Mechanismus odvaru z Bushen Yijing v léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby na základě síťové farmakologie: Heteropatický přístup k homoterapii

Abstraktní

Cíl: Prozkoumat mechanismus Bushen Yijing Decoction (BSYJD) v heteropatii homoterapie Alzheimerovy choroby (AD) a Parkinsonovy choroby (PD) pomocí síťové farmakologie a molekulárního dokování. Metody: Aktivní složky BSYJD byly vyšetřovány prostřednictvím databází TCMSP, HERB a Swiss ADME. Odpovídající cíle byly získány z databází PubChem a SwissTargetPrediction a názvy cílů byly opraveny pomocí databáze UniProt. Cíle onemocnění AD a PD byly získány z databází GeneCard, OMIM a TTD. K identifikaci překrývajících se cílů mezi lékem a těmito dvěma nemocemi byl použit online nástroj Venny. Tyto překrývající se cíle byly importovány do databáze STRING a pomocí Cytoscape 3.10.3 byly zkonstruovány cílové sítě překrývající se nemoc-léčivo-komponenta a síť interakce protein-protein (PPI) s použitím Cytoscape 3.10.3 pro screening klíčových cílů. Databáze Metascape byla použita pro analýzu obohacení genové ontologie (GO) a analýzu cest KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) sdílených překrývajících se cílů. Predikce molekulárního dokování byla provedena pomocí AutoDockTools. Výsledky: Po screeningu bylo identifikováno 76 aktivních složek a 884 cílů BSYJD, se 179 překrývajícími se cíli spojenými s AD i PD. Na základě cílové sítě léčivo-aktivní složka-onemocnění bylo testováno 10 hlavních aktivních složek, včetně harringtoninu, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-onu, gomisinu B a kadsureno (6aR,llaR)-9,10-dimethoxy-6a,lla-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. Hlavní cíle v síti PPI byly AKT1, TNF, TP53 a EGFR. GO analýza poskytla 2 344 termínů biologického procesu (BP), 141 termínů buněčné složky (CC) a 239 termínů molekulární funkce (MF). Analýza KEGG identifikovala 207 signálních drah, zejména zahrnujících dráhy související s rakovinou, dráhu AD, dráhy související s neurodegenerací, signální dráhu PI3K-Akt, dráhu lipidů a aterosklerózy, proteoglykany v dráze rakoviny a signální dráhu MAPK. Výsledky molekulárního dokování ukázaly, že výše 5 jádrových složek vykazovalo dobrou vazebnou afinitu se 4 jádrovými cíli. Závěr: BSYJD má účinky homoterapie heteropatie na AD a PD pravděpodobně regulací signálních drah MAPK a PI3K-Akt prostřednictvím svých hlavních složek (např. harringtonin a gomisin B) působících na klíčové cíle (např. AKT1, TNF a TP53), čímž inhibuje apoptózu neuronů z oxidačního stresu a zmírňuje flammaci neuroinu. navícCistanche tubulosa, klasický bylinný extrakt vyživující ledviny s prokázanými anti-AD a ledvinami tonizujícími účinky, sdílí podobné farmakologické mechanismy s BSYJD (např. antioxidaci, anti-neuronální apoptózu a imunitní regulaci), což dále podporuje vědeckou racionalitu bylinných extraktů při léčbě neurodegenerativních onemocnění.

Klíčová slova: Bushen Yijing Decoction; Alzheimerova choroba; Parkinsonova nemoc; Heteropatie Homoterapie; Síťová farmakologie; Molekulární dokování;CistancheVýpis; Bylinný extrakt

 

Se zintenzivněním stárnutí populace se neurodegenerativní onemocnění postupně stávají globální výzvou, mezi nimiž jsou nejčastějšími typy Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD). AD je charakterizována progresivním kognitivním poškozením a poškozením chování [1], zatímco PD se projevuje především motorickými symptomy, jako je třes, rigidita, bradykineze nebo akineze, a posturální nestabilita, a také nemotorickými symptomy včetně emočních poruch a kognitivních poruch [2]. Patogeneze AD nebyla plně objasněna; mainstreamový názor zastává názor, že jeho základní patologické rysy zahrnují extracelulární senilní plaky tvořené ukládáním -amyloidu (A ) a neurofibrilární klubka způsobená hyperfosforylovaným proteinem Tau [3]. Patogeneze PD je spojena především s degenerací dopaminergních neuronů a abnormální agregací -synukleinu ( -syn) [4]. Společné patologické mechanismy těchto dvou onemocnění zahrnují především apoptózu neuronů, mikrogliální regulaci, expresi miRNA, mitochondriální dysfunkci a dysfunkci glymfatického systému [5–7].

V tradiční čínské medicíně (TCM) patří AD do kategorie „demence“, přičemž ložisko onemocnění zahrnuje především ledviny a mozek. Jeho základní patogenezí je vzor nedostatku v původu a nadbytek v povrchnosti a nedostatek ledvinové esence je základní příčinou jeho nástupu. Demence je vyvolána zákalem hlenu a stázou krve na podkladě deficitu ledvin [8]. PD spadá u TCM do kategorie „tremor syndromu“, s ložiskem onemocnění především v ledvinách, játrech a mozku a jeho základní patogenezí je také nedostatek původu a nadbytek povrchnosti: nedostatek ledvinové esence jako hlavní příčina a jaterní vítr vnitřně míchaný jako povrchový symptom, přičemž stáze způsobená nedostatkem nakonec vede k onemocnění [9]. AD a PD tedy sdílejí stejnou základní patogenezi, přičemž deficit ledvin je základním etiologickým faktorem obou. Na základě toho lze usuzovat, že metodu tonizace ledvinové esence lze použít k léčbě AD i PD.

