Přeslechy mezi infekcí COVID{0}} a onemocněními ledvin: Přehled o metabolomických přístupech Ⅱ

4. Metabolomika, COVID-19 a poškození ledvin

Ve srovnání s proteomem nebo transkriptomem je metabolomika přesnější v měření metabolického stavu buňky [125]. Na rozdíl od současných PCR a testů na protilátky pomohou metabolomické studie změřit a posoudit účinky na hostitele a také výskyt infekčního agens. V důsledku toho mohou metabolomické studie nabídnout sadu markerů, které jsou užitečné pro rychlé testy k potvrzení infekce COVID-19, závažnosti onemocnění a pravděpodobnosti pozitivního výsledku. Metabolomika probíhá v různých studiích, zejména zkoumání infekce COVID-19 u lidí [126,127]. Pochopení dopadu COVID{0}} na metabolismus hostitele je stále důležité, abychom lépe porozuměli různým klinickým projevům a poskytli lepší léčbu postiženým. Metabolické profilování může najít biomarkery na rozdíl od RT-PCR a může být použito jako diagnostický a prognostický přístup, který je nezbytný pro předpovídání budoucích epidemií, zejména ve scénářích COVID-19 [128]. Bylo pozoruhodné, jak rychle COVID{0}} provedl své celogenomové asociační studie (GWAS), částečně díky sítím spolupráce vytvořeným během předchozího GWAS a použití dříve genotypovaných studijních populací, jako je UK Biobank a Ances tryDNA [129–132]. Výsledky portálu GRASP Covid{0}} GWAS odhalují potenciální modifikátory SARS-CoV-2 [133]. 

KLIKNĚTE ZDE A ZNÁTE NOVOU BYLINNOU FORMULACI-CISTANCHE PRO CKD

Metabolity v moči z několika biochemických cest rozlišují mezi AKI a non-AKI u pacientů infikovaných COVID-19- hospitalizovaných. Poukazují na konzervovaný defekt v produkci NAD+ jako na možný nový terapeutický cíl pro léčbu AKI způsobené COVID-19 [134]. ADAM17, desintegrin a metaloproteináza 17 je identifikován jako proteáza zodpovědná za uvolňování ACE2, což je buněčný receptor SARS-CoV [135]. Proteolytické působení ADAM17 také uvolňuje rozpustné formy TNF a jeho receptory TNFR1 a TNFR2, což jsou prozánětlivé molekuly [136]. Zvýšená exprese TNFR1 a ACE2 zhorší prognózu COVID-19 [137]. Snížení ACE2 po infekci by zvýšilo renální hladiny Ang-II a oxidační stres indukovaný Ang-II, což by mělo za následek zvýšené poškození ledvin [138]. Podle studie Vergara et al. je u pacientů s COVID-19 zvýšený ACE2 (uACE2) v moči. Daleko více se zvýšil u pacientů s AKI a silně koreloval s TNFR1 a uTNFR2. V řezech ledvin byl zvýšený uACE2 spojen s tubulární ztrátou ACE2. Ve studii metabolomu moči pacientů s COVID-19 bylo pozorováno zvýšené vylučování aminokyselin, jako je tryptofan, leucin, isoleucin a fenylalanin, což naznačuje silnou korelaci mezi uACE2 a aminokyselinami v moči [139].

4.1. Necílená metabolomika u COVID-19 a dalších metabolomických technologií

Globální detekce a relativní kvantifikace malých molekul v daném vzorku je primárním zaměřením necílené metabolomiky, zatímco cílená se naopak zaměřuje na kvantifikaci specifických skupin metabolitů a nabízí možnost absolutní kvantifikace [140,141]. Necílená metabolomika často porovnává metabolomy experimentálních vzorků a kontrolních skupin, aby nalezla rozdíly v profilech metabolitů těchto dvou skupin. Tyto metabolomické variace mohou být významné pro konkrétní biologické okolnosti [142,143].

