Kompletní výklad mechanismu HIF-PHI

Chronické onemocnění ledvin (CKD) se stalo hlavním chronickým onemocněním, které poškozuje Čínu a svět. Nejnovější údaje ukazují, že počet pacientů s CKD v Číně přesahuje 82 milionů [1]. Jako častý klinický projev pacientů s onemocněním ledvin je anémie nejen důležitou komplikací onemocnění ledvin, ale také častým komorbidním onemocněním. Jeho výskyt a vývoj vážně ovlivňuje zdraví pacientů s onemocněním ledvin. Kvalita života také podporuje progresi onemocnění ledvin a zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod a úmrtí [2].

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

V minulosti se k léčbě renální anémie klinicky používaly především látky stimulující erytropoézu (ESA) a železo. Míra kompliance hemoglobinu u pacientů je však stále nízká a existuje naléhavá potřeba vyvinout účinnější a pohodlnější léky v klinické praxi. V posledních letech přinesl úspěšný vývoj inhibitoru prolylhydroxylázy indukovatelného faktoru hypoxií (HIF-PHI) po 30 letech nový směr do oblasti inovativních terapeutických léků pro globální renální anémii a otevřel novou éru léčby anémie pro CKD pacientů. éra.

Situace je neradostná a je třeba zlepšit standardizovanou léčbu

Renální anémií se rozumí anémie způsobená různými onemocněními ledvin, která vedou k absolutní nebo relativní nedostatečné produkci erytropoetinu (EPO) a uremických toxinů, které ovlivňují tvorbu a životnost červených krvinek. Po dlouhou dobu je výskyt anémie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin v mé zemi výrazně vyšší než v běžné populaci. S poklesem renálních funkcí pacientů se zvyšuje prevalence renální anémie a také se zhoršuje její stupeň. Celková prevalence anémie u nedialyzovaných pacientů s CKD v mé zemi je 28,5 %-72.0% a prevalence anémie u dialyzovaných pacientů je dokonce až 91,6 %{{ 7}},2 %[2].

Přestože počet pacientů s anémií zůstává vysoký, klinická diagnóza a stav léčby renální anémie v Číně stále nejsou optimistické. Podle „Pokynů klinické praxe pro diagnostiku a léčbu renální anémie v Číně“ [2] je cílový hemoglobin (Hb) pro léčbu pacienta Hb větší nebo rovný 110 g/l, ale ne více než 130 g/l. Výsledky studie z roku 2016 [3] však ukázaly, že mezi 2420 nedialyzovanými čínskými pacienty s chronickým onemocněním ledvin pouze 39,8 % anemických pacientů podstoupilo léčbu EPO a 27,1 % pacientů dostalo terapii železem. Po léčbě dosáhl Hb 110~120 g/ Pouze 8,2 % pacientů bylo L, což ukazuje, že v Číně stále existuje velký prostor pro zlepšení diagnostiky a léčby renální anémie.

Důvodem tohoto klinického dilematu může být na jedné straně to, že kliničtí lékaři nemají dostatečné systematické hodnocení renální anémie a nerozumné užívání léků. Na druhou stranu, tradiční terapeutické léky mají také určitá omezení, jako je špatná absorpce a využití perorálního železa. Nízká, dlouhodobá míra odpovědi a cílová míra jsou nedostatečné [12,13]; použití vysokých dávek ESA může vést ke zvýšení krevního tlaku, cévní mozkové příhodě a zvýšenému riziku progrese nádoru, přičemž čím vyšší dávka, tím vyšší riziko [14].

Pro zlepšení klinického stavu je proto zásadní standardizace diagnostiky a léčby renální anémie a podpora racionálního užívání léků u pacientů s renální anémií. Navíc ESA a terapie železem, jako tradiční klinická léčba renální anémie, nemohou komplexně regulovat mnohočetné cesty renální anémie. Naléhavým klinickým problémem je také vývoj léků s inovativními mechanismy, které mohou účinně a pohodlně léčit renální anémii. otázka.

Mechanismus udílení Nobelovy ceny, úplná interpretace cesty HIF

Hypoxií indukovatelný faktor (HIF) není pro akademickou komunitu novinkou. Již v 90. letech [15] byl HIF objeven v hypoxických buňkách rakoviny jater. V roce 2019 byla třem vědcům udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu za jejich mimořádný přínos při objevování a objasňování „snímání a adaptace buněčného kyslíku“.

Jako klíčový transkripční faktor dimerního komplexu v lidském těle zapojený do buněčné regulace a účinnosti transportu kyslíku se HIF skládá z podjednotky (HIF-) a podjednotky (HIF-) [16]. Indukuje cílové buňky aktivací downstream signálních drah. Genová exprese, včetně erytropoézy, procesů angiogeneze atd. HIF široce existuje v těle za hypoxických podmínek a udržuje homeostázu vnitřního prostředí těla. Má důležitý biologický význam ve fyziologických a patofyziologických procesech, jako jsou nádory, anémie, zánětlivá reakce, srdeční a mozková ischemie a embryonální vývoj.