Bushen Yijing Decoction je empirický recept na AD shrnutý ředitelem Yu Guran z provinční nemocnice Jiangsu TCM, založený na teorii „tonifikace esence pro poškození ledvin“ zaznamenané vNan Jing (klasika obtížných problémů)[10], v kombinaci s velkým počtem klinických pozorování a experimentálních studií. Předpis se skládá zRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae sperma, Cornus Officinalis Fructus, Ženšen Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali RadixaPiperis Kadsurae Caulis. Mezi nimiRehmanniae RadixaRehmanniae Radix Praeparataslouží jako monarchové byliny, vstupující do meridiánu ledvin, aby vyživovaly jin a tonizovaly esenci a dřeň s vysokým dávkováním. Mezi ministr bylinky patříCuscutae spermaaCornus Officinalis Fructus(tonifikace jater a ledvin) aŽenšen Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix(oživení čchi a posílení sleziny k tonizaci vrozeného základu vyživováním získaného základu).Piperis Kadsurae Caulispůsobí jako pomocná a vodící bylina, která dodává účinky jiných bylin do mozku a celého těla, aby se zabránilo stagnaci způsobené tonizujícím účinkem monarchových a ministrantů [11].

V předběžných studiích naší výzkumné skupiny klinické studie prokázaly, že BSYJD může snížit skóre Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) a skóre syndromu TCM, zvýšit skóre Digit Symbol Substitution Test a zlepšit kognitivní funkce u pacientů s AD [11]. Buněčné experimenty potvrdily, že medikované sérum BSYJD může nejen inhibovat oxidační stres v nervových buňkách indukovaný D-galaktózou za účelem snížení její neurotoxicity [12], ale také chránit hematoencefalickou bariéru před poškozením způsobeným A 1-42 [13]. Kromě toho klinická aplikace odhalila, že BSYJD má také dobrý terapeutický účinek na PD. Naše výzkumná skupina proto navrhla experiment s háďátky, který to potvrdilRehmanniae Radix Praeparata(monarchová bylina BSYJD) může prodloužit dobu přežití modelů PD Caenorhabditis elegans při oxidativním a tepelném stresu a zlepšit motorické schopnosti háďátek [14]. Tato zjištění ukazují, že BSYJD má určitý klinický a experimentální základ pro heteropatii homoterapie AD a PD. Proto tato studie přijala síťovou farmakologii a molekulární dokování, aby ověřila svůj mechanismus, s cílem poskytnout nový pohled na konotaci a mechanismus teorie TCM „heteropatické homoterapie“ a mezitím nabídnout datovou podporu pro novou klinickou aplikaci BSYJD.

Zejména,Cistanche tubulosa, vzácná TCM bylina známá jako "Pouštní ženšen", byla široce studována pro své ledviny vyživující a neuroprotektivní účinky. Moderní farmakologické studie to potvrdilyCistancheextrakt je bohatý na aktivní složky, jako je echinakosid, akteosid a celkové glykosidy fenetylalkoholu (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), které mohou inhibovat apoptózu neuronů, snížit peroxidaci lipidů v mozkové tkáni, zvýšit aktivitu enzymů pohlcujících volné radikály a zlepšit schopnost učení a paměti modelů AD – tyto mechanismy jsou vysoce konzistentní s anti-AD účinky BSYJD. navícCistancheextrakt může inhibovat apoptózu ledvinových buněk, podporovat proliferaci ledvinových buněk a dilatovat ledvinové krevní cévy (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), která je v souladu se základní teorií TCM „tonifikace ledvin k léčbě mozkových onemocnění“, kterou přijala BSYJD, dále zdůrazňuje synergický potenciál bylinných extraktů vyživujících ledviny reprezentovanýchCistanchepři léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD.

 

 

 

 

 

 

MÁ CISTANCHE VLIV NA ALZEHEIMEROVU NEMOC

Supporting Service Of Wecistanche-Pro více podrobností o spolupráci
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1 Materiály a metody

1.1 Screening aktivních složek a predikce potenciálních cílů léku

Chemické složky BSYJD byly získány odběremRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae sperma, Cornus Officinalis Fructus, Ženšen Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali RadixaPiperis Kadsurae Caulisjako vyhledávací termíny v databázi a platformě farmakologie systémů tradiční čínské medicíny (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) a v databázi Herbal Medicine Omics (HERB, http://herb.ac.cn/). Kritéria screeningu byla nastavena jako orální biologická dostupnost (OB) větší nebo rovna 30 %, léková podobnost (DL) větší nebo rovna 0,18 a permeabilita hematoencefalické bariéry (BBB) ​​větší nebo rovna -0,3. Mezitím byla švýcarská databáze ADME (http://www.swissadme.ch/) použita pro doplňkový screening s kritérii: vysoká gastrointestinální absorpce, DL splňující alespoň dvě „Ano“ a BBB splňující „Ano“. Výše uvedené výsledky vyhledávání byly sloučeny a deduplikovány za účelem získání aktivních složek předpisu. Čísla Smiles těchto aktivních složek byla získána z databáze PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) a příslušné cíle byly získány prostřednictvím SwissTargetPrediction (http://www.swisstargetprediction.ch/). Ke spárování názvů lidských cílových genů byla použita databáze UniProt (https://www.uniprot.org/).