Necílenou metabolomickou studii provedli Chen et al., kde zkoumali rozdíl mezi metabolity přítomnými v séru 20 zdravých a 20 pacientů postižených COVID-19-pomocí UHPLC-MS/MS s vysokým rozlišením [ 144]. Ve studii bylo identifikováno 714 metabolitů a bylo zjištěno, že přibližně 203 metabolitů se liší ve srovnání se zdravými a infikovanými vzorky. Další necílená metabolomická analýza byla provedena pomocí vzorků slin odebraných od infikovaných pacientů. Mezi lidmi s vysokou a nízkou závažností došlo ke statisticky významným změnám v řadě detekovaných metabolitů [145]. Jiný předchozí výzkum zjistil, že kyselina 2-pyrrolidinoctová ve slinách a myo-inositol mohou rozlišovat mezi nemocniční a ambulantní kohortou [146]. Metabolomická analýza byla použita ke screeningu metabolických změn ak důkladnému pochopení endogenních metabolitů. Necílená metabolomická studie identifikovala 2466 vrcholů metabolitů v celkovém počtu 631 a 1835 rozdílných metabolitů v negativním a pozitivním iontovém módu. Z 240 metabolitů bylo 193 podstatně spojeno s COVID-19 [147].

V důsledku integrované analýzy klinických měření 139 pacientů s COVID{1}}, imunitních buněk a plazmatických multiomik, Su et al. identifikovali významnou změnu mezi mírným a středně závažným onemocněním COVID-19, kdy je zvýšená zánětlivá signalizace a dochází ke ztrátě specifických metabolitů a metabolických procesů. Jedna osa imunitních rysů byla zhuštěna ze 120,000 imunitních rysů a porovnána odděleně se změnami ve složení plazmy, klinickými měřeními srážení krve a přechody mezi mírným a středně těžkým onemocněním, aby se ilustrovalo, jak různé třídy imunitních buněk koordinují odpověď na SARS CoV-2 [148]. Jednobuněčná metabolomika je nově se objevující technologie v metabolomice, včetně jednobuněčné metabolomiky založené na hmotnostní spektrometrii [149,150], mikrofluidní jednobuněčné metabolomiky [151], supermolekulární sonda založená na metabolické kompetiční analýze příjmu [152] nebo Ramanově spektroskopii založené na jednobuněčné nebo dokonce subcelulární metabolomice [153,154]. Jedná se o čtyři různé kategorie metod, které by se mohly vzájemně doplňovat. Multi-omická analýza jednotlivých buněk může být také provedena integrací jednobuněčné metabolické analýzy s jinými omiky, jako je proteomika [148,155]. Tyto techniky by mohly být užitečné vzhledem k jejich potenciálnímu využití u COVID-19 a onemocnění ledvin.

4.2. Účinnost antivirových léků u COVID-19

Několik experimentálních metod, jako je opětovné použití léků inhibujících RNA polymerázu a tivirových léků, zlepšilo zdravotní výsledky pacientů s COVID{1}}. V boji proti COVID-19 jsou zásadní účinná antivirotika. Existují důkazy, že lopinavir a různé IF, zejména IF-, mají mírnou anti-SARS-CoV účinnost in vitro [156]. Bylo také poznamenáno, že další lék zvaný ribavirin vykazoval synergické účinky proti COVID- 19 [157]. Bylo také prokázáno, že lopinavir-ritonavir nebo IF{10}}b by mohly snížit virovou zátěž a zlepšit histologii plic [158]. Očekává se, že intranazální leukocytární IF- nebo IF{13}}a budou užitečné pro profylaxi proti SARS bez úspěšné vakcinace. Nejlepší kombinace se zdá být IF-, IF- 1a a ribavirin. Kombinace s krátkou léčbou ribavirinem se zdá být vhodná, protože IF nemusí být účinné při vyvolání antivirové odpovědi v neinfikovaných hostitelských buňkách během prvních 24 hodin [157].

