Spoludominantní neutralizační epitopy činí imunitu proti spalničkám odolnou vůči evoluci virů

Trvalou záhadou je, proč některé viry procházejí rychlou antigenní evolucí, zatímco jiné jsou antigenně stabilnější. Odpověď je složitější než míra virových mutací. Viry chřipky i viry spalniček jsou RNA viry s podobně vysokou mírou mutací.2 Chřipka se však vyvíjí antigenně, aby narušila protilátkovou imunitu, zatímco spalničky jsou antigenně stabilní, takže vakcína vyvinutá před půl stoletím stále poskytuje plnou ochranu proti všem v současnosti cirkulujícím spalničkám. kmeny.

Evoluce antigenu a imunita spolu úzce souvisí. Antigen označuje specifickou látku, která může vyvolat imunitní odpověď v těle, včetně bakterií, virů, hub, parazitů a dalších mikroorganismů a jejich metabolitů, molekul buněčného povrchu, chemických látek atd. Antigeny se během evoluce změnily, což může vést ke změnám imunity vůči tomuto antigenu. Je vidět, že imunita je velmi důležitá. Imunitu musíme zlepšit i v každodenním životě. Prostřednictvím zdravé stravy může konzumace Cistanche také zlepšit imunitu. Polysacharidy v Cistanche mohou regulovat imunitní systém lidského těla. Imunitní odpověď zlepšuje stresovou schopnost imunitních buněk a zvyšuje baktericidní účinek imunitních buněk.

Click cistanche tubulosa výhody

Jednou z hypotéz je, že povrchové proteiny některých virů jsou funkčně tolerantnější k mutacím než jiné. Povrchové proteiny rychle se vyvíjejících virů, jako je hemaglutinin chřipky, jsou k mutacím docela tolerantní,3 zatímco protein hemaglutininu (H) viru spalniček je méně mutačně tolerantní.4 Zdá se však, že tato hypotéza není úplným příběhem, protože je možné vybrat mutanty viru spalniček, které unikají neutralizaci jednotlivými monoklonálními protilátkami.5

V nové studii Mun˜ oz-Alı´a a kolegové1 prokázali, že charakteristiky odpovědi polyklonálních protilátek na virus spalniček hrají důležitou roli v omezení evoluce viru. Neutralizační aktivita polyklonální protilátkové odpovědi na infekci nebo vakcinaci může být buď úzce zaměřena na jeden nebo několik imunodominantních epitopů, nebo může být široce reaktivní vůči více kodominantním epitopům (obrázek 1).

U chřipkového viru je polyklonální neutralizační protilátková odpověď úzce zaměřena, takže jednotlivé virové mutace mohou snížit neutralizaci 10-násobně nebo více.6 Mun˜ oz-Alı´a a kolegové ukazují, že naopak neutralizační protilátka reakce na virus spalniček se zaměřuje na četné kodominantní epitopy.

Konkrétně Mun˜ oz-Alı´a a kolegové1 používají elegantní sérii experimentů s mutagenezí, aby prokázali, že schopnost glykoproteinu H viru spalniček unikat neutralizačním protilátkám je omezena více kodominantními epitopy. Používají in vitro únikové selekce k identifikaci variant viru spalniček s mutacemi, které unikají neutralizaci monoklonálními protilátkami zacílenými na každý z osmi odlišných epitopů na H proteinu.

Poté zavedou mutace do každého z těchto epitopů jednu po druhé a v kombinaci a testují, jak ovlivňují neutralizaci polyklonálními sérovými protilátkami. Jejich výsledky ukazují, že k pozorování podstatného snížení neutralizace polyklonálním sérem zaměřeným na H protein je nutná ablace alespoň pěti kodominantních epitopů.

Dále demonstrují, že samotný H protein je kodominantní pro virovou neutralizaci s dalším hlavním povrchovým glykoproteinem (F), takže pro velké poklesy virové neutralizace jsou nutné mutace obou proteinů.

Existence četných kodominantních neutralizačních epitopů tedy omezuje antigenní evoluci viru spalniček. Zatímco virus, jako je chřipka, může často získat velký přínos pro imunitní únik prostřednictvím jediné mutace,6 viry spalniček mohou vyžadovat pět nebo více specifických mutací, aby získaly srovnatelný přínos. Dokonce i pro RNA virus náchylný k mutacím je získání pěti specifických mutací mimořádně nízkou pravděpodobností události – zejména proto, jak uvádí Mun˜ oz-Alı´a a kolegové1, tyto kombinace únikových mutací jsou vysoce funkčně škodlivé.

Tyto výsledky mají důležité důsledky, protože uvažujeme o potenciálu pro antigenní evoluci nových virů, jako je SARS-CoV-2. Na začátku pandemie někteří navrhovali, že koronaviry budou pravděpodobně antigenně stabilní (jako virus spalniček), protože mají nižší míru mutací než jiné RNA viry díky tomu, že mají polymerázu s „korekturní“ aktivitou.2 Ale výsledek Mun ˜ oz-Alı´a a kolegové1 ukazuje, že rychlost mutací je pouze jedním z faktorů ovlivňujících virovou antigenní evoluci a potenciál pro antigenní evoluci také závisí na imunodominanci odpovědi polyklonální neutralizační protilátky.

