58] (viz také osa HPAodstavec). Pacienti, kteří dostávali kognitivně behaviorální terapii (CBT), vykazovali nižšíhladiny kortizolu po léčbě ve srovnání s neléčenými pacienty [58]. Mnoho studií uvádí zvýšené hladiny oxidačního stresu u CFSpacienti [5,34,59]. Zdá se, že antioxidační kapacita je u podskupin pacientů snížená, ale i u pacientů s normální antioxidační kapacitou zvýšení oxidačního stresuje dodržován. Aktivita oxidačních a nitrosativních drah je zvýšena, zatímco hladinyantioxidantů, jako je zinek a enzymů, jako je koenzym Q10, jsou sníženy [5,21,60,61]. To může vést k nadměrné tvorbě volných radikálů, které nelze odstranit a budoupoškozují buňky zacílením na mastné kyseliny a bílkoviny [5,21]. Ty jsou pak rozpoznány jakoabnormální imunitním systémem a může částečně vést k chronickému zánětlivému stavu. AnImunitní odpověď zprostředkovaná IgM namířená proti epitopům modifikovaným O&NS u ME/CFSbyl pozorován [5,61]. V této souvislosti mitochondriální dysfunkce, která bylataké pozorováno [5], může také hrát roli, protože tato organela je klíčová pro reaktivní kyslíkregulace druhů (ROS). ROS-indukované poškození mitochondrií a zvýšené prozánětlivécytokiny, což jsou oba také důsledky virové infekce, se mohou aktivovatNF-kB transkripce.Protože se zdá, že zánětlivé signální dráhy jsou obecně narušeny, jednamožným vysvětlením příznaků onemocnění by mohla být narušená střevní bariéra [45]. Hypotézu prosakujícího střeva podporuje zjištění, že hladiny IgA u pacientů s CFS jsou protilipopolysacharidy (LPS) gramnegativních bakterií jsou zvýšeny, což je doprovázenozvýšenou translokací těchto bakterií [5] a skutečnost, že CFS a dráždivé střevosyndrom (IBS) se často vyskytuje společně [62]. Další možné vysvětlení pro vyslovenéimunitní odpovědí může být autoimunita. Tuto myšlenku podporuje několik faktorů, jako napřvysoká prevalence u žen, která je běžná u autoimunitních onemocnění, nárůst vzákladního zánětu a že se často vyskytuje jako komorbidita jiných autoimunitních onemocněnínemoci [3,47,55,63,64]. Jak bylo uvedeno výše, CFS se může objevit po infekci EBV,což je také známý rizikový faktor pro rozvoj autoimunitních onemocnění [65,66]. Pokud pacientise léčí proti autoprotilátkám, stav se zlepšuje [25,64]. Co silně mluvíproti myšlence, že CFS je autoimunitní onemocnění, je však nedostatečné poškození tkáně.Kromě těchto rozdílů ve výchozím stavu imunitního systému u pacientů s CFS srovnávaliu zdravých lidí pociťují pacienti i pozátěžovou malátnost(PEM) [55,67,68]. Jedním z možných vysvětlení pro to může být výraznější imunitní odpověďME/CFS pacienti po cvičení než u zdravých lidí [69]. Při cvičení, fyzickyale i psychicky, symptomy se obvykle zhorší do 24 hodin, nicméně je to rozporuplnédůkaz proti imunitní reakci, která se odchyluje od normy, pravděpodobně kvůli rozdílůmv designu studia [68]. Byly předloženy zprávy o nárůstu genu TLR-4 a IL-10výraz po cvičení [69]. Zatímco exprese genu byla zvýšena, cirkulacehladiny cytokinů v reakci na zátěž se zdají být podobné v CFS a kontrolních skupináchv některých studiích, ale v jiných se výrazně liší [69,70]. Při studiu komplementureakce na cvičení u pacientů s CFS byly nalezeny důkazy pro silnější odpověďnež v kontrolách. To je zajímavé, protože může způsobit změněnou odpověď komplementuPEM [69]. Navíc se zdá, že pacienti rychleji a rychleji trpí zvýšeným oxidačním stresemdéle po cvičení než u zdravých kontrol a jejich antioxidační reakce je opožděná asnížený [46,59]. To odpovídá i vyšší úrovni oxidačního stresu u těchto pacientůbez cvičení a podporuje hypotézu, že některé symptomy jsou způsobenyporuchy regulace ROS. Další zjištění ukazují na snížené hladiny ATP,zvýšený laktát, hyperaktivní RNáza L aktivovaná IFN a hyperaktivní NF-κB vzhledem kzdravé kontroly. Celkově důkazy naznačují, že imunitní odpověď pacientů s CFScvičení je výraznější než u zdravých lidí [70].