Výpočetní studie analyzovala běžně používané léky, včetně Favipiraviru, Remdesiviru, Nitazoxanidu, Galidesivirmu a Ribavirinu [159]. Monitorování bioenergetického stavu pacientů může pomoci vysvětlit, proč někteří pacienti dobře reagují na specifický inhibitor replikované transkriptázy, zatímco jiní ne. Podle tohoto pohledu budou léky s vysokou spolehlivostí ATP méně úspěšné v léčbě pacientů s pokročilou metabolickou dysfunkcí. Proto se předpokládá, že jedinci s téměř normálním metabolickým profilem mohou mít vyšší pravděpodobnost odpovědi na ribavirin nebo favipiravir. Tyto léky vyžadují vícestupňovou funkcionalizaci [160]. Je známo, že mnoho léků používaných k léčbě COVID-19 způsobuje AKI [161] (tabulka 1).

Tabulka 1. Léky na COVID-19 způsobující poškození ledvin

4.3. Metabolity podílející se na diagnostice a prognóze COVID-19

Bylo provedeno několik pilotních experimentů s cílem určit a identifikovat COVID-19 spojený s indikátory těkavých organických sloučenin (VOC) a posoudit potenciál pro testování COVID-19 na rozdíl od konvenčního RT-qPCR. V necílené metabolomické studii bylo zjištěno, že VOC včetně methylpent-2-enalu, 1-chlorheptanu, 2,4-oktadienu a nonanalu v dechu pacientů s COVID-19 byly významně zvýšeny [26]. Iniciace imunologických odpovědí u COVID-19 zahrnuje několik metabolických drah, včetně metabolismu aminokyselin, energie a lipidů. Kyselina arachidonová je přirozeně bioaktivní antivirový lipid a byla vyslovena hypotéza, že tato metabolická cesta významně ovlivňuje vnímavost COVID{10}} [169]. Bylo také pozorováno, že v patogenezi COVID-19 mají prozánětlivé účinky cyklooxygenáza-2 (COX-2) a prostaglandiny, zejména PGE2. Navíc hybridní léky, jako jsou COX-2 inhibitory, mohou potenciálně léčit pacienty s COVID-19 regulací celkové rovnováhy mediátorů kyseliny arachidonové [170].

Profilování malých metabolitů a makromolekul umožňuje měřit reakci hostitele na infekci. Bylo prokázáno, že lidský antivirový metabolit, 30 -Deoxy-30, 40 -didehydro-cytidin, je u pacientů s COVID-19 podstatně vyšší [171]. Ve srovnání s neCOVID-19- 19 a zdravými skupinami byly 15-úrovně HETE zjištěné u COVID-19 jedinců výrazně sníženy. Nedostatek protizánětlivých signálů způsobených snížením 15-HETE může být faktorem zvýšeného zánětu pozorovaného během infekce COVID{12}} [172]. Cílená metabolomická studie analyzovala a identifikovala metabolity AMP, dGMP, sn glycerol-3-fosfocholin a karnitin, které byly dysregulovány u pacientů s COVID-19 [173]. Studie Lee et al. při analýze hladin metabolitů a proteinů v plazmě a také jednobuněčných multi-omických analýz shromážděných během prvního týdne po klinické diagnóze byly ve velké kohortové studii hlášeny metabolické změny spojené s periferními imunitními reakcemi u 198 pacientů s COVID{20}} zdravých dárců. Plazmatické metabolity, jako je acetoacetát, který se tvoří v reakci na špatný příjem glukózy buňkami, a -ketobutyrát, který se podílí na vývoji časného biomarkeru inzulínové rezistence, -hydroxybutyrát, lze použít k predikci budoucích výsledků nově diagnostikovaného COVID{{23 }} pacientů. Tyto metabolity jsou dobře známé u jiných poruch s patogenezí podobnou COVID{25}}. Míru přežití může být možné předpovědět kombinací měření těchto plazmatických metabolitů s buněčně specifickými metabolickými přeprogramovacími sítěmi, které jsou spojeny se závažností onemocnění [174]. K analýze a pochopení různých metabolitů je zapotřebí více studií, které pomohou rychleji diagnostikovat infikované pacienty.