Vědci zjistili, že HIF-1 iniciuje genovou expresi v hypoxickém prostředí, a když buňky přejdou do hyperoxických podmínek, množství HIF-1 prudce klesne (viz obrázek 2). Je tomu tak proto, že v normoxickém prostředí se protein tumor supresorového genu běžný u Hippel-Lindauova syndromu (VHL) váže na HIF-1, složku HIF, a řídí jeho ubikvitinaci a degradaci [17]. Další výzkum zjistil, že v normoxickém prostředí se atom kyslíku spojí s atomem vodíku prolinu za účasti prolylhydroxylázy (PHD) za vzniku hydroxylové skupiny. Jakmile je tento prolin odstraněn, HIF-Ubikvitinace 1 bude inhibována [18].

Za hypoxických podmínek bude aktivita PHD inhibována, čímž se zvýší hladina HIF-1 a podpoří se up-regulace EPO a dalších souvisejících faktorů. Vědci zjistili, že léky HIF-PHI mohou simulovat fyziologickou reakci těla během hypoxie, inhibovat aktivitu PHD, stabilizovat hladiny HIF, rychle a reverzibilně indukovat upregulaci exprese HIF a podporovat tvorbu stabilních dimerů mezi HIF a HIF. - aktivuje HIF a indukuje expresi cílových genů, podporuje endogenní produkci EPO, upreguluje expresi EPO receptorů, podporuje vstřebávání železa v duodenu, zlepšuje vstřebávání a využití železa, účinně podporuje erytropoézu, a tím zlepšuje anémii.

Výzkum podporuje, že aktivace HIF může být prospěšná

Existují také předchozí observační studie [20], které porovnávaly výsledky pacientů s CKD ve vysokých a nízkých nadmořských výškách a hodnotily výsledky anémie u pacientů s CKD ve čtyřech výškových kategoriích, včetně míry využití ESA a doplňků železa, a podíl pacientů, kteří je užívají.

Výsledky studie zjistily, že ve srovnání s oblastmi s nízkou nadmořskou výškou (0-1499 stop nad mořem) se podíl pacientů léčených ESA a železem v oblastech s vysokou nadmořskou výškou (nadmořská výška větší nebo rovna 4500 stop) snížil o 13,9 % a 10,1 % a průměrný počet pacientů ve vysokohorských oblastech Hladiny Hb byly vyšší; pokud jde o dávkování léků, pacienti ve vysokých nadmořských výškách užívali nižší dávky ESA, zatímco v dávkování železa nebyl významný rozdíl. Tento výsledek naznačuje, že navzdory nižšímu použití ESA u pacientů ve vysokých nadmořských výškách není vyšší Hb, kterého dosahují, způsobeno zvýšenou intravenózní léčbou železem.

Stojí za zmínku, že výzkumníci zjistili monotónně rostoucí vztah mezi vyšší nadmořskou výškou a nižším výskytem hyporeakce ESA. Incidence hyporesponze ESA u pacientů ve vysokých nadmořských výškách byla téměř o 50 % nižší než u pacientů v nižších nadmořských výškách (3,5 % vs. 7,6 %), a odpovídajícím způsobem průměrný a střední index rezistence EPO (ERI) postupně klesal s rostoucí nadmořskou výškou.

Výzkumníci naznačují, že zlepšené výsledky léčby anémie u pacientů ve vyšších nadmořských výškách a u pacientů v nižších nadmořských výškách mohou být způsobeny potenciálními prospěšnými účinky aktivace HIF ve vysokých nadmořských výškách. Aktivace HIF endogenně zvyšuje syntézu EPO mobilizací železa ze zásobních nádrží, čímž se snižuje potřeba léků na anémii u pacientů ve studii žijících ve vysokých nadmořských výškách.

souhrn

Standardizovaná diagnostika a léčba renální anémie v Číně byla vždy hlavním klinickým problémem, který je třeba urychleně vyřešit. Výskyt renální anémie je však řízen mnoha faktory. Pouhým doplňováním ESA a/nebo železa nelze komplexně regulovat a řešit různé problémy. HIF-PHI, který má více mechanismů, může endogenně podporovat produkci fyziologických koncentrací EPO, indukovat erytropoézu a udržovat hladiny EPO [21]. V současné době je doporučován četnými doporučenými postupy/konsensem pro léčbu renální anémie [2,21•, 22]. Věříme, že nástup a standardizované klinické použití inovativních léků HIF-PHI může pacientům s renální anémií přinést nové možnosti a výhody!

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinachoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky naledvinazdraví.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají diuretické, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšovat funkci ledvin a chrání ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.