Bohužel se zdá, že tato reakce na koronaviry je úzce zaměřena, takže jednotlivé virové mutace mohou mít velké účinky na neutralizaci polyklonálních protilátek7,8 způsobem podobnějším chřipce než viru spalniček. Toto úzké zaměření odpovědi neutralizačních protilátek je pravděpodobně hlavním faktorem umožňujícím antigenní evoluci SARS-CoV-29 a dalších lidských koronavirů.10

Obecněji řečeno, práce Mun˜ oz-Alı'a a kolegů1 naznačuje, že abychom čelili virové evoluci, měli bychom se snažit vyvinout vakcíny, které vyvolávají protilátky zacílené na více odlišných neutralizačních epitopů, a proto mohou být odolné vůči úniku prostřednictvím virové antigenní evoluce, jako je tomu při přirozené imunita proti spalničkám.

To se samozřejmě snáze řekne, než udělá! Pokrok by však mohl přinést stavění na srovnávacích studiích popsaných výše, aby bylo možné lépe porozumět tomu, proč se neutralizační protilátková odpověď na některé viry zaměřuje na četné kodominantní epitopy, zatímco u jiných je vysoce zaměřena pouze na jediný imunodominantní epitop.

Obrázek 1. Polyklonální protilátková odpověď na virus může být soustředěná nebo široká. V tomto příkladu má virus A jediný imunodominantní epitop, takže jediná mutace značně snižuje neutralizaci protilátky. Na rozdíl od toho mnohonásobné kodominantní epitopy ve viru B činí imunitní únik vysoce nepravděpodobným, protože by to vyžadovalo velký počet mutací, které mohou mít náklady na fitness.

PROHLÁŠENÍ O ZÁJMECH

Autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy.

REFERENCE

1. Mun˜ oz-Alı'a, MA, Nace, RA, Zhang, L. a Russell, SJ (2021). Stereotypní evoluce viru spalniček je omezena četnými kodominantními B buněčnými epitopy na jeho povrchových glykoproteinech. Cell Rep. Med.

2, 100225. 2. Sanjua'n, R., Nebot, MR, Chirico, N., Mansky, LM a Belshaw, R. (2010). Míra virových mutací. J. Virol. 84, 9733-9748.

3. Doud, MB a Bloom, JD (2016). Přesné měření účinků všech aminokyselinových mutací na chřipkový hemaglutinin. Viry 8, 8.

4. Fulton, BO, Sachs, D., Beaty, SM, Won, ST, Lee, B., Palese, P. a Heaton, NS (2015). Mutační analýza viru spalniček naznačuje omezení antigenní variace glykoproteinů. Cell Rep. 11, 1331–1338.

5. Birrer, MJ, Udem, S., Nathenson, S. a Bloom, BR (1981). Antigenní varianty viru spalniček. Příroda 293, 67–69.

6. Lee, JM, Eguia, R., Zost, SJ, Choudhary, S., Wilson, PC, Bedford, T., Stevens-Ayers, T., Boeckh, M., Hurt, AC, Lakdawala, SS, et al. (2019). Mapování variací mezi lidmi ve virových mutacích, které unikají polyklonálnímu séru zacílenému na hemaglutinin chřipky. eLife 8, e49324.

7. Greaney, AJ, Loes, AN, Crawford, KHD, Starr, TN, Malone, KD, Chu, HY a Bloom, JD (2021). Komplexní mapování mutací ve vazebné doméně SARS-CoV-2 receptoru, které ovlivňují rozpoznávání polyklonálními protilátkami lidské plazmy. Cell Host Microbe 29, 463–476.e6.

8. Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., DaSilva, J., Poston, D., Lorenzi, JC, Muecksch, F., Rutkowska, M., Hoffmann, H.-H., Michailidis , E., a kol. (2020). Unikněte před neutralizačními protilátkami variantami spike proteinu SARS-CoV2. eLife 9, e61312.

9. Wibmer, CK, Ayres, F., Hermanus, T., Madzivhandila, M., Kgagudi, P., Lambson, BE, Vermeulen, M., Berg, K., van den Rossouw, T., Boswell, M ., a kol. (2021). SARS-CoV-2 501Y.V2 unikl neutralizaci jihoafrickou dárcovskou plazmou COVID-19. bioRxiv, 2021.01.18.427166.

10. Eguia, R., Crawford, KHD, Stevens-Ayers, T., Kelnhofer-Millevolte, L., Greninger, AL, Englund, JA, Boeckh, MJ a Bloom, JD (2020). Lidský koronavirus se vyvíjí antigenně, aby unikl protilátkové imunitě. bioRxiv, 2020.12.17.423313.

Munoz-Alia a kolegové1 prokázali, že neutralizační protilátková imunita proti spalničkám odolává evolučnímu úniku viru, protože se zaměřuje na četné odlišné virové epitopy. Jejich práce přispívá k našemu pochopení toho, co určuje, zda se virus může vyvinout, aby se vyhnul imunitě.

For more information:1950477648nn@gmail.com