Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 a Chiara Porro 4,*⑤

1 Ústav biomedicínských věd, College of Medicine, King Faisal University,

Al-Ahsa 31982, Saúdská Arábie; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, Francie;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Biotechnologies and Biopharmaceutics Department of Biosciences, University of Bari, 70125 Bari, Italy;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Ústav klinické a experimentální medicíny, University of Foggia, 71121 Foggia, Itálie;

esterlatorre@unifg.it (MELT); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Oddělení dietetické a sportovní medicíny, Sekce fyziologie člověka, Ústav experimentální medicíny,

Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Neapol, Itálie Korespondence: chiara.porro@unifg.it t Tito autoři se na této práci podíleli stejnou měrou.

Cistanche má účinek proti stárnutí

Abstraktní: Živiny a jejich potenciální přínosy jsou novým oborem moderní medicíny pro jejich pozitivní vliv na zdraví. Kurkumin, žlutá polyfenolová sloučenina extrahovaná z druhu Curcuma longa, je široce používána v tradiční ajurvédské medicíně k prevenci a kontrastu mnoha nemocí, s ohledem na jejíantioxidantimunomodulační, protizánětlivé, antimikrobiální, kardioprotektivní, nefronové, hepatoprotektivní, antineoplastické a antirevmatické vlastnosti. V posledních letech se výzkum kurkuminu soustředil na jeho aplikaci na stárnutí a nemoci spojené s věkem. Stárnutí je fyziologický proces, při kterém dochází k poklesu buněčné funkce vlivem vnitřních nebo vnějších podnětů. Oxidační stres je jednou z nejdůležitějších příčin stárnutí a nemocí souvisejících s věkem. Kromě toho je mnoho poruch souvisejících s věkem, jako je rakovina, neurozánět a infekce, způsobeno chronickým systémovým zánětem nízkého stupně. Kurkumin působící na různé proteiny může kontrastovat jak s oxidačním stresem, tak se zánětem. V mozku může kurkumin modulovat zánět vyvolaný mikroglií. Konečně u mozkových nádorů může kurkumin snížit růst nádoru inhibicí aktivity telomerázy. Tato recenze zdůrazňujeproti stárnutírole kurkuminu se zaměřením na jeho mechanismus působit proti stárnutí v mozku. Kromě toho jsou diskutovány nové formulace pro zvýšení biologické dostupnosti kurkuminu.

Klíčová slova: kurkumin; přírodní flavonoid; proti stárnutí; neurozánět; telomerázy; antioxidant; protizánětlivý

1. Úvod

V současné době se průměrná délka lidského života prodlužuje a studie o biologii stárnutí se snaží objasnit biochemické a genetické procesy, které vedou ke stárnutí v průběhu času, a nalézt nové strategie, jak tomuto procesu čelit.

Stárnutí je proces, při kterém dochází k nevratnému a progresivnímu poklesu fyziologických funkcí; tato ztráta by mohla vést k nejdůležitějším onemocněním souvisejícím s věkem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, muskuloskeletální poruchy a artritida, neurodegenerativní onemocnění a rakovina [1].

Byly identifikovány různé mechanismy stárnutí, včetně genomové nestability, zkracování telomer, epigenetických změn, mitochondriální dysfunkce, buněčné stárnutí, vyčerpání kmenových buněk a změněné mezibuněčné komunikace [2].

V posledních letech bylo publikováno mnoho studií o výživě a jejím vlivu na zdraví. Několik studií uvádí, že strava bohatá naantioxidantya protizánětlivé látky mohou snižovat pokles kognitivních funkcí související s věkem a riziko rozvoje různých neurodegenerativních onemocnění.

Kurkumin je přírodní dietní polyfenol extrahovaný z Curcuma longa Linn s různými biologickými a farmakologickými vlastnostmi včetněantioxidantimunomodulační, protizánětlivé, antimikrobiální, kardioprotektivní, neuroprotektivní, hepatoprotektivní, antineoplastické, antirevmatické aproti stárnutí[3]. Chemický název kurkuminu je 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-hepta-1,6-dien-3,{{ 9}}dion s chemickým vzorcem C12H20O6; je tvořen dvěma aromatickými kruhy s methoxyfenolovou skupinou, zauzlenou lineárním uhlíkovým řetězcem, s , -nenasycenou -diketonovou skupinou [4] (obrázek 1).

Obrázek 1. Chemická struktura kurkuminu.

Kurkumin, stejně jako ostatní polyfenoly, má pleiotropní aktivitu. Kurkumin může díky své schopnosti interagovat s mnoha proteiny skutečně vyvolat buněčnou odpověď na vnější podněty. Kromě toho kurkumin up- a downreguluje různé miRNA a účastní se epigenetických změn v buňkách [5].

Stárnutí je jedním z rizikových faktorů některých typů nádorů a výskyt rakoviny je vyšší u starších ve srovnání s mladšími věkovými kategoriemi.

Spojení mezi rakovinou a stárnutím by mohly vysvětlit různé faktory: během procesu stárnutí dochází ke zvýšení oxidačního stresu a poškození DNA a stárnutí buněk; u starších jedinců dochází k progresivnímu rozpadu imunitních funkcí a imunitní odpověď proti vyvíjejícím se nádorům může selhat [6].

V této recenzi je naším cílem objasnitproti stárnutívlastnosti kurkuminu v mozku působením na různé cílové proteiny, indukcíantioxidanta protizánětlivé děje, modulující neuroprotekci mikroglií a nakonec působení na telomerázu k zastavení progrese rakoviny. Dále budeme analyzovat, jak překonat některá omezení klinické aplikace kurkuminu představovaná špatnou biologickou dostupností, nízkou rozpustností a stabilitou související s jeho hydrofobní strukturou s inovativními biotechnologickými strategiemi, jako jsou přístupy založené na nano doručování.