3.2. Genetické a epigenetické změny

Ačkoli patogeneze CFS je stále do značné míry neznámá, několik studií naznačuje, žemožnost genetické predispozice. První náznaky pocházely z pozorování, že matkya děti s diagnózou CFS sdílejí velmi podobné příznaky, na rozdíl od otců ajejich děti [71]. Dále analýza dat získaných ze zdravotní péče v Utahusystém zdůraznil silný příspěvek ve prospěch dědičnosti CFS [72]. Mnoho cestpak byly spojeny se symptomy a závažností onemocnění, jako jsou regulační dráhyimunita a neurotransmise, zánět a oxidační stres, katecholamindráha a serotoninergní systém [73] (Stůl1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- Bylo zjištěno, že geny GRIK2, SCL6A4, COMT a NR3C1 jsou koreloványs nemocí [73]. Pro shrnutí nejvýznamnějších zjištění týkajících se CFS agenetická predispozice viz tabulka1. Navzdory většině studií uvádějících souvislost mezi CFS a jedním nebo několika polymorfismy, je třeba poznamenat, že jde o multifaktoriální onemocnění, které má různý genetický přínosje pravděpodobnější, že vysvětluje predispozici a dědičnost než jedna variace. V tomto ohledu,mnoho variací samo o sobě sotva přispívá, ale když se spojí dohromady, zvyšujíriziko. Bude tedy užitečné hledat haplotypy nebo kombinované genetické polymorfismypři zavádění genetického screeningového testu schopného diagnostikovat a/nebo stratifikovat pacienty s CFS [74]. Možná by to mohlo být také užitečné pro správu personalizovaných a přizpůsobenýchterapie [75]. Předpokládá se také, že genetická predispozice se podílí na autoimunitě.Blomberg a kol. představují model, ve kterém po infekci existuje určité genetické pozadía dysbióza může upřednostňovat tvorbu klonů B-buněk náchylných k reakci proti vlastním antigenům,což vysvětluje, proč někteří pacienti vykazují známky autoimunity [46]. Kromě klasické genetiky stále více důkazů naznačuje, že epigenetikaje také spojena s CFS a může potenciálně vysvětlit hlavní cesty, které se účastníchoroba. V jedné studii byly porovnány metylační vzorce 10 pacientů s CFS10 kontrolních a imunitních, metabolických a neurologických drahnemoc [4]. Navíc diferenciální methylace v genu PRF1 a v několika CpG lokusechT lymfocytů bylo také detekováno u pacientů s CFS na rozdíl od zdravých jedinců [76,77]. Možná není překvapením, že genetické a epigenetické změny nalezené u CFS často přebývajíve stejných genech a ovlivňují stejné funkce, čímž se potvrzuje významdříve zmíněné dráhy v patofyziologii onemocnění.I když nové objevy v oblasti CFS a genetiky se z hlediska očekávání zvyšujínové diagnostické a terapeutické nástroje, je třeba mít na paměti, že studie s vyššík dosažení skutečného významu je zapotřebí počet účastníků. Opravdu, nezávislývýzkum se obvykle provádí na velmi omezeném počtu případů CFS a analýzyrůzné kohorty pacientů často nedokážou reprodukovat odpovídající výsledky [74]. Proto, zatímconedávná data mohou jistě rozšířit naše znalosti o mechanismech onemocnění a mátranslační potenciál, je zapotřebí více potvrzujících důkazů před aplikací těchto znalostív klinické praxi.