 

1.2 Screening cílů onemocnění

S vyhledávacími termíny „Alzheimerova choroba“ a „Parkinsonova choroba“ byly cíle onemocnění získány z databází GeneCard (https://www.genecards.org/), OMIM (https://www.omim.org/) a TTD (https://db.idrblab.net/ttd/). Cíle získané ze tří databází byly sloučeny a deduplikovány, aby se získaly cíle onemocnění AD a PD.

 

Cistanche Dodatek Prodej V Číně

 

 

1.3 Získání překrývajících se cílů mezi drogami a nemocemi

Potenciální terapeutické cíle aktivních složek BSYJD a sdílené cíle těchto dvou onemocnění byly protnuty pomocí online nástroje Venny (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny), aby se získaly cíle BSYJD pro léčbu AD i PD.

 

1.4 Vytvoření sítě „Překrývající se cíl s účinnou složkou léčiva“.

S účinnými složkami BSYJD a cíli překrývajícími se droga-nemoc jako uzly a vztahy mezi každým uzlem jako hranami byla pomocí Cytoscape 3.10.3 zkonstruována síť „léčivo-aktivní složka-překrývající se cíl“. Klíčové komponenty byly prověřeny podle hodnoty stupně uzlů v síti.

 

1.5 Konstrukce sítě interakce protein-protein (PPI).

Cíle aktivních složek BSYJD a cíle překrývající se s nemocí byly importovány do databáze STRING (https://cn.string-db.org/), přičemž druhy byly nastaveny jakoHomo sapiensa skóre interakce protein-protein větší nebo rovné 0,4 pro získání klíčových informací o cíli, které byly poté vizualizovány pomocí Cytoscape 3.10.3.

 

1.6 Funkční analýza GO a KEGG cesta obohacení hlavních cílů

Databáze Metascape (https://metascape.org/) byla použita pro obohacování genové ontologie (GO) a analýzu cest Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) sdílených překrývajících se cílů těchto dvou onemocnění. Analýza obohacení GO zahrnovala biologický proces (BP), buněčnou složku (CC) a molekulární funkci (MF). Nakonec byly výsledky vizualizovány pomocí Microbioinformatics Platform pro nakreslení trojitého sloupcového grafu a bublinového grafu analýzy obohacení.

 

1.7 Molekulární dokování

2D struktury hlavních složek léčiva byly získány z databáze PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) a jejich 3D struktury byly zkonstruovány pomocí softwaru Chem Office a uloženy jako soubory mol2. Poté byla databáze RCSB PDB (http://www.rcsb.org/) použita ke screeningu krystalových struktur proteinových cílů s vysokým rozlišením jako molekulárních dokovacích receptorů. Software PyMOL byl použit k provádění operací, jako je dehydratace a defosforylace na proteinech, které byly poté uloženy jako soubory PDB. Následně byl software AutoDock Vina 1.5.6 použit pro molekulární dokování, aby se prozkoumaly interakce protein-ligand. Autodock byl použit ke zpracování struktur proteinů a malých molekul, včetně hydrogenace a dehydratace proteinů a hydrogenace a stanovení torze pro ligandy malých molekul. Poté byly určeny souřadnice dokovacího boxu. Porovnáním skóre výsledků dokování bylo nakonec dosaženo optimální konformace molekulární simulace. Software Discovery Studio 2019 byl použit pro vizuální analýzu k vytvoření 2D a 3D diagramů interakcí mezi testovanými sloučeninami a klíčovými zbytky.

 

2 Výsledky

2.1 Aktivní složky a odpovídající cíle léku

Celkem 76 aktivních složek (9 duplikátů) BSYJD bylo získáno z TCMSP a HERB, včetně 4 zRehmanniae Radix, 2 odRehmanniae Radix Praeparata, 8 odCuscutae sperma, 14 odCornus Officinalis Fructus, 14 odŽenšen Radix et Rhizoma, 4 odAtractylodis Macrocephalae Rhizoma, 10 odAstragali Radixa 20 odPiperis Kadsurae Caulis. 10 nejlepších aktivních složek seřazených podle permeability BBB je uvedeno v tabulce 1. Po predikci a deduplikaci pomocí SwissTargetPrediction bylo ze 76 aktivních složek identifikováno 884 cílů BSYJD.

 

2.2 Cíle nemocí a překrývající se cíle mezi léky a nemocemi

Z databáze GeneCards bylo získáno celkem 15 505 cílů souvisejících s AD a 10 325 cílů souvisejících s PD. Po třech kolech screeningu na základě střední relevance bylo identifikováno 1 938 cílů AD a 1 291 cílů PD. Kromě toho bylo z OMIM a TTD získáno 45 a 100 cílů AD, 85 a 98 cílů PD. Cíle onemocnění ze tří databází byly sloučeny a deduplikovány, což nakonec poskytlo 1 998 cílů AD a 1 394 cílů PD. Cíle tradiční čínské medicíny (TCM), AD cíle a PD cíle byly importovány do platformy Venny a bylo identifikováno 179 společných cílů (obrázek 1).