2. Biologie procesu stárnutí, jeho znaky a biomarkery

Stárnutí je komplexní proces odvozený z interakce různých událostí, včetně náhodných, environmentálních, genetických a/nebo epigenetických zásahů do tělesných funkcí [7,8]. Stárnutí je charakterizováno sníženou fyziologickou funkcí postihující většinu živých organismů, která je podpořena změnami v molekulárních drahách a je také nejzávažnějším rizikovým faktorem velkého počtu předčasných onemocnění souvisejících s věkem. Navíc je stárnutí spojeno s mnohostrannými změnami zahrnujícími všechny úrovně organizace lidského těla. To zahrnuje neurodegenerativní, muskuloskeletální, metabolické, kardiovaskulární poruchy, poruchy imunitního systému a rakovinu, které mohou zvýšit zranitelnost vůči smrti [1,9,10]. Mezi běžně popisované buněčné a molekulární stárnutí patří genomová nestabilita, opotřebování telomer, epigenetické změny, ztráta proteostázy, deregulované snímání živin, mitochondriální dysfunkce, buněčná senescence, změněná mezibuněčná komunikace a pokles funkce kmenových buněk [2,11–13 ]. Regenerační a reparační potenciál mnoha tkání se s věkem snižuje v důsledku snížené schopnosti několika kmenových buněk opravovat tkáně [14]. V důsledku toho by byla ohrožena transplantace starých transplantací hematopoetických kmenových buněk. Navzdory existujícím údajům neexistují žádné přesvědčivé důkazy o tom, které molekulární, buněčné nebo fyziologické změny jsou nejdůležitějšími hybateli procesu stárnutí a/nebo jak se vzájemně ovlivňují [15,16].

Navzdory existujícím konzervovaným charakteristickým znakům/markerům stárnutí se důsledky stárnutí mohou lišit nejen mezi jednotlivou tkání, ale také mezi jednotlivci. I když jsou v literatuře popsány různé molekulární příčiny stárnutí s vysoce komplexními interakcemi, pochopení základních mechanismů mnoha drah není zcela pochopeno.

3. Antioxidační role kurkuminu

Bylo široce popsáno, že zvýšený oxidační stres změnil strukturu a funkce lipidů, proteinů a nukleových kyselin, čímž přispěl k akumulaci dysfunkčních proteinů a peroxidaci lipidů. Poškozená jaderná a mitochondriální DNA vede zejména k mitochondriální dysfunkci a buněčné smrti [17,18]. Na druhé straně tyto dysfunkce nejen urychlují proces stárnutí těla, ale v konečném důsledku přispívají k rozvoji celé řady chronických i degenerativních poruch, jako jsou neurodegenerativní onemocnění (Alzheimerova a Parkinsonova choroba), demence, rakovina, ateroskleróza, obezita, cukrovka. , cévní onemocnění, osteoporóza, metabolický syndrom a stárnutí [19,20].

Poškození způsobené oxidačním stresem je skutečně důležitým znakem stárnutí a je považováno za podstatnou složku patogeneze mnoha onemocnění souvisejících s věkem a také stavu onemocnění [21]. Dále je oxidační stres způsoben nerovnováhou mezi produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS) v buňkách a tkáních a schopností biologických systémů tyto reaktivní produkty detoxikovat [22]. Důležité je, že proces stárnutí může být korigován environmentálními, farmakologickými a nutričními strategiemi [23].

Je pozoruhodné, že zkoumání role přírodních látek, jako je kurkumin nebo deriváty s vysokýmantioxidantpotenciál, který působí proti oxidativnímu stresu, se zdá být účinným preventivním opatřením proti stárnutí vázanému na volné radikály [24] (tabulka 1). To by poskytlo evidentní přístup k potenciálním terapiím, které mohou podpořit zdravé stárnutí.

Velké množství studií zdůraznilo ochranný účinek kurkuminu proti oxidativnímu a nitrosativnímu stresu na mnoha buněčných a zvířecích modelech. Tohoto účinku je dosaženo prostřednictvím snížených hladin malondialdehydu (MDA), proteinových karbonylů, thiolů a nitrotyrosinu [25]. Kurkumin navíc stimuloval aktivity superoxiddismutázy (SOD) a katalázy, klíčovýchantioxidantenzymy obranných mechanismů proti volným radikálům produkovaným během metabolických reakcí [26].

Oxidační stres lze snížit třemi hlavními strategiemi: (1) snížením expozice faktorům životního prostředí; (2) snížení oxidačního stresu stabilizací produkce a účinnosti mitochondriální energie; (3) zvýšení endogenního a exogenníhoantioxidantyúrovně [27]. Fyzická aktivita je jednou z těchto strategií, o kterých je známo, že působí proti negativním účinkům oxidačního stresu a oddalují stárnutí. Cvičení v mírné až intenzivní intenzitě po dobu alespoň 5 dnů v týdnu spolu se správným životním stylem jsou kritickými prvky, jak čelit toxicitě a škodlivým účinkům oxidačního stresu na zdraví zvýšenímantioxidantúrovně [28]. Kromě toho bylo hlášeno, že mírné a pravidelné fyzické cvičení je léčebné při stárnutí a snižuje rizika velkého počtu onemocnění souvisejících s věkem. Navzdory těmto zdraví prospěšným účinkům může jediná dávka fyzického cvičení bezprostředně po cvičení zvýšit metabolismus, oxidační stres, záněty a svalovou únavu [29].