3.3. Kognitivní příznaky a deprese

Je dobře známo, že kognitivní příznaky, jako jsou poruchy spánku, deprese, úzkost,a výkyvy nálady se často vyskytují v CFS a charakterizují je. Vskutku, nedávná systematikapřehled a metaanalýza uvádí, že přibližně polovina pacientů s ME/CFS je přítomnaúzkost a/nebo deprese [89]. Diagnóza CFS se dosahuje pomocí dobře zavedených diagnostických kritérií (kanadConsensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria atd.). V tomto ohledu opatrnědefinování forem související chronické únavy (tj. u rakoviny, roztroušené sklerózy,zánětlivé onemocnění střev a psychiatrické stavy) je rozhodující pro dosažení přesvědčivého výsledkudiagnóza. Typicky podrobná anamnéza pacienta včetně symptomů,přidružené postižení, volba copingových strategií a pacientovo vlastní porozuměníjejich nemoci se berou v úvahu. Protože CFS a velká deprese (MD) jsou velmi podobnémnoho pacientů s CFS je zpočátku diagnostikováno jako depresivní [80]. Ačkolivdiagnóza MD by měla být vylučovacím kritériem pro ME/CFS, rozlišující mezi MDa reaktivní deprese, která může být komorbiditou CFS, není vždy jednoduchá. Nicméně,i když tyto dva stavy vykazují některé podobné příznaky, stále je lze rozlišit. Pronapříklad u depresivních lidí je únava spojena s apatií, zatímco u pacientů s CFSje to spojeno s intenzivní frustrací z jejich stavu [90]. Navíc každý CFShodnocení by mělo zahrnovat vyšetření duševního stavu k identifikaci abnormalit nálady,intelektuální funkce, paměť a změny osobnosti. Zvláštní pozornost by měla být věnovánazaměřené na akutní depresivní, úzkostné nebo sebedestruktivní myšlenky a pozorovatelnépříznaky, jako jsou psychomotorické problémy. Kromě toho může fyzické vyšetření ukázat ačasto bolest v krku a citlivé cervikální nebo axilární lymfatické uzliny u CFS, které nejsounalezený v depresi [90]. Jak bylo stručně řečeno, existuje nejen jasné překrývání příznaků, ale několik článkůtaké ukazují, že ME/CFS a MD lze definovat jako komorbidní [90]. Více důvodů proo tomto společném výskytu lze diskutovat. Například jeden z hlavních příznaků CFS/MEje chronická bolest různé kvality a únavy a deprese je komorbidita bolestisám [91]. Dalším možným důvodem této komorbidity může být dysregulace imunitního systému, jak je uvedeno výše. Pacienti s ME/CFS mají špatně fungující NK buňky,která je spojena se závažností onemocnění a narušenou kognitivní funkcí, zatímco nízkáNK cytotoxicita byla také nalezena u jiných onemocnění včetně MD poruchy [3]. Nedávnépráce také zjistily, že při chronickém zánětu se aktivují mikroglie apodílet se na vytváření neurozánětlivého prostředí, které se podobně vyskytuje u pacientůs depresí [92]. Netěsné střevo a metabolická endotoxémie mohou také vysvětlit MD aPřekrytí symptomů CFS. Nedávné studie ukázaly, že obě onemocnění se aktivujíimunitně-zánětlivé dráhy, včetně zvýšené translokace gramnegativních bakteriía vyšší hladiny prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1 [93]. Zajímavé je, že vchronická deprese zvýšené hladiny IL-1 jsou spojeny s vyššími úrovněmi únavya psychosomatické symptomy, včetně hyperalgezie, nespavosti a neurokognitivníchdeficity [94]. Navíc deprese někdy také vyplývá z CFS. Špatné soustředěníhlásí se tápání ve slovech, ztráta krátkodobé paměti a poruchy čteníu pacientů s CFS, přičemž těžce postižení pacienti zažívají silně invalidizující kognitivní funkcepříznaky [3,95]. Tento složitý psychický stav pacientům často brání v pokračováníjejich normální život, což vede k těžké depresi, která zase může zhoršit jižzávažné kognitivní příznaky.Ne všichni pacienti s CFS však trpí depresí. Klinické zprávy pacientů s CFSbez anamnézy deprese ukazují, že léčba antidepresivy může být dokonce škodliváv těchto případech [3,90]. I když klinická diagnóza založená na příznakové manifestaci jejistě zásadní, výsledky některých studií naznačují, že diagnostické nástroje založené namolekulární a biologická analýza by mohla zlepšit diagnózu. Při dalším vyšetřováníje potřeba, Table2 shrnuje navrhované biomarkery na základě kterých diagnostických nástrojůmohl být vytvořen pro rozlišení mezi CFS a MD (tabulka2). Je třeba poznamenat, že neuropsychologické stavy popsané v ME/CFS majípředpokládá se, že pocházejí alespoň částečně z neurozánětu. Vyšší úrovněprozánětlivé cytokiny byly nalezeny v mozkomíšním moku pacientů s CFSu zdravých kontrol a aktivace mikroglií a astrocytů byla ověřena pozitronemvyšetření emisní tomografie (PET). Nadměrná aktivita mikroglií a astrocytů ukázala akorelace se závažností symptomů u pacientů. MD však nelze přičítatneurozánět [96–98].