4.4. Změna plazmatického metabolismu u COVID-19

Podle úrovně imunologické odpovědi byly pozorovány různé metabolické profily plazmy, což ukazuje na důležitost metabolismu aminokyselin a lipidového profilu, které působí jako indikátory toho, jak dobře bude vakcína fungovat. Změny v metabolomice v plazmě byly detekovány v různých studiích. V jedné takové studii byly analyzovány změny v plazmě a byly detekovány změny v různých profilech aminokyselin a lipidů jako reakce na očkování proti COVID-19 [175]. Změny lipidů a metabolitů pacientů s COVID-19 korelují s progresí onemocnění, což naznačuje, že COVID-19 ovlivnil celý jejich tělesný metabolismus. Zejména pozměněný energetický metabolismus a jaterní dysfunkce jsou způsobeny kyselinou jablečnou v cyklu TCA a také karbamoylfosfátem v cyklu močoviny [176]. Další analýza metabolomické dráhy odhalila, že u jedinců postižených COVID- 19 bylo zjištěno, že mají vliv na metabolismus glycerofosfolipidů a porfyrinů, ale současně prokázali významný vliv na metabolické dráhy glycerofosfolipidů a kyseliny linolové [177]. Shen et al. analyzovali proteom a metabolom séra od několika pacientů s COVID{7}} pomocí proteomiky a metabolomiky, aby otestovali, zda jsou nějaké charakteristické molekulární změny indukovány SARS-CoV-2. Proteomické a metabolomické studie odhalily molekulární změny v séru skupiny 46 pacientů s COVID{11}} ve srovnání s 53 jedinci v kontrolní skupině, což naznačuje dysregulaci makrofágů, degranulaci krevních destiček, masivní metabolickou supresi a dráhy komplementového systému u COVID{{{101} 13}} infikovaná skupina. Pomocí molekulárních podpisů metabolitů a proteinů pomocí modelu strojového učení založeného na hladinách exprese 22 sérových proteinů a 7 metabolitů lze klasifikovat případy závažnosti COVID-19 [178].

5. Integrovaná genomika a metabolomika v nefrologii

Na rozdíl od odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR), tradičního markeru,biopsie ledvinvzorky moči a krve mohou být použity k vývoji metabolomických, genomických, transkriptomických a proteomických biomarkerů. Tyto indikátory mohou být silněji a přesněji spojeny s patofyziologickými mechanismy onemocnění [179–181]. Geny a metabolity související s renální patofyziologií byly nalezeny pomocí „omických“ technik, jako je metabolomová analýza a GWAS. Z metaanalýz GWAS z velkých epidemiologických populací bylo objeveno několik nových lokusů spojených s eGFR a CKD. [182]. Důsledky spojené s různými stádii CKD zahrnují změny v metabolismu steroidních hormonů, glukózy, NO, purinů a lipidů [183,184]. Klinická užitečnost metabolomiky v dětské nefrologii zahrnuje identifikaci biomarkerů, které jsou dosud neidentifikovanými biologickými terapeutickými cíli, propojení metabolitů s příslušnými standardními indexy a klinickými výsledky a možnost studovat složité interakce mezi genetickými a environmentálními faktory v konkrétní chorobné stavy [185]. Mechanismus metabolitů a metabolické poměry spojené se změnou vfunkce ledvinjsou akumulací metabolitů v reakci na zhoršenou funkci ledvin hlavně v tubulárních buňkách, moči nebo krvi, např. kreatinin, metabolity odrážející aktivitu enzymů, které jsou exprimovány vledvinové tkáněa metabolity, které přímo přispívají k progresi onemocnění [186].

