Klinické příznaky akutního poškození ledvin u pacientů užívajících dabrafenib a trametinib
Dec 01, 2023
ABSTRAKTNÍ
Pozadí. Naším cílem bylo charakterizovat výskyt, rizikové faktory a klinické rysy akutního poškození ledvin (AKI) u pacientů užívajících dabrafenib a trametinib. Metody. Provedli jsme retrospektivní kohortovou studii zkoumající výsledky ledvin u pacientů ve velkém zdravotnickém systému, kteří dostávali dabrafenib/trametinib v letech 2010 až 2019. Primárním výsledkem byla AKI, definovaná jako 1.5-násobné zvýšení sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě během 12-měsíčního studijního období. Závažnost a etiologie AKI byla stanovena pro každý případ přehledem tabulky. K vyhodnocení výchozích prediktorů AKI byla použita logistická regrese.
EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % ACTEOSIDU PRO LEDVINY
Výsledek. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 199 pacientů, kteří v našem zdravotním systému dostávali dabrafenib v letech 2010 až 2019. 42 pacientů (21 %) prodělalo AKI během 12 měsíců; U 10 pacientů (5 % z celkové kohorty, 24 % pacientů s AKI) se objevila AKI během febrilního syndromu vyvolaného dabrafenibem/trametinibem, který se vyznačuje horečkou, zimnicí, gastrointestinálními příznaky a zvýšenými jaterními enzymy. Preexistující onemocnění jater bylo jediným významným prediktorem AKI v souboru. Jeden pacient měl biopsií prokázaný granulom tous akutní intersticiální nefritidu, která ustoupila kortikosteroidy.
Závěry. Onkologové a nefrologové by si měli být vědomi toho, že AKI je po dabrafenibu/trametinibu běžná a značný počet případů se vyskytuje na pozadí léčbou vyvolané horečky.
klíčová slova:akutní poškození ledvin, BRAF, MEK, nefrotoxicita
ÚVOD
Inhibitory protoonkogenu B-Raf (BRAF) a mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) významně zlepšily prognózu BRAFV600E/K-mutovaného metastatického melanomu synergickým zacílením na dráhu MEK [1, 2]. Údaje z klinických studií odhalily, že mezi nejčastější nežádoucí účinky související s inhibitory BRAF patří horečka, zimnice,únava, nevolnost/zvraceníartralgie a vyrážka. Každý inhibitor BRAF má zřetelný profil nežádoucích účinků, a přestože to z klinických studií nebylo okamžitě zřejmé, nedávné zprávy naznačovaly, že inhibitory BRAF mohou být nefrotoxické u podskupiny pacientů, přičemž dominantním nálezem při biopsiích ledvin je tubulární poškození [3 , 4].
Dabrafenib, spárovaný s trametinibem (inhibitor MEK), byl poprvé schválen v roce 2013 k léčbě metastatického melanomu a nyní je schválen také pro nemalobuněčný karcinom plic, jako adjuvantní terapie pro časnější stadium BRAFV600E/K-mutantního melanomu a u lokálně pokročilého resp. metastatický BRAFV600E/K mutantní anaplastický karcinom štítné žlázy [5–8]. Preskripční informace amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) uvádí, že závažné febrilní reakce mohou být vzácně doprovázeny akutním poškozením ledvin (AKI) a také uvádí akutní intersticiální nefritidu (AIN) jako potenciální vedlejší účinek [9, 10]. Doposud byl však v literatuře popsán pouze jeden případ biopsií prokázané AIN po dabrafenibu-trametinibu [11, 12]. Naším cílem bylo definovat celkovou incidenci a klinické rysy AKI v reálné kohortě pacientů užívajících dabrafenib a trametinib v rámci naší zdravotnické sítě.
MATERIÁLY A METODY
Účastníci a prostředí
Pomocí Research Patient Data Registry jsme identifikovali všechny pacienty, kteří obdrželi předpis na dabrafenib a trametinib mezi lednem 2010 a listopadem 2019 ve zdravotnickém systému Mass General Brigham v Bostonu, MA, USA. Vyloučili jsme pacienty, kteří byli na dialýze, neměli výchozí nebo kontrolní kreatinin nebo neměli jasné datum zahájení léčby dabrafenibem a trametinibem. Pacienti museli podstoupit minimálně 3měsíční sledování, aby byli zahrnuti, a byli sledováni až do smrti nebo do konce 12-měsíčního období studie. Úmrtí bylo určeno revizí tabulky a definováno oznámením o úmrtí nebo datem konečného setkání, pokud byl zapsán do hospice.