Bylo prokázáno, že nutriční formulace mají anproti stárnutíroli a jejich konzumace je vysoce doporučována jako preventivníantioxidantnástroj spolu se stálou a přiměřenou fyzickou aktivitou [30,31]. Díky své chemické struktuře se kurkumin osvědčil jako vynikající lapač ROS a reaktivních druhů dusíku (RNS) [32] a může zmírnit nebo zabránit cvičením vyvolanému oxidačnímu stresu a zánětu modulací enzymů GSH, katalázy a SOD. a inhibici enzymů generujících ROS, jako je lipoxygenáza/cyklooxygenáza a xantinhydrogenáza/oxidáza [31]. To posílilo naše přesvědčení, že kurkumin je zlaté nutraceutikum s prokázaným potenciálem v prevenci/oddálení nástupu nemocí souvisejících s věkem [33,34].

Randomizované kontrolované studie prováděné delší nebo rovné 4 týdnům zkoumající účinky suplementace kurkuminem na biomarkery oxidačního stresu, včetně aktivity glutathionperoxidázy (GPX) v erytrocytech, sérových koncentrací MDA a aktivity SOD prokázaly významné snížení cirkulující hladiny MDA a výrazné zvýšení aktivity SOD. Tento snižující účinek byl pozorován při dávkách kurkuminu vyšších nebo rovných 600 mg/den [35].

Velké množství důkazů naznačuje, že oxidační stres podporuje rozvoj stárnutí vaječníků a jeho poruch souvisejících se stárnutím, včetně zkrácení telomer, mitochondriální dysfunkce, apoptózy a zánětu. To má za následek pokles plodnosti související s věkem u lidí a různých zvířat [36]. Kurkumin prokázal ochranný účinek na vaječníky zahrnující více mechanismů [37]. Specifické účinky a mechanismy zahrnovaly následující mechanismy: (1) zmírnění oxidačního poškození vaječníků, zvýšení jaderného faktoru-erytroidního-2-faktoru 2 (Nrf2), hemoxygenázy-1(HO-1) úrovně , SOD a SOD1 při současném snížení produkce ROS a úrovní MDA; (2) snížení úrovní kaspázy-3 a -9; a (3) jako protizánětlivé činidlo snižující hladiny zánětlivého markeru, jako je CRP, TNF- a IL-6. Tato zjištění naznačují, že kurkumin jako modulátor oxidačního stresu může představovat terapeutickou intervenci k oddálení stárnutí vaječníků [37–42].

Jak bylo uvedeno výše, stárnutí je spojeno s různými změnami ve struktuře a funkci orgánů. Renální stárnutí je tedy multifaktoriální a komplexní proces charakterizovaný mnoha morfologickými a funkčními změnami. Mezi faktory, které se podílejí na stárnutí ledvin, patří zkrácení telomer, zástava buněčného cyklu, chronický zánět, aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron,antioxidantkapacity a rozvoje glomerulární fibrózy. Kurkumin vykazuje silné biologické a farmakologické účinky na zdraví ledvin [43]. Stárnutí je nezávislým rizikovým faktorem zvyšujícím pravděpodobnost rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, což je způsobeno především remodelací tepen a rozvojem vaskulární endoteliální dysfunkce [44]. Další slibnýproti stárnutípotenciál suplementace kurkuminem byl prokázán u zdravých starších mužů středního věku a žen po menopauze. 12 týdnů podávání kurkuminu skutečně zlepšilo endoteliální funkci rezistentní arterie zvýšením biologické dostupnosti NO a snížením vaskulárního oxidačního stresu. To naznačuje kritickou roli kurkuminu pro udržení zdravého vaskulárního endotelu při stárnutí, což je základní prvek v prevenci aterosklerózy a arteriálních onemocnění [45]. Další studie poskytuje další podporu o úloze kurkuminu spojené se stárnutím u pacientů s rizikem kardiovaskulárních onemocnění prostřednictvím snížení sérových hladin LDL-cholesterolu a triglyceridů [46]. Stanovení dlouhodobých přínosů kurkuminu u pacientů s kardiovaskulárními chorobami nebo s rizikem rozvoje kardiovaskulárních poruch se jeví jako slibná výzkumná cesta. Zrychlené stárnutí vyvolané oxidačním stresem má za následek rozdíly v dlouhověkosti specifické pro pohlaví a náchylnost k věkem podmíněné neurodegeneraci. V předchozím výzkumu bylo prokázáno, že kurkumin prodlužuje životnost modelu ovocné mušky (Drosophila melanogaster) zvýšením aktivity SOD [47]. Tato zjištění byla potvrzena dalšími údaji, kde kurkuminem indukované pohlaví-specifické reakce in vivo na oxidační stres. To zahrnuje ochranu před peroxidem vodíku a změny v chování Drosophila melanogaster. To se může spoléhat na genovou expresi a podporovat úlohu kurkuminu proti stárnutí způsobem závislým na pohlaví [48]. Kurkumin patří do třídy hormetických látek, které stabilizují Nrf2 a zvyšují expresi HO-1. Kurkumin spouští dráhu Nrf2, která má klíčovou roli v aktivaci antioxidačních enzymů, jako je thioredoxin reduktáza, Hsp70, sirtuiny [49–52]. Kromě toho další studie zjistila, že kurkumin zvýšil aktivitu několika antioxidačních enzymů včetně proteinového thiolu, neproteinového thiolu, GPx a SOD u psů krmených kurkuminem v den 30 ve srovnání s kontrolními psy. Kromě toho konzumace kurkuminu stimulovala antioxidační kapacitu v séru psů a následně snížila hladiny ROS. Kurkumin zlepšil zdraví zvířat se zvláštním důrazem na stimulaci antioxidačního systému a prokázání protizánětlivého účinku. To naznačuje, že kurkumin má příznivý účinek na růst, zdraví a následně zpomaluje stárnutí [53].