K dnešnímu dni není k dispozici žádná standardní terapie, která by účinně zmírnila příznakynemoci. Existují však různé přístupy, které byly vyzkoušenyminulost, která se jeví jako slibná. Klasické přístupy jsou cvičební léčba pomaluvybudovat zvýšenou odolnost vůči únavě a kognitivně behaviorální terapie (CBT) ke zmírněnípsychická zátěž nemoci [3,55,58]. Hlavním problémem u CFS je chronickýléčba bolesti.V tomto ohledu meditační a relaxační reakce, teplé koupele, masáže, strečink,akupunktura, vodoléčba, chiropraxe, jóga, Tai Chi, TENS (transkutánní el.nervová stimulace), fyzioterapie a nervové blokády byly všechny navrženy, ale jejichúčinnost je stále nejasná [3]. I když mírní léky proti bolesti a nesteroidní protizánětlivéléky (NSAID), jako je ibuprofen a naproxen, lze v klinické praxi použít kdočasně zmírňují bolesti hlavy, svalů a horečku, často selhávají při léčbě chronické bolesti,tedy dlouhodobě nepřináší úlevu [107–109]. Navíc důkazy o jejich účinnostijako adjuvantní medicína v léčbě ME/CFS stále chybí [110] a žádné rozsáhlé klinickétesty podporují jejich předepisování. Možné vysvětlení nedostatečné účinnosti u ME/CFSu těchto pacientů je třeba hledat původ bolesti [111]. V tomto ohledu ústřednísenzibilizace, což je přecitlivělost na bolest v důsledku zesílení neuronální signalizace,může hrát hlavní roli. Nervový systém je naladěn na vysokou reaktivitu bolesti, což má za následekhyperalgezie. U těchto pacientů lze pozorovat neurologické změny, jako jsou mimoděložnívypálení buněk ganglií dorzálních kořenů nebo anatomické změny neuronů a dorzálního rohu.Neurozánět může případně přispět k centrální senzibilizaci. NSAID mohou stálepoužít k modulaci aktivity nociceptorů, ale antidepresiva se ukázala vyššíúčinnost při zvládání tohoto typu bolesti, zatímco fyzikální terapie a psychoterapie jsou takéochotný [112,113]. Lékaři často doporučují pacientům s CFS, aby fyzicky odpočívali. Je však důležité, abypoukazují na to, že pacienti, zejména s depresivní poruchou a bez kontraindikacípři fyzické zátěži by se mělo doporučit absolvovat strukturovanou a kontrolovanou fyzičkutrénink, protože bylo prokázáno, že cvičební terapie zlepšuje symptomy u některých pacientů [114]. Údaje z osmi randomizovaných klinických studií dospěly k závěru, že se fyzikální terapie zlepšujese projevuje vyčerpanost, kvalita spánku a zdravotní stav pacientů v dlouhodobém horizontuprospěšný potenciál [12]. Toto zjištění je v rozporu s rozšířeným názorem, že pacientipo fyzické námaze se vždy cítíte nepříjemně, fenomén známý jako PEM [115] Jedním z cílů léčby CFS je prevence deprese a sebevražedných sklonůřízením fyzických a emocionálních problémů vyplývajících z ME/CFS [3]. Krátkodobýstudie CBT u CFS prokázaly zlepšení funkce a zvládání symptomů,zejména ve spojení s jinými léčebnými modalitami a ve srovnání s relaxacířízení [116]. Příznaky únavy snižovaly náladu a byla prokázána fyzická zdatnostvýznamně zlepšit u pacientů po KBT [9,11,14,15], a to i u dětía dospívající [10,117,118]. Navíc má schopnost CBT zmírňovat bolest u ME/CFSbylo také hlášeno [119]. Nicméně výsledek KBT pro CFS jako psychoterapeutikumintervence a účinnost CBT při zlepšování kognitivních funkcí a kvality životaje třeba se plně zabývat, protože v současné důkazní základně zůstávají určité mezery [120–124]. Vzhledem k překrývání s depresí, o které již byla řeč, nenípřekvapivé, že antidepresiva mohou být také užitečná při léčbě mentálních aspektů CFS [124]. Velká metaanalýza zahrnující 94 studií ukázala, že antidepresiv bylo přibližně3,5krát účinnější než placebo v léčbě chronické bolesti u pacientů s CFS [125]. Fluoxetin například prokázal schopnost zlepšit příznaky a imunitní funkce [126] zatímco Bupropion byl shledán účinným při léčbě únavy a depreseu devíti pacientů s CFS rezistentních na fluoxetin [127]. Někteří autoři však zdůrazňují nedostatekstudie o účinnosti antidepresiv při léčbě ME/CFS a další studie o různýchmolekuly antidepresiv by měly být provedeny před zahájením léčby [128]. 