 

Tabulka 1 Částečné aktivní složky Bushen Yijing Formula

 

MOL ID	Jméno	BBB propustnost	Orální biologická dostupnost (OB)/%	Drogová podobnost (DL)	Zdroj Herb
MOL005481	2,6,10,14,18-pentamethylikosa-2,6,10,14,18-pentaen	1.99	33.40	0.24	Cornus officinalis
MOL005944	Matrina	1.52	63.77	0.25	Cuscuta chinensis
MOL005557	Lanosta-8,24-dien-3-ol, 3-acetát	1.31	44.30	0.82	Cornus officinalis
MOL000028	-Amyrin	1.28	39.51	0.76	Atractylodes macrocephala
MOL005356	Girinimbin	1.22	61.22	0.31	Panax ženšen
MOL000184	Stigmastenon	1.22	39.25	0.76	Cuscuta chinensis
MOL001494	Mandenol	1.14	42.00	0.19	Cornus officinalis
MOL001771	gama-sitosterol	1.14	36.91	0.75	Cornus officinalis
MOL000953	Cholesterol (CLR)	1.13	37.87	0.68	Cuscuta chinensis
MOL001495	Ethyllinolenát	1.12	46.10	0.20	C

 

 

Obrázek 1 Vennův diagram překrývajících se cílů pro formuli Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby

 

2.3 Schéma cílové sítě lék-aktivní složka-nemoc

Pomocí Cytoscape bylo 179 potenciálních překrývajících se cílů a aktivních komponent TCM zmapováno do vizuální sítě, která se skládala z 246 uzlů a 1 139 hran (obrázek 2). Základní složky BSYJD pro heteropatii homoterapie AD a PD byly skrínovány podle hodnoty stupně uzlu a jejich názvy a farmakologické účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

 

2.4 Výstavba PPI sítě aktivních složek BSYJD s AD a PD

179 překrývajících se cílů bylo importováno do platformy STRING 12.0, aby se získaly vztahy protein-protein ve formátu TSV, a data byla importována do softwaru Cytoscape 3.10.3 pro konstrukci sítě PPI sestávající ze 177 uzlů a 3 514 hran (obrázek 3). Topologická analýza byla provedena pomocí "Analyze Network" pro screening hlavních cílů a cíle byly seřazeny podle hodnoty stupně uzlu jako hlavního indexu. Topologické parametry 10 hlavních cílů jsou uvedeny v tabulce 3, přičemž hlavní cíle zahrnují AKT1, TNF, TP53 a EGFR.

 

 

 

 

2.5 GO a KEGG analýzy BSYJD pro léčbu AD a PD

Analýza pomocí databáze Metascape poskytla 2 344 BP termínů, 141 CC termínů a 239 MF termínů. Prvních 10 záznamů každé části bylo vizualizováno v sestupném pořadí podle hodnoty P (obrázek 4). GO BP zahrnoval především buněčnou odpověď na sloučeniny obsahující dusík, pozitivní regulaci buněčné migrace, pozitivní regulaci MAPK kaskády, pozitivní regulaci buněčné motility a pozitivní regulaci odpovědi na vnější stimul. GO CC zahrnovala především membránový raft, membránovou mikrodoménu, axon, buněčné tělo a dendrit. GO MF zahrnovala hlavně proteinkinázovou aktivitu, fosfotransferázovou aktivitu, kinázovou aktivitu, proteintyrosinkinázovou aktivitu a kinázovou vazebnou aktivitu. Analýza KEGG identifikovala 207 signálních drah a prvních 20 drah v sestupném pořadí podle hodnoty P bylo vyneseno jako bublinový graf (obrázek 5), včetně drah souvisejících s rakovinou, dráhy AD, drah souvisejících s neurodegenerací, signální dráhy PI3K-Akt, dráhy lipidů a aterosklerózy, dráhy proteoglykanů a MAPK v rakovině.

 

Obrázek 2 Síť Formule Bushen Yijing „Drogy-aktivní složky-potenciální cíle“.

 

Tabulka 2 Základní složky formule Bushen Yijing

 

Žádný.	MOL ID	Název součásti	Farmakologické účinky
RS4	MOL005317	Deoxyharringtonin	Proti leukémii, proti nádorům[15]
HFT1	MOL000308	(2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-on	–
RS8	MOL005357	Gomisin B	Antioxidační stres, anti-apoptóza[16]
HFT9	MOL000322	Kadsurenone	Protidestičkový aktivační faktor[17]
HQ5	MOL000380	(6aR,llaR)-9,10-dimethoxy-6a,lla-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromen-3-ol	–
HFT12	MOL000328	Piperkadsin B	Protizánětlivé[18]
HQ8	MOL000438	(3R)-3-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyfenyl)chroman-7-ol	–
HFT15	MOL000334	Wallichine	Antioxidační poškození, zlepšení úrovně cholinergního systému, anti-apoptóza[19]
HFT13	MOL000330	Piperlaktam S	Protizánětlivé[18]
HFT2	MOL000310	Denudatin B	Protidestičkový aktivační faktor[20]

Poznámka: „–“ znamená, že farmakologické účinky této složky nejsou dosud jasné.

2.6 Molekulární dokování

Podle sítě léčivo-aktivní složka-cíl bylo prvních 5 hlavních složek testováno jako harringtonin, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-on, gomisin B, kadsurenon a (6aR,llaR)-9,10-dimethoxy-6a,lla-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. Těchto 5 jádrových sloučenin bylo podrobeno molekulárnímu dokování se 4 jádrovými cílovými proteiny screenovanými ze sítě PPI a výsledky dokování jsou uvedeny na obrázku 6. Obecně vazebná energie menší než -5 kcal·mol⁻¹ ukazuje dobrou vazebnou aktivitu mezi receptorem a ligandem a hodnota menší než -7,0 kcal·mol⁻¹ znamená silnou vazebnou aktivitu; čím menší je vazebná energie, tím vyšší je afinita a vazebná síla. Jak je znázorněno na obrázku 6, TP53 vykazoval optimální vazebnou aktivitu s (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-olem a EGFR vykazoval nejlepší vazebnou aktivitu s harringtoninem, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-on a (6aR,llaR)-9,10-dimethoxy-6a,lla-dihydro-6H-benzofuro[3,2- Proto byly vizualizovány výsledky dokování těchto 4 skupin molekul (obrázek 7).