Suplementace kurkuminem spolu s pravidelným fyzickým cvičením by mohla potenciálně zpomalit stárnutí a/nebo zabránit funkčním a strukturálním změnám souvisejícím s věkem a poruchám souvisejícím s věkem. Souhrnně tato zjištění posilují antioxidační potenciál kurkuminu na funkci zdraví orgánů v kontextu stárnutí (viz obrázek 2). K odhalení přesných molekulárních cílů a signálních drah odpovědných za antioxidační účinky kurkuminu u různých lidských populací jsou zapotřebí další výzkumy.

4. Protizánětlivá role kurkuminu

Zánět je jednou z hlavních příčin stárnutí, které je často spojeno s narušeným procesem hojení [54]. Zejména se předpokládá, že zánět nízkého stupně významně přispívá k procesu stárnutí a má za následek různé poklesy funkcí mnoha orgánů související se stárnutím [55,56]. Zvláště zajímavé je, že stárnutí je charakterizováno zvýšenou hladinou prozánětlivých mediátorů v krevním oběhu, což je fenomén, který se nazývá „zánětlivý“.

Dále bylo prokázáno, že střevní mikroflóra a strava ovlivňují zánět nízkého stupně. Nedávná zjištění naznačují dietní intervence, včetně suplementace kurkuminem, jako strategii boje proti zánětům. Zajímavé je, že vlastnosti kurkuminu ovlivňující věk a zdraví prospěšné účinky byly ilustrovány na různých buněčných a zvířecích modelech, včetně C. elegans, Drosophila a myší. Jak bylo jasně diskutováno výše, bylo zjištěno, že kurkumin prodlužuje jak délku zdraví, tak délku života, zejména blokuje nejrelevantnější prozánětlivou dráhu NF-kB [57] (tabulka 1).

Kromě dobře zdokumentovaných důkazů podporujících četné biologické vlastnosti kurkuminu při inhibici zánětu závislého na signalizaci NF-kB [34,58]. byla popsána další další implikace při snižování intenzity zánětu. Ukázalo se, že kurkumin moduluje sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP), který charakterizuje senescentní buňky a přispívá k podpoře zánětu [59,60].

Je zajímavé, že krátkodobé ošetření buněk nízkými koncentracemi kurkuminu snížilo hladinu secernovaných prozánětlivých cytokinů, jako je IL-8 v normálních mladých buňkách [61]. Nižší dávky kurkuminu navíc zvýšily produkci sirtuinu, tj. NAD-dependentních deacetyláz, a sirtuin 1 snižoval zánět inhibicí signalizace NF-kB [62]. Předpokládá se, že kurkumin uplatňuje svůj účinek v závislosti na dávce a buněčném kontextu na proteinovou aktivitu zapojenou SASP.

Zejména přibývající důkazy naznačují, že opakovaná stimulace vrozených imunitních odpovědí v průběhu času [63] vede k rozvoji zánětu. V těchto podmínkách může hrát klíčovou roli v zánětlivém procesu jak zvýšená zátěž senescentních buněk během stárnutí, tak i hyperstimulace makrofágů v průběhu času.

Nedávné zprávy o randomizovaných kontrolovaných studiích provedených v letech 2008–2020 prokázaly, že kurkumin byl schopen nejen modulovatantioxidantstav, ale také obnovit kvantitu, kvalitu a funkčně-metabolický stav imunitních buněk. To podporuje další údaje ukazující částečné protizánětlivé, imunotropní aantioxidantaktivita extraktu z kurkumy in vitro a in vivo. Další implikace kurkuminu při modulaci zánětu souvisejícího se stárnutím prostřednictvím snížení hladiny CRP způsobem závislým na dávce na potkaním modelu. Kromě toho byly hladiny MDA a NO významně zvýšeny u zvířat krmených kurkuminem [64]. To posílilo naše přesvědčení, že kurkumin zpomaluje proces stárnutí tím, že potlačuje zánětlivé projevy související s věkem.

Kromě úlohy NF-kB signální dráhy v zánětlivém procesu bylo zjištěno, že cirkulující hladiny MCP-1 se zvyšují s věkem a jsou považovány za potenciální biomarker stárnutí [65–67]. Je zajímavé, že se ukázalo, že protizánětlivé účinky kurkuminu zahrnují inhibici MCP-1 [33]. Další protizánětlivé účinky zahrnovaly snížení regulace zánětlivých mediátorů, jako je aktivita COX-2, lipoxygenáza, iNOS, MAPK, JAK a inhibice produkce TNF-, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 a -12, faktor inhibice migrace makrofágů (MIF) [66].

Nedávná studie ukázala, že kurkumin nejen stimulujeantioxidantsystém a snížení oxidačních reakcí u psů, ale také snížení počtu leukocytů, což naznačuje mírné protizánětlivé účinky dosažené u psů krmených dávkou 30 mg kurkuminu/pes/den [53]. Tato zjištění potvrzují předchozí zjištění [67], kde bylo pozorováno, že kojící jehňata krmená kurkuminem měla nižší celkový počet leukocytů, neutrofilů a lymfocytů. Podobný účinek byl hlášen u potkanů ​​léčených kurkuminem v dávce 50 a 400 mg/kg, což ukazuje na pozoruhodný zlepšující účinek na zdraví a imunitní odpověď [68]. To ukazuje na důležitost kurkuminu při zvrácení zánětlivých reakcí a zvýšení výkonu imunitního systému, přičemž obě hrají zásadní roli při zlepšování zdraví a následně zpomalují stárnutí (viz obrázek 2).