Získávání dat a primární výsledek
Klinické podrobnosti, jako jsou demografie, komorbidity, léky, typ malignity, laboratorní hodnoty a přežití pacienta, byly stanoveny prostřednictvím přezkoumání elektronického zdravotního záznamu. Výchozí hodnota kreatininu byla stanovena přehledem tabulky jako hodnota těsně před zahájením léčby dabrafenibem a trametinibem. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin [13]. Základní komorbidity včetně hypertenze a diabetu byly zaznamenány buď pomocí diagnostického kódu, nebo na základě předpisu antihypertenzní či diabetické medikace uvedené v poznámce onkologa těsně před zahájením léčby dabrafenibem a trametinibem. Výchozí chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a chronické onemocnění jater byly definovány kódy Mezinárodní klasifikace nemocí, 9. revize (ICD-9) a 10 revizí (ICD-10). Chronické onemocnění jater bylo definováno minjeden diagnostický kód pro onemocnění jater, včetně alkoholického onemocnění jater, onemocnění jater s cholestázou, akutní hepatitidy, chronické hepatitidy, ztučnění jater a toxického onemocnění jater jinak nespecifikovaných.
Konkomitantní medikace byla stanovena podle seznamu aktivní medikace v den zahájení léčby dabrafenibem-trametinibem. Současné užívání inhibitoru imunitního kontrolního bodu (ICI) bylo definováno jako podání dávky do 6 měsíců od data zahájení léčby dabrafenibem a trametinibem nebo kdykoli během 1-letého období studie. Primárním výsledkem byla AKI, definovaná alespoň 1,{3}}násobným zvýšením sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě kreatininu během 1 roku po zahájení léčby dabrafenibem a trametinibem. TheOnemocnění ledvin: Ke stanovení závažnosti AKI byla použita kritéria zlepšování globálních výsledků [14]. Všechny analýzy moči získané do 1 týdne od splnění kritérií pro AKI byly přezkoumány a byly zaznamenány proteinurie a počty erytrocytů a leukocytů. Všechny případy AKI byly zkontrolovány dvěma nefrology (HS a MES), aby se určila etiologie. K vyřešení neshod byl k dispozici třetí nefrolog (OE). Etiologie AKI byla rozdělena do pěti kategorií: (i) prerenální azotémie v důsledku dehydratace (špatný perorální příjem, průjem a zvracení), která vymizela do 48 hodin podpůrné péče; (ii)akutní tubulární nekróza (ATN) lasting >48 h navzdory podpůrné péči a ve všech případech bylo spojeno s dokumentovanou infekcí/sepsí; (iii) nefrotoxická AKI přisuzovaná jiným souběžným lékům; (iv) AKI spojená s terminálním onemocněním bezprostředně vedoucím k zařazení do hospice nebo úmrtí a (v) AKI vyvolaná dabrafenibem a trametinibem, vyskytující se u pacientů se systémovými příznaky horečky, vyrážky, abnormalitami jaterních testů a přisuzovaná dabrafenibu– toxicitu trametinibu jejich primárním onkologem poté, co vyloučil jiné potenciální příčiny.
Statistická analýza
Základní charakteristiky byly popsány pomocí průměrů [standardní odchylky (SD)] pro spojité proměnné a počty a procenta pro kategorické proměnné. Univariabilní logistická regrese byla provedena za účelem vyhodnocení prediktorů AKI. Vícerozměrná logistická regrese byla provedena pomocí proměnných, které byly statisticky významné, s P-hodnotou<0.10 in the univariable model. All analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). The Institutional Review Board at Partners Healthcare System approved this study and waived the need for informed consent.
Metody pro analýzu systému hlášení nežádoucích událostí FDA (FAERS).
FAERS obsahuje nežádoucí účinky hlášené výrobci léků, zdravotníky a spotřebiteli. Legacy soubor z FAERS byl dotazován na nežádoucí renální příhody související s dabrafenibem v letech 2013 až 2020 [15]. V databázi FAERS jsou události označené jako „selhání ledvin“, „porucha ledvin“, „akutní selhání ledvin“, „poranění ledvin“ a „nefritida“ uvedeny jako jedna pod „poranění ledvin“.
Etické prohlášení Tato studie byla schválena Výborem pro lidský výzkum našeho institutu. Tento výzkum byl proveden v souladu s Helsinskou deklarací Světové lékařské asociace.
Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