 

Tabulka 3 Topologická analýza sítě PPI pro společné cíle formule Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby (top 10)

 

Název cíle	Centrálnost mezi mezistvy	Blízkost Centrálnost	Stupeň uzlu
AKT1	0.054	0.789	130
TNF	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
EGFR	0.036	0.733	112
CASP3	0.026	0.727	111
BCL2	0.022	0.724	111
SRC	0.043	0.707	105
NFKB1	0.013	0.682	97
ESR1	0.029	0.688	97
MAPK3	0.020	0.682	95

 

Obrázek 3 PPI síť potenciálních cílů pro formuli Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby

3 Diskuse

Homoterapie heteropatie označuje aplikaci stejné terapeutické metody pro různá onemocnění, pokud vykazují stejný vzorec TCM (tj. stejnou patogenezi) během procesu onemocnění. Ačkoli AD a PD mají různé klinické projevy, jejich sdílená základní patogeneze „nedostatku ledvinové esence a insuficience dřeňového moře“ v teorii TCM poskytuje teoretický základ pro homoterapii heteropatií. Bushen Yijing Decoction, jak název napovídá, je formulován tak, aby tonizoval ledviny a posiloval slezinu a naplnil esenci a tonizoval dřeň, přičemž se zaměřuje na běžné patogenní faktory AD a PD na úrovni patogeneze. Tato studie odhalila sdílené cíle, společné signální dráhy a síť synergických akcí založenou na síťové farmakologické analýze, poskytující systematické důkazy pro „léčbu dvou nemocí jedním předpisem“.

 

Obrázek 4 Trojitý sloupcový graf analýzy obohacení genové ontologie (GO) pro formuli Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby

 

Obrázek 5 Bublinový graf analýzy obohacení dráhy KEGG pro formuli Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby

 

Obrázek 6 Vazebné energie z molekulárního dokování mezi základními složkami formule Bushen Yijing a cíli základní choroby u Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby

 

 

Za účelem prozkoumání potenciální materiálové základny BSYJD pro heteropatii homoterapie AD a PD tato studie zkoumala 76 aktivních složek léčiva prostřednictvím perorální biologické dostupnosti, podobnosti léčiva a permeability BBB. Mezi nimi bylo 10 nejlepších složek s nejvyšší propustností BBB významně obohaceno o ledviny tonizující byliny TCM, jako je např.Cornus Officinalis FructusaCuscutae sperma, což naznačuje potenciál bylin tonizujících ledviny při léčbě onemocnění mozku, což je v souladu s tradiční teorií TCM o „korespondenci ledvin a mozku“. Podobně jako BSYJD,Cistanche tubulosaextrakt, klasický bylinný přípravek tonizující ledviny, může procházet hematoencefalickou bariérou a vykazovat přímé neuroprotektivní účinky na mozkovou tkáň, což dále potvrzuje vědeckost teorie TCM o „tonifikaci ledvin pro výživu mozku“ při léčbě neurodegenerativních onemocnění.

Nakreslením Vennova diagramu tato studie zjistila, že BSYJD sdílí 285 a 187 společných cílů s AD a PD. Kromě toho bylo mezi cíli onemocnění AD a PD 1 153 společných cílů, což představuje vysoký podíl (34,4 %) z celkových cílů, což naznačuje významnou shodu v patologických mechanismech těchto dvou neurodegenerativních onemocnění. Ještě důležitější je, že 179 cílů (6,3 %) BSYJD bylo spojeno s oběma onemocněními, což přímo poskytuje cílový důkaz pro heteropatii homoterapeutický účinek BSYJD na AD a PD. Na základě toho byla zkonstruována síť BSYJD „léčivo aktivní složka-cíl nemoci“ a bylo prověřeno 10 základních složek, jejichž účinky souvisely především s antioxidačním stresem, protizánětlivými a protinádorovými účinky. Mezi nimi má harringtonin protileukemické a protinádorové účinky [15]; gomisin B může odolávat oxidativnímu stresu a buněčné apoptóze a zvyšovat kognitivní funkce APP/PS1 myší s transgenním modelem AD regulací clearance A a neuronální apoptózy [16]; kadsurenon, lignanová sloučenina, může antagonizovat faktor aktivující destičky a studie ukázaly, že má významný ochranný účinek na poškození buněk PC12 indukované A25-35, což má určitou referenční hodnotu při léčbě neurodegenerativních onemocnění [17]; piperkadsurin B a piperlaktam S, obě lignanové sloučeniny, mají protizánětlivé účinky [18]; nantenin může odolat oxidativnímu poškození, zlepšit úroveň cholinergního systému a inhibovat buněčnou apoptózu a studie zjistily, že může zlepšit schopnost učení a paměti AD myší [19]; denudatin B, izomer kadsurenonu, má také účinek antagonizující faktor aktivující destičky [20]. Molekulární funkce (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-onu, (6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-chrom-3-benzofuro],3- (3R)-3-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyfenyl)chroman-7-ol byl studován zřídka a jejich role v léčbě neurodegenerativních onemocnění zůstává nejasná. Síť BSYJD „farma-aktivní složka-cíl nemoci“ se skládá z 246 uzlů a 1 139 hran, což naznačuje, že její homoterapeutický efekt heteropatie není odvozen z jediného cílového působení, ale ze synergické regulace sdílené signální sítě související s onemocněním více komponentami, což odráží systematické a holistické akční charakteristiky preskripcí TCM. Tento vícesložkový a vícecílový způsob působení je také v souladu s farmakologickými charakteristikamiCistancheextrakt, který má anti-AD a tonizující účinek na ledviny prostřednictvím synergického působení echinakosidu, akteosidu a dalších aktivních složek.