5. Neuroprotektivní role kurkuminu

Pokročilý věk je považován za hlavní rizikový faktor kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění. Stárnutí buněk stimuluje sekreci prozánětlivých cytokinů, které způsobují chronické záněty bez ohledu na aktivaci imunitního systému. Tento jev chronického systémového zánětu, který doprovází stárnutí, se nazývá „zánět“, což má za následek smrt a kognitivní úpadek [69–73]. Mezi svými četnými vlastnostmi je kurkumin také známý svými anti-proteinovými agregáty a neuroprotektivními aktivitami zlepšujícími prognózu neuro-zánětlivá onemocnění, o kterých jsme již diskutovali [4,74] (tabulka 1).

Hlavní překážkou pro dodávání kurkuminu do mozku je však hematoencefalická bariéra (BBB) ​​[75]. Objevují se potenciální klinické aplikace nanokurkuminu, které jsou schopny překonat terapeutické překážky volného kurkuminu a zmírnit řadu buněčných a orgánových dysfunkcí souvisejících se stárnutím [76].

Stárnutí by mohlo dramaticky změnit střevní mikrobiom a vést ke zhoubným změnám osy střevo-mozek [77] včetně endokrinních, živinových, imunologických a nervových signálů mezi střevem a mozkem prostřednictvím enterického nervového systému (ENS) a následně i více centrálního nervového systému (CNS). poruchy, jako je roztroušená skleróza, deprese, úzkost [78]. Kromě rozvoje různých degenerativních poruch, včetně AD, PD, mnohočetné systémové atrofie (MSA), neuromyelitis optica (NMO) a amyotrofické laterální sklerózy (ALS) [79], jak stárneme, mohou být tyto poruchy spouštěny také nepřímo. zdravotní stav, rostoucí potřeba léků, jako jsou: NSAID, antibiotika a podvýživa [80,81]. Vzhledem k tomu, že osa střevo-mozek je spojena s neurodegenerací, kurkumin má neuroprotektivní účinek proti neurodegenerativním poruchám tím, že obnovuje funkci střevní bariéry a zdravý střevní mikrobiom [82].

Zkoumání účinků kurkuminu na mozky diabetických potkanů ​​prokázalo, že léčba kurkuminem nebo analogem kurkuminu A13 snížila zánět inhibicí kanonické dráhy NF-kB p65 a snížením hladiny TNF- a Cox-2 v mozkové tkáni u diabetických potkanů. kůra. Kurkumin a A13 snížily oxidační stres zvýšením aktivity SOD a snížily hladinu malondialdehydu MDA v mozku diabetických potkanů ​​[83]. Tato zjištění zdůrazňují význam neuroprotektivního účinku kurkuminu proti poškození mozku u diabetických potkanů ​​regulací zánětu i oxidačního stresu. To je v souladu s předchozími zjištěními, kde bylo prokázáno, že kurkumin významně snižuje expresi mRNA NF-kB a TLR4 a vykazuje ochranné účinky proti glutamátové neurotoxicitě u samců albinotických potkanů ​​[84].

Je zajímavé, že další studie analyzující neuroprotektivní účinky zprostředkované kurkuminem na stárnutí mozku vyvolané D-galaktózou v modelech in vitro a in vivo odhalilaproti stárnutíúčinek prostřednictvím regulace ztráty neuronů, apoptózy při stárnutí mozku vyvolaném D-galaktózou a exprese antioxidačních enzymů. [85].

Kromě toho kurkumin zlepšil délku neuronů a buněčnou senescenci, snížil expresi p16 a p21 a zvýšil expresiantioxidantenzymy, včetně SOD-1, GPX-1 a katalázy. Podávání kurkuminu zlepšilo kognitivní poškození a potlačilo apoptózu v mozkové kůře snížením exprese Bax a poly (ADP-ribóza) polymerázy a zvýšením exprese Bcl-2 [86]. U neurodegenerativních onemocnění, jako je AD, PD, ALS, hrají mikroglie důležitou roli indukcí oxidačního stresu, redoxní nerovnováhy a neurozánětu. Aktivované mikroglie představují funkční fenotypy M1 (prozánětlivé) a M2 (protizánětlivé) založené na povrchových molekulách a profilech exprese cytokinů. Různé přírodní produkty vykazují terapeutické vlastnosti na mikroglie a následně zabraňují neurodegenerativním onemocněním; působí inhibicí polarizace mikroglií a produkce zánětlivých mediátorů. V mikrogliích působí kurkumin na různé molekulární cíle. Kurkumin inhiboval LPS-indukované vazby NF-kB a aktivátorového proteinu-1 (AP-1) DNA v mikrogliálních buňkách BV2 [87], čímž se snížily mediátory zánětu. Peroxisome proliferation-activated receptor-y (PPARy) je transkripční faktor a protein jaderného receptoru, který reguluje zánětlivé reakce v mikrogliích, astrocytech [88], a když je aktivován, PPARy potlačuje produkci prozánětlivých cytokinů a zánětlivých drah vazbou na odpověď peroxisomového proliferátoru. prvek [88]. Kurkumin aktivuje PPARy, který snižuje produkci cytokinů NF-kB v myším modelu AD, v primárních buněčných liniích hipokampu potkanů ​​a primárních astrocytech [89]. Naše skupina navíc zjistila, že kurkumin potlačuje LPS indukovanou zánětlivou odpověď v mikrogliálních buňkách downregulací PI3K/Akt [90,91] a signální dráhy JAK/STAT/SOCS [92]. Kromě toho kurkumin indukuje protizánětlivé mediátory, jako je HO-1/NRF-2, čímž následně snižuje oxidační stres a neurozánět [93]. Léčba kurkuminem zlepšila ztrátu a degeneraci neuronů a zároveň inhibovala stárnutí buněk a oxidační stres zvýšením regulaceantioxidantexprese enzymu v buňkách SY5Y indukovaných RA [94]. V souladu s výše popsanými zjištěními byl ochranný účinek kurkuminu proti kognitivnímu poškození prokázán na modelu kognitivního deficitu vyvolaného diabetes mellitus/chronickou cerebrální hyperperfuzí. Léčba kurkuminem navíc zmírnila neuronální smrt a potlačila neurozánět vyvolaný mikrogliální aktivací [95]. Tyto ochranné účinky zahrnovaly modulaci spouštěcích receptorů exprimovaných na dráze myeloidních buněk 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Léčba kurkuminem snížila pyroptózu závislou na nod-like receptor protein 3 (NLRP3). [95]. Protože bylo hlášeno, že pyroptóza závislá na NLRP{13}}se podílí na progresi neurodegenerativních onemocnění, tento výsledek naznačuje, že kurkumin může být užitečný jako farmakologická strategie pro neurodegenerativní onemocnění. Pro lepší pochopení slibných účinků kurkuminu při prevenci ztráty neuronů a poklesu kognitivních funkcí souvisejících se stárnutím jsou zapotřebí další studie [96].