3.4. HPA osa a hormonální nerovnováha

Když trpí ME/CFS, mohou pacienti zaznamenat dysregulaci v úrovníchhormony produkované osou HPA [129]. A to i přes heterogenitu symptomůpostihující pacienty s CFS a důkazy multifaktoriální patogeneze, hormonální nerovnováhybylo prokázáno, že má přímou souvislost s některými symptomy přítomnými vCFS, jako je vysilující únava, potíže s koncentrací a narušený spánek [130]. V tomto ohledu důkazy metaanalýzy podporují přítomnost hypokortizolismu u CFSpacientů. Hladiny kortizolu jsou zásadní pro udržení hormonální homeostázy a kdyzměněné mohou způsobit metabolické, zánětlivé a paměťové změny, i když tomu tak jenevím, zda je zánět příčinou nebo důsledkem hormonální nerovnováhy. Navíc aztráta ranního vrcholu ACTH (adrenokortikotropního hormonu) a snížená schopnost reagovatfarmakologické výzvy jsou také hlášeny v případech CFS ve srovnání s kontrolami [130]. Některé příznaky CFS se podobají příznakům hypotyreózy způsobené nižším hormonem štítné žlázyaktivita, která může být způsobena základním chronickým zánětem. Případová kontrolní studieprokázali, že pacienti s chronickým únavovým syndromem vykazovali nižší FreeT3 (trijodtyronin), TT3 (celkový trijodtyronin) a snížená periferní přeměna T4 (tyroxinu) naT3, normální/vysokonormální hladina TT4 (celkový tyroxin) a nižší vazba štítné žlázy na proteinyhormony [131]. Je dobře známo, že prevalence CFS je podstatně vyšší u srovnávaných ženk mužům. Navíc ženy s CFS mají výrazně vyšší pravděpodobnost hlášenídřívější nástup menopauzy v důsledku jakýchkoli gynekologických operací (hysterektomie aooforektomie), stejně jako pánevní bolesti a související endometrióza ve srovnání s kontrolami.Následky hysterektomie a časného nástupu menopauzy přinesou ústupv hladinách pohlavních hormonů. Nízké hladiny estrogenu mohou ovlivnit imunitní systém, což způsobujechronická únava a poruchy spánku. Ve skutečnosti, jako křehká rovnováha mezi estrogenem adochází ke ztrátě progesteronu, může dojít k nesprávné zánětlivé reakci [132]. Nyní je jasné, že správná funkce osy HPA je důležitá pro homeostázu. Tak jakou pacientů se změnami v ose HPA, je rozumné uvažovat o možnémneuroendokrinní implikace v etiopatogenezi CFS. Hlavní otázkou však jezda se změny HPA podílejí na genezi onemocnění nebo zda jsou sekundárník vývoji CFS. V tomto ohledu by stálo za to prozkoumat, o jakou roli se jednáhraje hormonální nerovnováha v patogenezi onemocnění [133]. Jednou z populárních hypotéz jetzv. „alostatický zátěžový stav“, kdy neuroendokrinní systém reaguje na astresor (alostatický stav), aby se resetoval fyziologický set-point (homeostáza). Pokud tohle mechanismus selže, dojde k alostatickému přetížení a způsob, jakým se tělo vypořádá sstresor udržuje stres a chronicitu stavu [134]. Možná tato situacemůže pokračovat dysfunkce osy HPA. Nicméně, jasné důkazy na podporu tohotonávrh stále chybí a je třeba provést další studie k pochopení této roleneuroendokrinologie v patogenezi CFS [135]. 

3.5. Dysbióza a střevní propustnost

Několik prací poukázalo na změnu složení střevního mikrobiomuCFS pacientů a zapojení dysbiózy do patogeneze onemocnění bylopředpokládaný [136–138]. Zejména pokles mikrobiální diverzity a poklesPočet Firmicutes byl nalezen u pacientů s CFS ve srovnání s kontrolami [137]. Navíc,další studie potvrdily snížení poměru Bacteroidetes/Firmicutes a zvýšeníEnterobacteriaceae, což poskytuje důkaz o úplné reorganizaci střevsložení a funkce mikrobiomu [139,140]. Použití alterace mikroflóry jako abyl také navržen diagnostický biomarker, ale onemocnění se překrývá s jinými střevními poruchamimůže představovat rušivý faktor během diagnózy a stratifikace pacienta [138]. I když je střevní mikrobiom klíčový u různých poruch, úloha dysbiózy vPatogeneze CFS musí být ještě plně vyřešena a jeho role v tomto onemocnění stále stoupádebatovat [141]. Po sekvenování 18S RNA ve stolici 49 pacientů s ME/CFS a39 zdravých jedinců, Mandrano et al. zaznamenal nevýznamný rozdíl u eukaryotrozmanitost [142]. K úplnému pochopení střevního mikrobiomu je proto zapotřebí více studiíúčast na patogenezi a progresi onemocnění.Dysbióza je dobře známá příčina zvýšené propustnosti střev. Tento fenomén,také známý jako děravé střevo, umožňuje bakteriální translokaci do krevního řečiště, čímž se zvyšujesystémový zánět prostřednictvím imunitní odpovědi zprostředkované vyššími hladinami LPSodvozené z Enterobacteriaceae [26,143–145]. Více komenzální bakteriální translokacea zvýšený zánět střeva byl hlášen u případů ME/CFS ve srovnání szdravé kontroly, podobné tomu, co již bylo zjištěno u obezity, cukrovky, metabolismusyndrom, nealkoholické ztučnění jater a septický šok. [143,145–148]. Terapeutickýintervence zaměřené na znovunastolení aerobiózy a snížení propustnosti střevmohou být v tomto ohledu užitečné. Bylo prokázáno, že děravá střevní dieta společněs protizánětlivými a antioxidačními látkami, je schopen výrazně zlepšitCFSpodmínky [149]. Kromě toho by mělo být také užívání probiotik a/nebo prebiotikzvažovány a předběžné studie na myších a krysách ukazují slibné výsledky [150–153]. Konečně byly hlášeny pozitivní výsledky pomocí transplantace fekální mikrobioty (FMT) vPacienti s CFS [154], ale jsou zapotřebí další důkazy. Kromě toho několik obav oFMT, například, nedostatek konzistence, problémy dárců, dlouhodobá bezpečnost atd., stále narůstajípochybnosti o bezpečnosti a proveditelnosti, omezující jeho použití v klinické praxi [155–159]. Celkově tato data poukazují na účast střevního mikrobiomu na onemocněnípatogeneze a progrese by měly být dále analyzovány a tato slibná nová terapieU pacientů s CFS by se potenciálně mohly objevit nástroje zaměřené na prosakování střev a dysbiózu.