Analýza sítě PPI ukázala, že AKT1, TNF, TP53, EGFR atd., jsou klíčovými cíli BSYJD pro léčbu AD a PD, s jejich příslušnými rolemi následovně: AKT1 se podílí na patologických mechanismech AD a PD především regulací oxidačního stresu a neuronální apoptózy [21-22]. TNF podporuje výskyt neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD, indukcí interakce mezi oxidačním stresem a zánětlivými reakcemi [23]. TP53 se podílí na regulaci autofagie a hraje důležitou roli u neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD tím, že degraduje špatně složené proteiny, eliminuje poškozené organely a reguluje buněčnou apoptózu a zánět [24]. EGFR má specifické neurotrofické funkce a podílí se na vývoji a udržování nervového systému; snížení signalizace EFGR může vést k progresi dopaminergní degenerace u pacientů s PD. Kromě toho je EFGR také přítomen v mozkové kůře a hipokampálních plakech pacientů s AD a má obousměrný regulační účinek s oligomery A 42 [25]. Podobně jako BSYJD,Cistancheextrakt může také regulovat expresi zánětlivých faktorů, jako je TNF, a inhibovat apoptózu neuronů regulací signální dráhy AKT1, což dále potvrzuje konzistenci mechanismů působení mezi BSYJD a ledvinami tonizujícími bylinnými extrakty při léčbě AD a PD.

GO analýza v této studii ukázala, že cíle BSYJD byly významně obohaceny v procesech, jako je regulace buněčné migrace, MAPK kaskáda a LPS odpověď. Tyto funkční moduly společně poukazují na společný patologický základ AD a PD – neurozánětlivou kaskádovou reakci: (1) Lipopolysacharid (LPS) prochází hematoencefalickou bariérou, aby aktivoval Toll-like receptor 4 (TLR4), čímž spouští migraci mikroglií do místa léze [26–27]; (2) Migrované mikroglie uvolňují zánětlivé faktory, jako je TNF- a IL-6 prostřednictvím dráhy MAPK [28]; (3) Trvalá stimulace zánětlivým mikroprostředím vede k nadměrné aktivaci mikroglií, což má za následek snížení fagocytózy abnormálních proteinů (např. A, tau a -syn) mikroglií [29-30], což následně vyvolává deformaci neuronů a smrt. Toto zjištění naznačuje, že BSYJD může blokovat osu zánět-neuropoškození inhibicí abnormální aktivace gliových buněk a transdukce signálu MAPK, čímž se dosáhne heteropatie homoterapie neurodegenerativních onemocnění. Předběžné studie naší výzkumné skupiny [31] ukázaly, že skupina s vysokou dávkou BSYJD může specificky down-regulovat hladinu fosforylace klíčových proteinů v dráze p38 MAPK s relativně malým účinkem na dráhy ERK a JNK, což naznačuje, že ochranný účinek tohoto předpisu na buňky PC12 může záviset na inhibici signální dráhy p38 MAPK.Cistancheextrakt má také protineurozánětlivé účinky inhibicí aktivace MAPK dráhy a uvolňování zánětlivých faktorů, což je v souladu s protizánětlivým mechanismem BSYJD, dále podporuje synergický účinek bylinných extraktů tonizujících ledviny při léčbě neurodegenerativních onemocnění.

Výsledky obohacení dráhy KEGG dále potvrdily, že základní mechanismy BSYJD zahrnují dráhu AD, dráhy související s neurodegenerací mnoha onemocnění, dráhu MAPK, dráhu PI3K-Akt a dráhu apoptózy. Fyziologické funkce signální dráhy PI3K-Akt zahrnují především regulaci buněčného přežití a apoptózy, metabolickou regulaci, synaptickou plasticitu, antioxidaci a protizánětlivost a jedná se o běžnou dráhu neuronální smrti u AD a PD. Inaktivace této dráhy povede ke zvýšené neuronální apoptóze, synaptické ztrátě a zesílenému neurozánětu, což zhorší patologické změny neurodegenerativních onemocnění [32-33]. Předběžné experimentální studie naší výzkumné skupiny [34] rovněž potvrdily, že BSYJD významně zlepšuje aktivitu dráhy PI3K-Akt, a tím má antioxidační a antiapoptotické účinky.Cistancheextrakt může také aktivovat signální dráhu PI3K-Akt, inhibovat apoptózu neuronů a chránit ultrastrukturu hipokampu, což je vysoce konzistentní s akční dráhou BSYJD, což naznačuje, že aktivace dráhy PI3K-Akt je běžným mechanismem pro ledviny tonizující bylinné přípravky při léčbě AD a PD.

Kromě toho stojí za zmínku, že základní sloučeniny BSYJD mají protinádorové účinky a obohacené základní dráhy zahrnují některé dráhy rakoviny. Přestože se rakovina a neurodegenerativní onemocnění značně liší v patologii a klinických projevech, velké množství důkazů prokázalo, že mezi rakovinou a neurodegenerací existuje komplexní biologické spojení, přičemž u obou typů onemocnění hraje klíčovou roli oxidační stres, poškození DNA a abnormální aktivace buněčného cyklu [35]. Studie [36-37] prokázaly, že v časném stadiu AD může v mozkových neuronech dojít k poškození DNA a opětovnému vstupu do buněčného cyklu, což vede k tvorbě aneuploidních neuronů. Protože takové neurony nemohou dokončit mitózu, aby proliferovaly nové neurony, tento abnormální restart buněčného cyklu nakonec spouští neuronální apoptózu. Na tomto základě Yamada a kol. [37] navrhli teorii „Agregation-abnormal cell cycle restart loop“: faktory jako pokročilý věk a genetická náchylnost indukují abnormální prodloužení neuronální mitózy a restart buněčného cyklu, což vede ke zvýšení A a hyperfosforylovaného Tau proteinu, což zhoršuje abnormální neuronovou mitózu, čímž se vytváří začarovaný kruh vzájemné aktivace mezi A a neuronovými buněčnými poruchami. Proto je rozumné, že rakovina sdílí překrývající se signální dráhy s AD a PD a BSYJD může regulovat buněčný cyklus prostřednictvím rakovinných signálních drah, aby se dosáhlo terapeutického účinku na neurodegenerativní onemocnění.