Tabulka 1. Vlastnosti kurkuminu.

6. Kurkumin a telomeráza v mozku

ROS indukovaný oxidační stres, známý jako potenciální přispěvatel k procesu stárnutí, který vzniká jako poškození způsobená produkty energetického metabolismu v mitochondriích [97] a následně vede ke zkrácení telomer.

Telomeráza je přítomna téměř ve všech eukaryotických organismech a poprvé ji na prvokech studovala nositelka Nobelovy ceny Elizabeth Blackburnová, její význam pro lidské zdraví během vývoje, stárnutí a rakoviny se brzy stal zřejmým [98].

Telomery jsou vysoce konzervované repetitivní DNA sekvence umístěné na konci chromozomů, které řídí buněčnou replikaci a přispívají k udržení chromozomální stability.

Telomery klesají o 50–200 bází po každém kole buněčného dělení. Když telomera dosáhne kritické minimální délky, buňky senescentují. Dělící se buňky exprimují telomerázu, ribonukleoproteinový enzym, který syntetizuje a prodlužuje telomerickou DNA [99].

Lidská telomerasa obsahuje dvě podjednotky: lidskou telomerasovou RNA složku (hTR; také známá jako hTERC) a lidskou telomerasovou reverzní transkriptázu (hTERT). hTR je složen z RNA templátu komplementárního k 3/ převisu telomer [100]. hTERT působí jako katalytická podjednotka, která přidává telomerní DNA k převisu 3/ [101,102].

Úroveň exprese hTERT mRNA vysoce koreluje s buněčnou telomerasovou aktivitou [103], což ukazuje, že hTERT je nezbytný pro telomerasovou aktivitu. Bude tedy užitečné studovat mechanismus, který je základem regulace hTERT, aby bylo možné využít telomerázy pro diagnostiku a léčbu rakoviny.

Telomeráza je přítomna v ~ 90 procentech rakovinných buněk a nádorových tkání, což dokazuje, že přispívají k nekonečné proliferaci rakovinných buněk [104]. Ukázalo se, že kurkumin má inhibiční účinky na telomerázu a indukuje zkrácení telomer a apoptózu v buňkách mozkového nádoru. Kurkumin indukoval inhibici růstu a zastavení buněčného cyklu v G2/M v buňkách meduloblastomu a glioblastomu [105].

U různých typů rakoviny se ukázalo, že kurkumin selektivně cílí na buňky, které exprimují enzym telomerázu, čímž jsou tyto buňky zranitelnější vůči kurkuminem indukované cytotoxicitě rakovinných buněk. Důležité je, že výše zmíněná studie odhalila, že komplexní a různorodé působení kurkuminu a jeho účinnost může záviset na použitých typech buněk. Dlouhodobé studie na buňkách mozkových nádorů zdůraznily použití kurkuminu jako adjuvans pro léčbu rakoviny. Zkracování telomer řídí stárnutí ledvinových buněk a vede ke stárnutí ledvin.

Khaw a spolupracovníci prokázali, že kurkumin potlačuje aktivitu telomerázy v buňkách mozkového nádoru, která je spojena se snížením hladin hTERT. Léčba kurkuminem indukuje významné zkrácení telomer v buňkách mozkového nádoru, což naznačuje jeho potenciální klinické použití jako inhibitor telomerázy a použití kurkuminu v adjuvantní léčbě rakoviny [105]. Naproti tomu v normálních buňkách kurkumin zlepšuje životaschopnost působením na telomerázu, když byly buňky stimulovány toxickými molekulami. Studie provedená na buňkách SK-N-SH ošetřených A 1–42, kurkuminem a Cur1 zlepšila životaschopnost buněk. Normálně byl hTERT inhibován A 1–42; zkrácená telomera nedokázala obnovit délku, a pak tam byla spousta apoptotických buněk. Léčba kurkuminem a Cur1 by se mohla vázat na A 1–42 a antagonizovat neurotoxicitu; tak byla exprese hTERT upregulována, zkrácena délka telomer a obnovena délka a počet buněk byl zvýšen. Upregulace hTERT nebyla pozorována u buněk SK-N-SH ošetřených kurkuminem nebo Cur1 bez léčby A 1–42, což vedlo k závěru, že kurkumin a Cur1 nemají žádný vliv na upregulaci hTERT v normálních buňkách [106]. Důležité je, že účinek kurkuminu je komplexní a odlišný a jeho účinnost může záviset na typech buněk použitých ve studii. Dlouhodobé studie na buňkách mozkových nádorů podtrhují použití kurkuminu v adjuvantní léčbě rakoviny.