3.6. Nekódující RNA

Nekódující RNA (ncRNA) řídí různé úrovně genové exprese, chromatinuarchitektura, epigenetická paměť, transkripce, sestřih RNA, editace a translace [160]. Jeden specifický typ ncRNA, mikroRNA (miRNA), mění a moduluje několik vývojovýchfyziologické a patofyziologické procesy [161]. Tato modulace může býtdosaženo různými způsoby: umlčením genů, zahájením štěpení jejich příslušnýchcílovou mRNA, nebo inhibicí genové translace po úplné nebo částečné vazbě na jejichcílová sekvence [162]. Změněná exprese proteinů charakterizuje chronickou bolest a přispívá k rozvojidlouhodobé hyperexcitability nociceptivních neuronů na periferii. Navíc,centrální nervový systém je charakterizován změnami exprese signálních molekul,vysílače, iontové kanály nebo strukturální proteiny [163]. Protože miRNA jsou součástí mechanismůgenové exprese, pravděpodobně přispívají k těmto změnám.Pro urychlení ME/CFS je potřeba nezaujatých, specifických diagnostických biomarkerůdiagnostika a léčba pacienta, jako některé dříve navrhované biomarkery, jako je aktivin Bjsou kontroverzně diskutovány [164,165]. Profily miRNA představují slibnou strategiiobjevovat biomarkery a v poslední době diagnostikovat pacienty. Omezení pro biomarkerdiscovery studies v ME/CFS je nízký počet účastníků, kteří byli přijati.Pacienti s ME/CFS vykazují rozdílnou expresi miRNA kódujících genů, které regulujícytotoxicita, sekrece cytokinů a apoptóza [166]. Proto mají miRNA potenciálbýt využívány jako biomarkery pro diagnostiku a prognózu onemocnění, ale je nutné je najítzpůsob, jak vytvořit markery co nejpřesnější pro pacienta s ohledem na jeho pohlaví, věk,a životní styl. Již dříve bylo skutečně prokázáno, že rozdílná exprese miRNAu ME/CFS závisí také na pohlaví, cvičení a stavu onemocnění. Je to nesmírně důležitésladit hodnocení a hlášení se společnými datovými prvky (CDE) u lidského subjektuvýzkum ke zlepšení kvality dat, který umožňuje srovnání napříč více studiemi [167]. 

Dráhy, ve kterých každá miRNA vykonává svou aktivitu, nejsou zatím jasné, ale několik miRNAbyly identifikovány jako změněné u pacientů s ME/CFS.Většina miRNA odlišně exprimovaných u pacientů s CFS je zapojena do imunitního systémuregulace odezvy. Například up-regulace miR-150-5p je pozorována v obou T-buňkácha zrání a diferenciace B-buněk a ovlivňuje uvolňování prozánětlivých cyžetony. MiR-199-3p je negativní regulátor NF-κB a IL-8. Nízký miR-199-3p výraz,pozorovaný u subjektů ME/CFS, je spojen se špatnými výsledky přežití u karcinomů, což může mít vlivfyziologickou zátěž související s onemocněním. Další dysregulovaná miR-223 modulujeTLR4/TLR2/NF-κSignální dráha B/STAT3 následně ovlivňující zánětexprese cytokinů [161]. Cytokiny uvolněné v reakci na zánětlivý útok,zejména TNF- jsou přímo potlačeny miR-130a-3p, snižují zánět asouvisející oxidační stres. MiR{0}}a reguluje expresi STAT1 a snižuje IFN- sekrece, což má za následek ztrátu represivního účinku regulačních T lymfocytů, zatímcomiR-374a-5p reguluje expresi ubikvitin ligázy, signální dráhu mTOR amonocytový chemoatraktantový protein (MCP)-1, rozhodující při zánětlivé a imunitní reakci.Nadměrně exprimovaný miR-4443 zvyšuje prozánětlivé cytokiny aktivací NF-κB cesta přes cílení TRAF4. Výraz miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,a miR-143 jsou přímo spojeny s vyšší expresí imunitního zánětu souvisejícíhogeny kódující TNF- , IL-6 a COX-2 u dospívajících s CFS [161]. Navíc NKbuňky prokázaly největší změny v expresi miRNA s upregulacíz hsa-miR-99b a hsa-miR- 330-3p. To je v souladu s fenotypem ME/CFScharakterizované změnami aktivity NK buněk [168]. Dalším důležitým faktorem ME/CFS je endoteliální funkce. Tiché informaceregulátor 1 (Sirt1) snižuje zánět a oxidační stres a zvyšuje produkcioxidu dusnatého aktivací endoteliální syntázy oxidu dusnatého. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 a miR{2}}c regulují endoteliální funkci prostřednictvím osy Sirt1/eNOS, alenutné dále prozkoumat, jak k této regulaci dochází a její efektory [169]. V roce 2020 nová technika sestávající z ponámahové stresové výzvy, která provokujeByl vyvinut PEM u pacientů s ME/CFS, který umožňuje získat měření rozdíluexprese cirkulujících miRNA u těžce postižených pacientů. Tato studie vedla kobjev a ověření jedenácti miRNA spojených s ME/CFS a vytvořeníalgoritmus strojového učení, který umožňuje klasifikaci pacientů s ME/CFS do čtyřshluky spojené se závažností symptomů, které poskytují základ pro rozvojnového neinvazivního testu k diagnostice ME/CFS. Tyto miRNA signatury a shlukyby mohly být potenciálně použity k predikci odpovědí na farmakologickou léčbu ME/CFSa může dokonce umožnit lékařům identifikovat jednotlivce, pro které by taková léčba mohla býtprospěšný [170]. MiRNA nejsou jediným typem ncRNA se slibnou rolí v diagnostice CFS aprognóza. Objevující se role dlouhých nekódujících RNA (lncRNA) v imunitní regulaci a objevují se chorobné procesy. Hladiny v periferní krvi mononukleárníbuňky (PMBC) NTT a EMX2OS (dvě lncRNA spojené s imunitní odpovědí)byly spojeny se závažnějším ME/CFS, což naznačuje potenciální diagnostickou hodnotutěchto lncRNA. Pro NTT bylo navrženo uplatnit svou funkci na blízké genypodílí se na buněčné proliferaci, apoptóze nebo zánětu díky své velké velikosti (17 kb). Abyla pozorována výrazná pozitivní korelace mezi NTT a IFNGR1, další lncRNAME/CFS, což naznačuje, že osa NTT/IFNGR1 může hrát roli v patogenezi onemocnění.Bylo zjištěno, že hladina exprese EMX2OS má zvýšené PBMC u pacientů s CFS.Role EMX2OS v PBMC je v současné době nejasná a vyžaduje více experimentůobjasněno [171]. Výše uvedené studie společně poskytují základ pro vytvoření integráludiagnostický a prognostický program, který zahrnuje nejen metabolické analyty, ale takémolekulární, jako je miRNA nebo lncRNA, pro diagnostiku a výběr nejlepší léčbypro pacienty s ME/CFS.