5.1. CKD

Identifikace monogenních příčin CKD byla provedena pomocí genomového profilování, přičemž bylo dosud identifikováno přibližně 500 genů, z nichž většina byla popsána u dětských pacientů [187]. Přibližně až 37 % dospělých případů v dospělé populaci je připisováno dědičnostinemoc ledvin[188,189]. Bylo provedeno mnoho studií GWAS, které rozšířily naše chápání genetických variací spojených s CKD a náhradním měřítkem funkce ledvin, eGFR [190]. Jedna taková studie GWAS, kterou provedli Köttgen et al., provedená na 19 877 evropských jedincích s cílem identifikovat lokusy citlivosti na glomerulární filtraci odhadem sérového kreatininu a cystatinu C a CKD identifikovala významné asociace jednonukleotidového polymorfismu s CKD v lokusu UMOD [191]. V následné studii potvrdil, že zvýšené hladiny uromodulinu jsou spojeny s běžným polymorfismem v oblasti UMOD a jsou spojeny s nástupem CKD, a rs4293393 může být jedním z faktorů souvisejících se změněnými koncentracemi uromodulinu [ 192]. Indoleamin 2,3-dioxygenáza (IDO), klíčový faktor inaktivace T-buněk, je zvýšena tryptofanem a zvýšením kyseliny kynurenové a kynureninu. Metabolit tryptofanu produkovaný střevními bakteriemi zvaný indoxyl sulfát snižuje renální specifický transportér organických aniontů (OAT) SLCO4C1. Je spojován se selháním tubulárních buněk [193].

5.2. Diabetická nefropatie

Jednou z komplikací diabetu 1. typu (T1D) a T2D je diabetická nefropatie (DN). Mezi jeho známé metabolomické biomarkery patří ketolátky (3-hydroxybutyrát), metabolity cukru (1,5-anhydroglukoitol), volné mastné kyseliny a aminokyseliny s rozvětveným řetězcem [194]. Gen pohlcení a buněčné motility 1 (ELMO1) je podle výsledků GWAS u japonských pacientů potenciálním kandidátem způsobujícím DN [195]. Salem et al. ve své studii identifikovali 16 celogenomově významných rizikových lokusů v populaci asi 20000 evropského původu s diabetem 1. typu [196]. Charakteristiky DN, jako je expanze a ztluštění glomerulární bazální membrány, jsou výsledkem zvýšené exprese proteinu extracelulární matrix a aktivity ELMO1 [197].

6. Terapeutický management pacientů s poruchou ledvin s COVID-19

6.1. Vitamíny

Nedostatek vitaminu D je pozorován u většiny pacientů trpících CKD; jeho nedostatek může ovlivnit výsledek COVID-19. Vitamin D ovlivňuje vrozenou a adaptivní imunitu, což ovlivňuje, jak imunitní systém reaguje na viry a bakterie [198]. Podle dosavadních výzkumů může i krátkodobý akutní nedostatek vitaminu D způsobit hypertenzi a ovlivnit části renin-angiotenzinového systému, které způsobují poškození ledvin. Nedostatek vitaminu D byl opakovaně spojován s proteinurií, albuminurií, rozvojem terminálního onemocnění ledvin (ESRD) a vyšším rizikem úmrtí ze všech příčin u pacientů s CKD [199]. V některých případech lze anémii vyvinutou u dialyzovaných pacientů zvládnout podáváním doplňkového vitaminu C intravenózně nebo perorálně [200]. Reaktivní formy kyslíku (ROS) jsou potlačeny imunitními buňkami, které jinak mohou poškodit plíce. Nedostatek vitaminu C je spojován s oslabenou imunitou a zvýšenou náchylností k nemocem. U symptomatických pacientů s COVID-19 může být prospěšné mít silný antioxidační systém k odstranění takového nadměrného ROS [201]. Bylo zjištěno, že suplementace 500 mg/kg vitaminu E inhibuje ferroptózu u pacientů s COVID{10}} a snižuje poškození, které ferroptóza způsobuje různým orgánům, jako je srdce, játra, ledviny, žaludek a neurologický systém, což vede k ablaci zánětu a virová clearance prostřednictvím modulace T buněk [202].