7. Nové strategie dodávání nanočástic ke zvýšení farmakologických aktivit kurkuminu

Pro zvýšení rozpustnosti, stability, biologické dostupnosti a aktivity kurkuminu byla v různých výzkumech nalezena společná strategie: zapouzdření.

Několik výzkumných skupin prokázalo zlepšení enkapsulovaného kurkuminu ve srovnání s volnou molekulou. Byly použity dvě hlavní třídy nanonosičů: syntetické a přírodní nanonosiče.

Pro dodávání kurkuminu byly vyvinuty různé typy syntetických nanonosičů: formulace kurkuminu na lipidové bázi (lipozomy, pevné a kapalné nanočástice, nanostrukturované lipidové nosiče) a formulace kurkuminu na polymerní bázi (micely, polymerní nanočástice, polymerní konjugáty) (přehled viz. [96,107]).

Vzhledem k bohatosti prací zaměřených na strategie využívající tyto syntetické formulace kurkuminu níže shrneme pouze dvě strategie používané pro jeho nanododávku (viz obrázek 3).

Lipozomy jsou systémy složené z jedné nebo více dvojvrstev vyrobených z fosfolipidů, které zachycují hydrofilní, lipofilní a amfifilní molekuly [108]. Byly vypracovány modifikace této konvenční struktury, jako jsou lipozomy obsahující povrchovou vrstvu polyethylenglykolu, terapeutické lipozomy obsahující zobrazovací činidlo a lipozomy obsahující specifický cílový ligand [109]. In vitro vedl lipozomální kurkumin k inhibici proliferace v závislosti na koncentraci, indukci apoptózy a supresi motility buněk karcinomu endometria [110]. Navíc u modelu zebry nebyla zjištěna žádná prokazatelná toxicita a po léčbě liposomy zapouzdřenými kurkuminem jsou nádory potlačeny [110].

Obrázek 3. Kurkuminem zapouzdřené systémy v mozku.

Navíc bylo prokázáno snížení dysfunkcí pozorovaných u neurodegenerativních onemocnění pomocí pevných částic lipidového kurkuminu. Akutní léčba tuhými lipidovými částicemi kurkuminu poskytuje na myším modelu Alzheimerovy choroby více antiamyloidních, protizánětlivých a neuroprotektivních účinků než volný kurkumin [111]. Na stejném zvířecím modelu pevné lipidové částice kurkuminu snížily amyloidní plaky a neuronální smrt, zabránily ztrátě dendritické páteře a zachovaly pre- a postsynaptické markery spolu s částečným zlepšením výsledků chování [112].

Micely jsou samouspořádající se koloidní částice s nanočásticemi s hydrofobním jádrem a hydrofilním obalem [113]. Bylo prokázáno, že micely kurkuminu jsou vynikající vodnou formulací kurkuminu pro intravenózní injekci; tato formulace může inhibovat růst karcinomu tlustého střeva inhibicí angiogeneze a přímo zabíjet rakovinné buňky [114].

Kromě toho bylo zaznamenáno, že nanomicely nasycené kurkuminem potlačily progresi AD, čímž snížily fibrilaci proteinů a inhibovaly amyloidogenezi prostřednictvím procesu glykace v důsledku uvolňování kurkuminu, čímž zabránily tvorbě a akumulaci amyloidních vláken a glykaci. Tento efekt je podpořen i vyšší účinností kurkuminových micel v důsledku jejich degradace či hydrolýzy a následně uvolnění kurkuminu jakoantioxidantagent [115].

V nedávné studii hodnotící srovnávací účinek konvenčního kurkuminu s nanočásticemi kurkuminu – lipozomálním kurkuminem (LCC) – na experimentálním potkaním modelu nefrotoxicity indukované gentamicinem, bylo pozorováno, že LCC byl účinnější. Zajímavé je, že LCC zlepšil všechny parametry oxidačního stresu: MDA, NO, celkový oxidační stres. Celkově vzato, kurkumin prokázal na dávce závislý zlepšující účinek na parametry plazmatického oxidačního stresu/antioxidantkapacita, hladina MMP-2 a -9 a parametry renálních funkcí v modelu nefrotoxicity indukované gentamicinem [116].

Z přirozených nanonosičů byly exozomy použity jako účinný systém dodávání léčiv [117,118]. Exozomy patří do rodiny extracelulárních vezikul a jsou uvolňovány z buněk exocytózou po zrání multivezikulárních tělísek. Jejich složení proteinů, lipidů a nukleových kyselin jim propůjčuje schopnost zprostředkovat buněčnou komunikaci. Exozomy mají vnitřní vlastnost být biokompatibilní a nezpůsobují žádné vedlejší účinky. Jejich malá velikost navíc umožňuje překonat biologické bariéry a uniknout imunitnímu systému. Mohou vázat hydrofobní molekuly, jako jsou léky, což podporuje jejich transport, biologickou dostupnost a vychytávání [117]. Exozomy lze skutečně manipulovat za účelem vytvoření exozomů zapouzdřených v kurkuminu. Jsou možné dvě strategie pasivního zapouzdření: (i) ošetření buněk kurkuminem a izolace uvolněných exozomů (naložené exozomy) a (ii) zavedení kurkuminu do exozomů (primované exozomy).

Kurkumin se může samosestavit do lipidové membrány exosomu interakcí mezi hydrofobními ocasy a hydrofobním léčivem. Inzerce do lipidové dvojvrstvy zajistila ochranu kurkuminu před degradací [119].

Terapeutický účinek exozomů s naloženým kurkuminem byl poprvé prokázán v kontextu zánětu [119]. Zapouzdřený kurkumin zvýšil rozpustnost, stabilitu a biologickou dostupnost kurkuminu a zvýšil dodávku kurkuminu do aktivovaných monocytů. V důsledku toho tento nový systém podávání léků zajistil ochranu myší před septickým šokem vyvolaným LPS [119].