3.7. ME/CFS a COVID-19

Od srpna 2021 vypukla epidemie koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) způsobenáTěžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vedl k téměř 216 milionůmkumulativní případy se 4,5 miliony úmrtí na celém světě (WHO, 2021, přístupný dne 31. srpna 2021).Klinický zájem se nedávno přesunul z akutní do chronické fáze COVID-19což způsobuje další problémy s řízením onemocnění. Skutečně, část COVID-19přeživší se nedaří vrátit do původního stavu a hlásí přetrvávající oslabující příznakypřirovnat k CFS několik měsíců po akutní infekci COVID{0}}rozlišení [172–174]. Tento chronický postvirový syndrom byl označen jako „dlouhý COVID“ nebo „postakutní COVID-19 syndrom“ a bylo hlášeno, že postihuje pacienty bez ohledu na závažnost onemocněníakutní infekce [175]. Je však třeba poznamenat, že termín „dlouho-COVID“, i kdyžširoce používaný nyní, je stále špatně definován, protože existuje mnoho entit mimo chronickou únavuzahrnuty, což vyvolává otázky o průkaznosti studií o dlouhodobém COVID. vv tomto ohledu může být základní výzkum základních molekulárních a buněčných mechanismůskvělá pomoc při definování více o vztahu mezi příznaky onemocnění COVID-19 a ME/CFS.Odhady dlouhodobého COVID se značně liší v závislosti na načasování sledování. Jedna studie uvádíže téměř 90 procent ze 143 pacientů zaznamenalo alespoň jeden příznak, zejména únavua dušnost, dva měsíce po zotavení akutní infekce [176]. Procento pacientůs přetrvávajícími symptomy po devíti měsících sledování kleslo na 30 procent,podle longitudinální prospektivní kohortové studie zahrnující i ambulantní pacienty s mírnýmakutní průběh onemocnění, mezi které patří únava, ztráta čichu a chuti a „mozková mlha“.nejčastější stížnosti [177]. Se širokou škálou příznaků soustředěných kolem únavy, mozkové mlhy, difúzní myalgie,neobnovující spánek a depresivní příznaky, long-COVID připomíná ME/CFS, což ječasto spojené s virovými infekcemi178,179]. Zajímavé je, že shluky podobné ME/CFSpříznaky byly pozorovány po propuknutí jiných koronavirů, včetně SARS2001 a MERS v roce 2012 [180]. Snížená kvalita života a přetrvávající bolest a únavahlášeno 6 měsíců po propuštění z nemocnice u 30 procent pacientů, kteří přežili SARS a MERS [181]. Kromě toho jedna studie uvedla, že 27 procent přeživších SARS splnilo kritéria pro ME/CFS41 měsíců po infekci [182]. Navíc v nedávné metaanalýze postinfekčníchpříznaky po SARS a MERS, únava byla nejvíce vysilujícím příznakem v 19,3 procentechpacientů do 39 měsíců po vyléčení infekce [183]. Prevalence a trvání dlouhodobých příznaků COVID připomínajících ME/CFS jsou stáleve vyšetřování a existují určité nejistoty kvůli heterogennímu pacientovipopulace, doba sledování a kritéria pro zařazení [184]. Zatím jen několik studiíaplikovali diagnostická kritéria ME/CFS. Retrospektivní analýza uvedla, že 85,3 procentaz 231 přeživších COVID{1}} získaných z databáze genomu lotyšské populace národní biobanka dosáhla prahu pro diagnózu ME/CFS se třemi a více dlouhodobýmiPříznaky podobné ME/CFS přetrvávající po 6 měsících sledování [185]. Jednostředovéprospektivní longitudinální studie zjistila, že pouze 13 procent ze 130 pacientů má středně těžké