Výsledky molekulárního dokování ukázaly, že vazebná energie mezi základními složkami BSYJD a cíli základního onemocnění byla méně než -5 kcal·mol⁻¹, což ukazuje na dobrou vazebnou aktivitu, což dále potvrdilo možnost BSYJD v léčbě AD a PD na molekulární úrovni. V kombinaci s výsledky farmakologického výzkumuCistancheextraktu, je vidět, že ledviny tonizující bylinné extrakty reprezentované BSYJD aCistancheextrakt tubulosa sdílí podobné materiálové základy a mechanismy účinku při léčbě AD a PD, což poskytuje nový nápad pro vývoj vícesložkových a vícecílových rostlinných přípravků pro neurodegenerativní onemocnění.

Stručně řečeno, tato studie zjistila, že hlavní aktivní složky BSYJD pro heteropatickou homoterapii AD a PD zahrnují harringtonin, (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-on, kadsurenon B, (6aR,llaR)-9,10-dimethoxy-6a,lla-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol. Tyto složky se mohou podílet na regulaci více signálních drah, jako jsou dráhy MAPK a PI3K-Akt prostřednictvím více cílů, včetně AKT1, TNF, TP53 a EGFR, s účinky, jako je inhibice neuronální apoptózy, zmírnění neurozánětu a odolnost proti oxidativnímu stresu, čímž společně působí proti základním patologickým onemocněním a heteroterapii dvou patologií AD a heteropatie. navícCistanche tubulosaextrakt, ledviny vyživující bylinný extrakt s prokázanými anti-AD a neuroprotektivními účinky, má vysoce konzistentní mechanismus působení s BSYJD, což dále obohacuje konotaci teorie TCM o „heteropatické homoterapii“ a poskytuje nový vědecký základ pro klinické použití bylinných extraktů při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD.

 

Reference

[1] HESTON MB, TEAGUE JP, CODY KA a kol. Faktory spojené s věkem při nástupu tau patologie a dobou od nástupu tau do demence u Alzheimerovy choroby[J]. Alzheimers Dement, 2025, 21(8): e70551.

[2] BALESTRINO R, SCHAPIRA AH V. Parkinsonova nemoc[J]. Eur J Neurol, 2020, 27(1): 27-42.

[3] ZHANG X, YANG S, HAN S, a kol. Diferenciální methylace cirRNA m6A v APP/PS1 myším modelu Alzheimerovy choroby[J]. Mol Med Rep, 2023, 27(2): 55.

[4] DELIZ JR, TANNER CM, GONZALEZ L P. Epidemiologie Parkinsonovy choroby: aktualizace[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2024, 24(6): 163-179.

[5] SHEN Y, ZHANG Q, ZHAO JQ a kol. Pokrok ve výzkumu společných patologických mechanismů Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby[J]. Chin J Integr Tradit West Med, 2018, 36(2): 319-322. (v čínštině)

[6] MONZIO CG, DI FA, CORTI S, et al. Role mitochondrií u neurodegenerativních onemocnění: poučení z Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby[J]. Mol Neurobiol, 2020, 57(7): 2959-2980.

[7] BUCCELLATO FR, D'ANCA M, SERPENTE M, et al. Úloha glymfatického systému v patogenezi Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby[J]. Biomedicína, 2022, 10(9): 2261.

[8] NIE ZL, ZHOU X L. Analýza etiologie a patogeneze TCM Alzheimerovy choroby[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2020, 31 (6): 1443-1444. (v čínštině)

[9] YAN CH, ZHANG JL, GUO L, et al. Diskuse o teorii patogeneze TCM u Parkinsonovy choroby[J]. Chin J Basic Med TCM, 2011, 17(9): 940-941, 943. (v čínštině)

[10] HE YQ, YU G R. Léčba demence teorií „tonizující esence“ vNan Jing[J]. Shaanxi J Tradit Chin Med, 2012, 33 (6): 746-747. (v čínštině)

[11] ZHAO D P. Studie o ochranném účinkuRehmanniae Radixna hematoencefalickou bariéru APP/PS1 myší a klinická aplikace předpisu TCM sRehmanniae Radixjako monarchová bylina při léčbě Alzheimerovy choroby[D]. Nanjing: Nanjing University of Chinese Medicine, 2022. (v čínštině)

[12] SHI GJ, HE YQ, YU G R. Studie o účinku medikovaného séra Bushen Yijing Decoction na poškození primárních kultivovaných neuronů vyvolané D-galaktózou[J]. Jiangsu J Tradit Chin Med, 2015, 47 (2): 80-82. (v čínštině)

[13] WANG D D. Účinek medikovaného séra "Bushen Yijing Decoction" na hematoencefalickou bariéru a hodnocení účinnosti předpisu při léčbě mírné kognitivní poruchy[D]. Nanjing: Nanjing University of Chinese Medicine, 2016. (v čínštině)