Jiné studie prokázaly příznivý účinek exozomů produkovaných po ošetření různých druhů buněk kurkuminem. Bylo prokázáno, že kurkumin podporoval sekreci exozomů v modelu poškození intracelulárního obchodu s cholesterolem [120]. Exozomy naložené z leukemických buněk ošetřených kurkuminem skutečně snížily růst leukemických buněk [121] a také angiogenezi nádorů snížením migrace endoteliálních buněk, exprese adhezivní molekuly vaskulárních buněk-1 a snížením kapilár struktur [122].

Podobně exosomy z buněk adenokarcinomu pankreatu az nemalobuněčného karcinomu plic léčených kurkuminem měly protirakovinné vlastnosti [123,124].

Exosomy z myších mozkových endoteliálních buněk ošetřených kurkuminem zvýšily expresi spojovacího proteinu a zlepšily permeabilitu endoteliálních buněk. Příznivé účinky těchto exozomů jsou také způsobeny jejich schopností snižovat endoteliální oxidační stres [125].

Exozomy naložené kurkuminem byly intranazálně podávány ve třech modelech onemocnění zprostředkovaných zánětem, modelu zánětu mozku vyvolaného LPS, experimentální autoimunitní encefalitidě a modelu mozkového nádoru GL26 chráněného před zánětem mozku vyvolaným LPS; progrese myelinového oligodendrocytového glykoproteinového peptidu indukovala experimentální autoimunitní encefalomyelitidu a významně zpomalila růst mozkového nádoru v nádorovém modelu GL26 bez pozorovatelných vedlejších účinků [126].

Dále byl zaznamenán terapeutický potenciál exozomů embryonálních kmenových buněk naložených kurkuminem při neurovaskulární obnově po ischemicko-reperfuzním poškození u myší. Léčba těmito exozomy spustila řadu příznivých účinků včetně sníženého neurologického skóre, objemu infarktu, edému, zánětu a astrogliózy [127].

Exozomy odvozené z buněk buvolí granulózy ošetřených kurkuminem zmírnily zánět zprostředkovaný LPS snížením exprese prozánětlivých cytokinů a obnovením produkce 17- estradiolu [128].

Nedávno byly vyvinuty exosomy pro plicní dodávání terapeutických peptidů a kurkuminu do plic inhalací [129,130]. Tyto exozomy zvýšily dodávku kurkuminu a prozánětlivých cytokinů v buňkách aktivovaných LPS. Na zvířecím modelu ALI také zvýšili účinnost dodávání kurkuminu a snížili zánět v plicích.

Všechny studie naznačují, že zapouzdřený kurkumin může být považován za vynikající nástroj pro léčbu různých patologických stavů tím, že zvyšuje biologickou dostupnost a účinnost kurkuminu bez pozorovaných vedlejších účinků.

8. Závěry

Objev nových strategií pro srovnání stárnutí a nemocí souvisejících se stárnutím je důležitým cílem moderního výzkumu. Podle našeho názoru je kurkumin jedním z nejlepších kandidátů na dosažení tohoto cíle se svými antivirovými, antinociceptivními, protizánětlivými, antipyretickými a protiúnavovými vlastnostmi. Je důležité zdůraznit, že kurkumin je prostý jakékoli významné toxicity ve většině předklinických i klinických studií a jen málo studií zaznamenalo negativní účinky kurkuminu. Kromě toho mohou být přírodní produkty bezpečným, zabezpečeným a spolehlivým zdrojem pro nalezení léků odpovědných za kontrolu současné pandemie, a to i v případě, že příznivé účinky kurkuminu proti SARS-CoV-2 dosud nebyly hlášeny, kurkumin má některé užitečné klinické účinky, které by mohly být účinné při léčbě příznaků infikovaného pacienta COVID-19. Kurkumin ve skutečnosti může modulovat události vstupu SARS-CoV-2 do buněk, jejich replikaci a molekulární kaskádu projevující se patofyziologické důsledky COVID-19. Vzhledem k jeho důležitým a zdravým vlastnostem si myslíme, že suplementace stravy s kurkuminem by mohla být vhodným přístupem k prevenci velkého panelu nemocí a ke zlepšení kvality života.

V této recenzi jsme popsaliproti stárnutípotenciál kurkuminu se zvláštním ohledem na prevenci a léčbu mozkových onemocnění, a to různými způsoby: (1) působením na různé cílové proteiny, (2) indukcíantioxidanta protizánětlivé děje, (3) modulací neuroprotekce mikroglií a (4) působením na telomerasy k zastavení progrese rakoviny.

Nové formulace kurkuminu diskutované v tomto přehledu mohou pomoci zlepšit biologickou dostupnost a stabilitu přírodní sloučeniny a zvýšit jejíproti stárnutípotenciál.

Tento poslední aspekt týkající seproti stárnutíSíla kurkuminu může zvýšit rozsah farmakologických aplikací žlutého polyfenolu a zaslouží si další výzkumy v modelech in vivo i v klinických studiích.

Autorské příspěvky: Všichni uvedení autoři významně, přímo a intelektuálně přispěli k dílu a schválili jej k publikaci. CP navrhla recenzi a dohlížela a kriticky revidovala konečnou verzi rukopisu z hlediska intelektuálního obsahu. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM přispěly k návrhu recenze a vypracovaly rukopis. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Údaje uvedené v této studii jsou k dispozici na vyžádání od odpovídajícího autora.

Konflikt zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Dostupnost vzorků: Vzorky sloučenin nejsou u autorů k dispozici.