6.2. Kovové doplňky

V raných stádiích infekce COVID-19 může přidání kovových živin zlepšit dobrou imunitní funkci a být profylaktickým opatřením pro vysoce rizikové jedince. Kovové živiny mohou pomoci snížit míru infekce COVID{2}} a míru závažných onemocnění a úmrtí [203]. Bylo zjištěno, že zinek (Zn) brání syntéze RNA, což zabraňuje vstupu, fúzi, replikaci, translaci proteinů a virové propagaci mnoha RNA virů [204–207]. Kromě toho bylo prokázáno, že zinek, pokud je podáván ve formě glukonátu zinečnatého, zkracuje trvání běžného nachlazení, je-li podáván do 24 hodin od nástupu příznaků [207]. U lidí s CKD, zejména s nefrotickým onemocněním a urémií, bylo prokázáno, že mají abnormality v metabolismu Zn; tato změna v metabolismu Zn může být způsobena menším příjmem Zn ve stravě, špatnou střevní absorpcí, zvýšenou endogenní sekrecí a zvýšeným vylučováním Zn močí. Důvod nedostatku Zn u lidí s onemocněním ledvin je nejasný [208]. Nedostatek selenu (Se) je pozorován u AKI nebo CKD a COVID-19; jeho nedostatek má také škodlivé účinky v případě různých virových onemocnění. Doplňování selenu snižuje progresi onemocnění COVID{10}}. U jedinců s CKD zvyšuje GSH-Px, který hraje zásadní roli v metabolismu ROS [209,210]. U obézních pacientů s COVID{14}} byly snížené funkce ledvin a nižší hladiny hořčíku spojeny se zvýšenou úmrtností [211]. Doplňky hořčíku se podávají pacientům s AKI a pacientům s COVID{16}} s jinými komorbiditami [212–214].

6.3. melatonin

Melatonin je známá antioxidační a protizánětlivá molekula. Používá se při léčbě pacientů v kritické péči ke snížení úzkosti, propustnosti cév, použití sedace a zlepšení kvality spánku [30]. Cenová efektivita, menší vedlejší účinky a vlastnosti melatoninu, jako jsou antivirové vlastnosti, induktor antioxidačních enzymů, regulátor apoptózy, stimulátor imunitní funkce a zachycovač volných radikálů, z něj činí potenciální adjuvans při léčbě COVID{{ 5}} pacientů a jiných virových infekcí [215–217]. Melatonin zabraňuje fibróze, která je komplikací COVID-19. Zánětlivá aktivita potřebná k tomu, aby COVID-19 způsobila zánět plic, je blokována melatoninem [218]. Prostřednictvím receptorově zprostředkovaného nebo na receptoru nezávislého biologického působení melatonin reguluje mitochondriální metabolismus, zvyšuje produkci ATP, chrání mitochondrie před poškozením nitrací a má pluripotentní ochranné účinky v ledvinách. Inaktivací volných radikálů přenosem jednoho nebo více elektronů účinně snižuje oxidační stres. Navíc snižuje prozánětlivé mediátory a spouští preventivní mechanismus proti chronickému poškození souvisejícímu se zánětem [167,219]. Melatonin snižuje poškození ledvin způsobené léky na COVID{17}}, jako je kombinace lopinavir/ritonavir [220].

6.4. Renální substituční terapie

Asi 64 % kriticky nemocných COVID-19 jedinců s AKI vyžaduje renální substituční terapii (RRT), protože je důsledkem odchylných koncentrací elektrolytů a rezistence na farmakologickou léčbu objemového přetížení [34,221–223]. Zahájení RRT u pacientů s AKI s komplikacemi COVID-19 zmírňuje nejen AKI, ale také COVID-19. Bez kritických podmínek nemají významný vliv na mortalitu a obnovu ledvin [224]. Výsledkem je, že u pacientů s AKI spojeným s COVID-19- byla RRT široce doporučována, když je metabolická. Spotřeba tekutin přesahuje celkovoukapacita ledvinmísto striktního stanovení potřeby zahájení RRT na základě hladiny dusíku močoviny nebo kreatininu v krvi [42]. U pacientů s COVID-19 s hemodynamickou nestabilitou se doporučuje kontinuální RRT [223]. Jeho použití však vyžaduje rozsáhlé školení, vyšší složitost, časovou náročnost, nepřetržitou antikoagulaci, vícenásobné vybavení a vyšší náklady [225,226]. Pacientům s COVID{5}} s AKI je také doporučována prodloužená intermitentní renální substituční terapie (PIRRT) kvůli její životaschopnosti, bezpečnosti, nižší ceně, kratší době ošetřování, flexibilním léčebným plánům a přijatelné hemodynamické snášenlivosti [227].