až těžkéCOVID{0}} pneumonie splnila kritéria pro ME/CFS 6 měsíců po propuštění [186]. V malé pilotní studii zaměřené na jediné centrum byly příznaky podobné ME/CFS nalezeny u 27 procent z 37 pacientů s onemocněním COVID-19 přeživších, šest měsíců po uzdravení, bez rozdílu v klinickém zánětu, plícefunkce, lehký řetězec neurofilament v séru (biomarker axonálního poškození) a objektivkognitivní testování při srovnávání pacientů s příznaky podobnými ME/CFS a bez nich [187]. Jiná studie zjistila, že 14,2 procenta ze 120 přeživších COVID-19 splnilo diagnostiku ME/CFSkritéria 6 měsíců po propuknutí infekce [188]. Série případů popisovala vzorce podobné ME/CFSpo vyřešení infekce COVID{0}} u tří dospívajících a mladých dospělých 6 měsíců potézotavení [189]. Navzdory podobnosti mezi symptomy pacientů s dlouhodobým onemocněním COVID a ME/CFS,pro zařazení COVID-19 mezi infekce spojené s ME/CFS jsou zapotřebí další důkazy.Konečně další vyšetřování s delším sledováním, jednotnější kritéria pro ME/CFSdiagnostika, včetně interních i ambulantních pacientů s infekcemi různé závažnosti aapro lepší charakterizaci rizika je zapotřebí kontrolní skupina lidí postižených jinými infekcemifaktory, prevalenci a progresi dlouhodobých rysů podobných COVID ME/CFS a navrhnoutspecifické intervence a léčby.

4. Diskuze

Celkově prezentované poznatky ukazují, že ME/CFS je komplexní systémové onemocněníkterá postihuje mnoho orgánů. Přezkoumáním nejdůležitějších cest a souvisejících systémůs patogenezí a symptomy onemocnění, náš přehled vybízí k zohledněníME/CFS jako multifaktoriální onemocnění, které nelze správně diagnostikovat ani léčitse neuvažuje v celém rozsahu. Následně jakákoliv diagnostická metoda založená na krevních testechnebo biomarkery musí brát v úvahu heterogenitu a složitost onemocnění. Navíc,interindividuální variabilita v projevech ME/CFS je nápadná a měla by být zváženapři vývoji nových terapeutických nástrojů. Měly by existovat personalizované a přizpůsobené přístupyv tomto ohledu odkazoval na univerzální terapii, ale zbývá ještě mnoho objasnitdefinovat konkrétní podskupiny pacientů.Přestože je naléhavě zapotřebí více studií, naše shrnutí poskytuje obecný přehledkteré mohou být užitečné pro lepší pochopení patogeneze ME/CFS a pro nalezenínové diagnostické/terapeutické příležitosti pro onemocnění, které je sice silně oslabující,je stále z velké části neprozkoumaný.

NAJDĚTE NEJLEPŠÍ BOTANICKOU CELOSTNÍ PÉČI PRO ZLEPŠENÍ ÚNAVY

Naše pečlivě ručně vyrobená receptura Neuro Regen obsahuje ty nejlépe prozkoumané bylinky. Každý z nich ukazuje úžasný potenciál pro zvládání únavy a celkovou podporu nervů a neuronů.

Zahrnuje:

Zbavte se fyzické únavy -

① Cistancheobsahuje různé polyfenoly a glykosidy, které mohou zvýšit aktivitu antioxidačních enzymů a mají funkci eliminace volných radikálů;

③ Cistanchemá funkcivyživuje ledviny a posiluje jang,a může zlepšit hypothalamus-hypofýzu-hypofýzu způsobenou těžkým cvičením Funkce gonadální osy podporuje sekreci testosteronu, je prospěšná pro anabolismus těla a má účinky proti únavě;

④ Cistancheobsahuje celou řadu účinných látek, které mohou podpořit energetický metabolismus organismu a hrát anúčinek proti únavě.