[14] WU H T. Studie o vlivuRehmanniae Radix Praeparatana Caenorhabditis elegans PD modelu založeném na patogenezi „nedostatku jinu jater a ledvin“[D]. Nanjing: Nanjing University of Chinese Medicine, 2024. (v čínštině)

[15] ECKELBARGER JD, WILMOT JT, EPPERSON MT a kol. Syntéza antiproliferativních esterů Cephalotaxus a jejich hodnocení proti několika buněčným liniím lidských hematopoetických a solidních nádorů: odhalení rozdílné citlivosti k multirezistenci[J]. Chemie, 2008, 14(14): 4293-4306.[16] LIU J, ZUO X, HUANG M, a kol. Multifunkční gomisin B zvyšuje kognitivní funkce u APP/PS1 transgenních myší regulací clearance A a neuronální apoptózy[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 166: 115423.[17] XU RW, FAN YX, ZHU Y a kol. Chemické složky a neuroprotektivní aktivitaPiperis Kadsurae Caulis[J]. Chin Tradit Herb Drugs, 2023, 54(24): 7959-7966. (v čínštině)[18] LIN LC, SHEN CC, SHEN YC, et al. Protizánětlivé neolignany z Piper kadsura[J]. J Nat Prod, 2006, 69(5): 842-844.[19] LYU M. Studie o anti-Alzheimerově chorobě a protinádorových účincích a mechanismechNandina domácí[D]. Hangzhou: Zhejiang University of Chinese Medicine, 2016. (v čínštině)[20] TENG CM, YU SM, CHEN CC, et al. Inhibice rozpadu fosfoinositidů indukovaného trombinem a kolagenem v králičích krevních destičkách antagonistou PAF - denudatinem B, izomerem kadsurenonu[J]. Thromb Res, 1990, 59(1): 121-130.

[21] AHMAD F, NIDADAVOLU P, DURGADOSS L, et al. Kritické cysteiny v Akt1 regulují jeho aktivitu a proteasomální degradaci: důsledky pro neurodegenerativní onemocnění[J]. Free Radic Biol Med, 2014, 74: 118-128.

[22] NAKAGAMI Y. Inhibitory beta-amyloidem indukované toxicity modulací signální dráhy Akt[J]. Drug News Perspect, 2004, 17(10): 655-660.

[23] FISCHER R, MAIER O. Vzájemný vztah oxidačního stresu a zánětu u neurodegenerativních onemocnění: role TNF[J]. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 610813.

[24] LI YY, QIN ZH, SHENG R. Mnohonásobné role autofagie v nervových funkcích a nemocech[J]. Neurosci Bull, 2024, 40(3): 363-382.

[25] ROMANO R, BUCCI C. Role EGFR v nervovém systému[J]. Cells, 2020, 9(8): 1887.[26] LU YC, YEH WC, OHASHI P S. Cesta přenosu signálu LPS/TLR4[J]. Cytokine, 2008, 42(2): 145-151.[27] FU R, SHEN Q, XUP, et al. Fagocytóza mikroglií u onemocnění centrálního nervového systému[J]. Mol Neurobiol, 2014, 49(3): 1422-1434.[28] KUO HC, CHEN SL, CHIU SC, a kol. Tolerizované mikroglie chrání neurony proti endotoxinem indukované produkci TNF prostřednictvím LBP-dependentní intracelulární p38 MAPK signální dráhy[J]. Zánět, 2023, 46(5): 2011-2021.[29] CAI Y, LIU J, WANG B, a kol. Mikroglie v neurozánětlivé patogenezi Alzheimerovy choroby a souvisejících terapeutických cílech[J]. Front Immunol, 2022, 13: 856376.[30] LV QK, TAO KX, WANG XB a kol. Role -synukleinu v mikrogliích: autofagie a fagocytóza vyvažují neurozánět u Parkinsonovy choroby[J]. Inflamm Res, 2023, 72(3): 443-462.

[31] WEN Y. Klinické pozorování odvaru Bushen Yijing při léčbě Alzheimerovy choroby a jeho vlivu na dráhu MAPK buněk PC12 indukovanou D-galaktózou[D]. Nanjing: Nanjing University of Chinese Medicine, 2016. (v čínštině)

[32] LONG HZ, CHENG Y, ZHOU ZW, et al. Signální dráha PI3K/AKT: cíl přírodních produktů v prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 648636.[33] FU WY, LUO JP, LIU CH. Pokrok ve výzkumu mechanismu signální dráhy PI3K/AKT u běžných neurodegenerativních onemocnění[J]. Lett Biotechnol, 2017, 28 (6): 853-859. (v čínštině)[34] HU Y, HAO R, LI D, et al. Experimentální ověření léčby Bu-Shen-Yi-Jing-Fang u Alzheimerovy choroby analýzou proveditelné signální dráhy síťové farmakologie[J]. BMC Complement Med Ther, 2024, 24(1): 222.[35] SALEMI M, MOGAVERO MP, LANZA G a kol. Příklady inverzní komorbidity mezi rakovinou a neurodegenerativními onemocněními: možná role nekódující RNA[J]. Cells, 2022, 11(12): 1930.[36] RAO CV, ASCH AS, CARR DJ, et al. "Akumulační cyklus amyloid-beta" jako cíl prevence a/nebo terapie Alzheimerovy choroby[J]. Stárnoucí buňka, 2020, 19(3): e13109.[37] CHEN SD, YANG JL, LIN YC a kol. Objevující se role inhibitoru diferenciace-1 u Alzheimerovy choroby: reentry buněčného cyklu a dále[J]. Cells, 2020, 9(7): 1746.