7. Závěry

Infekci SARS-CoV-2 mohou doprovázet různé patologické nálezy a stav AKI přímo způsobený virem je možný, ale není rozšířený. Máme jedinečnou příležitost vyvinout nové terapie k oddálení progrese onemocnění ledvin tím, že pochopíme, jak může AKI související s COVID-19-zhoršit CKD. Pacienti s COVID-19 AKI často vykazovali známky poškození endotelu, mikrovaskulárních trombů, lokálního zánětu a infiltrace imunitních buněk; nicméně není jasné, zda se etiologie COVID-19 AKI a non-COVID-19 sepse spojeného s AKI liší nebo jsou srovnatelné. Není také jasné, zda přímá virová infekce přispívá k rozvoji AKI. Přesný mechanismus, kterým COVID-19 způsobujepoškození ledvinzůstává nejasné.

Reference

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Píseň, H.; Huang, B.; Zhu, N.; a kol. Genomická charakterizace a epidemiologie nového koronaviru 2019: Důsledky pro původ viru a vazbu receptoru.Lanceta2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed] 

2. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Tan, W. China Nový tým pro vyšetřování a výzkum koronaviru. Nový koronavirus od pacientů se zápalem plic v Číně, 2019.N. Engl. J. Med.2020, 382, 727–733. [CrossRef]

3. Tortorici, MA; Veesler, D. Strukturální pohledy na vstup koronaviru.Adv. Virus Res.2019, 105, 93–116. [PubMed]

4. Chiu, M.-C. Doporučená léčba pacientů s imunokompromitovanou ledvinou trpících SARS.Pediatr. Nephrol.2003, 18, 1204–1205. [CrossRef]

5. Kumar, D.; Tellier, R.; Draker, R.; Levy, G.; Humar, A. Těžký akutní respirační syndrom (SARS) u příjemce transplantace jater a pokyny pro screening SARS dárců.Wiley Online Knihovna2003, 3, 977–981. [CrossRef] 

6. AlGhamdi, M.; Mushtaq, F.; Awn, N.; Shalhoub, S. Infekce MERS CoV u dvou příjemců transplantace ledvin: kazuistika.Wiley Online Knihovna2015, 15, 1101–1104. [CrossRef]

7. Li, Z.; Wu, M.; Yao, J.; Guo, J.; Liao, X.; Song, S.; Li, J.; Duan, G.; Zhou, Y.; Wu, X. Pozor na dysfunkci ledvin u pacientů s COVID-19.medRxiv2020. [CrossRef]

8. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Krüger, N.; Müller, M.; Drosten, C.; Pöhlmann, S. Nový koronavirus 2019 (2019-nCoV) využívá SARS-koronavirový receptor ACE2 a buněčnou proteázu TMPRSS2 pro vstup do cílových buněk.BioRxiv2020. [CrossRef] 

9. Fan, C.; Li, K.; Ding, Y.; Lu, W.; Wang, J. Exprese ACE2 v ledvinách a varlatech může způsobit poškození ledvin a varlat po infekci 2019-nCoV.medRxiv2020. [CrossRef] 

10. Santos, RA; Ferreira, AJ; Verano-Braga, T.; Bader, M. Angiotensin-konvertující enzym 2, angiotenzin-(1–7) a Mas: Noví hráči systému renin-angiotenzin.J. Endocrinol.2013, 216, R1–R17. [CrossRef] 

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop