Pokrok ve výzkumu ve studiu extraktů tradiční čínské bylinné medicíny regulujících ferroptózu a tím zlepšujících symptom Alzheimerovy choroby Ⅱ

4 AD a ferroptóza

Změny v hladinách a distribuci železa v mozku jsou řízeny několika klíčovými molekulami zapojenými do transportu, skladování a regulace homeostázy železa, jako je TfR1［30］, Tf［31］, sérový feritin (SF)［32］ a FPN1［33 ］, které společně podporují výskyt a rozvoj AD. Kromě toho bylo v experimentech souvisejících s AD zjištěno ukládání železa, peroxidace lipidů a downregulace GPX4. Tyto změny interagují s ferroptózou［34］, která pravděpodobně zhorší neuronální poškození prostřednictvím aktivace ferroptózy. Související studie ve studiích na lidech s AD nalezly důkazy o ferroptóze prostřednictvím zobrazování magnetickou rezonancí, které detekovalo zvýšený obsah železa a sníženou integritu tkáně v hipokampu u subjektů s AD［35］. Přetížení železem v mozkové tkáni může vést ke snížení buněčné antioxidační kapacity a akumulaci velkého množství lipidových reaktivních forem kyslíku (ROS) v mozkových buňkách［36］, což nakonec způsobí katastrofální oxidační poškození citlivých subcelulárních struktur a vyvolá feroptózu. Další důkazy ukazují, že zvýšená hladina železa v mozkové kůře se může kombinovat s A a urychlit klinickou progresi AD [37].

BYLINNÁ FORMULÁŘ TCM PROPACIENTI AD

Důkazy o ferroptóze v experimentech na zvířatech s AD zjistily, že Gpx4, jako klíčový regulátor ferroptózy, se podílel na inhibici peroxidace lipidů. Když byl aplikován inhibitor ferroptózy lipostatin-1, neurodegenerativní změny a zánět u myší Gpx4BIKO byly sníženy [38], což naznačuje, že ferroptóza může být důležitým neurodegenerativním mechanismem u onemocnění, jako je AD. Kromě toho výsledky experimentů A 25-35-indukovaných samců potkanů ​​Wistar ukázaly, že ferroptóza a nekroptóza se podílely na neurotoxicitě A prostřednictvím proteinů mGLUR5 a STIM, a také potvrdily, že dráha ferroptózy byla před fenoménem nekroptózy v toxicitě A [ 29]. Důkazy o ferroptóze v experimentech na AD buňkách zjistily, že NOX4 byl protisměrným molekulárním cílem lipiduperoxidace odvozená ferroptózav poškozených astrocytech během AD. Zvýšení NOX4 narušuje mitochondriální metabolismus a podporuje ferroptózu prostřednictvím akumulace 4-HNE a morfologické cytotoxicity [39]. Kromě toho provedením analýzy scRNA-seq na více jednotlivých buňkách od AD a zdravých subjektů bylo zjištěno, že tři buněčné shluky, oligodendrocyty, astrocyty a oligodendrocytové prekurzorové buňky (OPC) u AD byly významně změněny a související dvě hubové mRNA v astrocytech byly identifikovány feroptózy (FTH1 a SAT1). FTH1 je odpovědný za intracelulární ukládání železa a buněčný metabolismus železa a SAT1 může vyvolat peroxidaci lipidů a způsobit, že buňky podstoupí ferroptózu při stresu vyvolaném ROS [40]. Navíc bylo prokázáno, že inhibitory ferroptózy účinně snižují neuronální smrt a neurologickou dysfunkci způsobenou agregací A [41]. Studie ukázaly, že dráha ferroptózy je u neurotoxicity A před procesem nekroptózy [29]. Výše uvedené důkazy ukazují, že AD úzce souvisí s ferroptózou v mozku a výzkum zaměřený na ferroptózu může poskytnout novou inspiraci pro léčbu AD.

Tabulka 1 Experimentální studie o léčbě Alzheimerovy choroby účinnými složkami tradiční čínské medicíny

5 Úloha a mechanismus aktivních složek přírodní čínské medicíny při regulaci ferroptózy u AD Extrakty z čínské medicíny regulují hlavně kaskádovou reakci cest souvisejících s ferroptózou prostřednictvím antioxidace, protizánětu, podpory autofagie a neuroprotekce, inhibují ferroptózu a zlepšují AD (Tabulka 1).

5.1 Salidroside (Sal) Sal je bioaktivní složka extrahovaná z Rhodiola rosea, která má antioxidační, protizánětlivé, autofagii podporující a neuroprotektivní účinky [42]. Studie ukázaly, že neuronální ferroptóza a CD8T buňky se účastní procesu kognitivního poškození u myší SAMP8 [43]. Použití Sal může snížit akumulaci A a ukládání železa, snížit expresi proteinu TFR1, upregulovat expresi proteinu SLC7A11, aktivovat osu Nrf2/GPX4, snížit neurozánět a oxidační stres, zlepšit ultrastrukturu mitochondrií, snížit infiltraci CD8T buněk a nadměrnou aktivaci mikroglií a tím zmírňuje kognitivní poruchy a zlepšuje poškození neuronů a ferroptózu.

Jiné experimentální studie ukázaly, že Sal může vykazovat neuroprotektivní účinek aktivací signální dráhy Nrf2/HO1 a zeslabením neuronální feroptózy. Sal intervence zvýšila životaschopnost buněk HT22, zmírnila poškození neuronálních buněk, zlepšila hustotu mitochondriální membrány a membránový potenciál, snížila intracelulární ionty železa, snížila produkci ROS, snížila hladiny MDA, zvýšila hladiny SOD, snížila expresi proteinů souvisejících s ferroptózou a snížila ferroptózu v myší hipokampus [44].

5.2 forsythiasid A (FA)

FA se izoluje ze sušených plodů Forsythia suspensa a má významné farmakologické vlastnosti, jako jsou protizánětlivé, hepatoprotektivní, antivirové a neuroprotektivní vlastnosti [45]. V posledních letech se postupně prohlubuje výzkum schopnosti FA léčit AD regulací ferroptózy. Studie u APP/PS1 dvojitě transgenních myší s AD pozorovaly, že aplikace FA snížila ukládání A a hladiny p-tau v mozku, inhibovala aktivaci astrocytů, snížila ukládání železa a peroxidaci lipidů a aktivovala Nrf2/osa GPX4 snižuje sekreci pro -zánětlivé faktory, zmírňuje neurozánět, zvyšuje životaschopnost buněk a posiluje dopaminergní signalizaci, čímž zlepšuje paměť a kognitivní poruchy [46].

5.3 Paeoniflorin (Pae)

Pae je hlavní aktivní složka extrahovaná ze sušených kořenů Paeonia lactiflora. Má různé biologické účinky, jako je protizánětlivý, protirakovinný, neuroprotektivní a imunitní regulace [47]. V AD modelu APP/PS1 myší se Pae může specificky vázat na P53, snižovat poškození oxidativním stresem, zvyšovat expresi superoxiddismutázy (SOD) a redukovat ionty železa v mozkové tkáni, čímž se účastní negativní zpětné vazby oxidace železa. regulují, inhibují alergii na železo, snižují poškození neuronů, zmírňují buněčnou apoptózu a nakonec zlepšují symptomy AD [48].

5.4 Icariin (icriin, ICA)

ICA je sušený extrakt ze stonků a listů Epimedium, který má protizánětlivé, protinádorové, srdeční ochranu, podporuje osteogenezi a neuroprotektivní účinky [49]. Studie ukázaly, že ICA snižuje hladiny iontů železa v mozku, zvyšuje hladinu polymerace JC-1, zvyšuje poměr polymer/monomer a odolává oxidačnímu poškození. Kromě toho studie zjistily, že MDM2 může být společným cílem ICA u AD a ferroptózy. ICA může aktivovat dráhu PI3K/AKT, inhibovat hyperfosforylaci Tau na místech Ser396, Ser404 a Thr205 a snížit apoptózu buněk PC12 indukovanou A 25-35-. Smrt. Stručně řečeno, ICA zmírňuje neuronální ferroptózu a zlepšuje symptomy AD inhibicí poškození mitochondriální peroxidací lipidů.

Poškození nervů u potkanů[50].

5.5 Tetrahydroxy stilben glukosid (TSG)

TSG je bioaktivní látka extrahovaná z Polygonum multiflorum, která má protizánětlivé, antioxidační, jaterní ochranné, anti-aging a neuroprotektivní účinky [51]. Experiment studoval proteiny a enzymy související s ferroptózou u APP/PS1 myší po podání TSG, podpořil aktivaci signálních drah GSH/GPX4/ROS a Keap1/Nrf2/ARE a zlepšil metabolismus lipidů, lipofagii, proteiny a ferroptózu. , váží kovové ionty, regulují expresi příbuzných genů, obnovují mitochondriální funkci, regulují oxidační stres a protizánětlivé reakce, podporují přežití buněk a snižují ukládání A. Jinými slovy, TSG zlepšuje AD prostřednictvím ferroptózy související s glutathionperoxidázou [52].

5.6 Polygala saponin (senegenin, Sen) a polygala saponin (tenuifolia, TEN)

Sen je hlavní bioaktivní složka izolovaná ze suchých kořenů Polygala a má různé farmakologické aktivity, jako jsou protizánětlivé, antioxidační, antiapoptotické, antidepresivní a neuroprotektivní aktivity [53]. Po přidání Sen k A 25-35-indukovanému buněčnému modelu PC12 se snížila úroveň oxidačního poškození, zlepšila se úroveň metabolismu lipidů a snížila se exprese proteinů souvisejících s ferroptózou. Současně byla obrácena mitochondriální depolarizace a byla chráněna integrita mitochondriální ultrastruktury. Sen obecně vykazuje silnou neuroprotektivní aktivitu proti A 25-35-indukované ferroptóze [54].

Další účinná látka Polygala Polygala - TEN. Studie ukázaly, že Ten může ovlivnit neuronální přenos a synaptickou plasticitu, kontrolovat buněčnou apoptózu a signalizaci vápníku, snižovat expresi m-calpainu a udržovat stabilitu systému calpain.

Inhibicí oxidačního stresu a ferroptózy v buňkách HT{0}} podporuje přežití buněk, zvyšuje expresi synaptických proteinů a inhibuje apoptózu hipokampálních neuronů, čímž zlepšuje poškození paměti u myší. Stručně řečeno, Ten může zabránit fenotypům podobným AD aktivací vícenásobné signalizace SLC7A11/GSH/GPX4 [55].

5.7 Ginkgolid B (GB)

GB je aktivní složka extrahovaná z listů Ginkgo biloba, která má protizánětlivé, antioxidační, antiapoptotické a neuroprotektivní účinky. Výsledky experimentu na myších P8 s akcelerovaným stárnutím (SAMP8) ukázaly, že GB může účinně zlepšit kognitivní dysfunkci a patologické stavy související s AD, jako je oxidační stres, neurozánět a ferroptóza zprostředkovaná dráhou Nrf2/GPX4［56］. Kromě toho bylo pomocí proteomické analýzy poškození buněk A 1-42- indukovaných GB zjištěno, že apoptózu a ferroptózu lze regulovat aktivací dráhy PSEN2/SPP1/SLC7A11［57］. Aplikace GB zlepšila neurozánět, inhibovala oxidační poškození buněk, zmírnila toxicitu a apoptózu způsobenou oligomery A 1-42 a odhalila neuroprotektivní účinek GB na poškození buněk.

5.8 Berberine (BBR)

BBR je přírodní alkaloid izolovaný z tradiční čínské medicíny Coptis chinensis. Má protizánětlivé, protinádorové, hypolipidemické, jaterní ochrany, regulaci střevní flóry a neuroprotektivní účinky [58]. Nedávné studie ukázaly, že aplikace BBR může ovlivnit abnormální akumulaci železa v mozku modelových myší 3×Tg-AD. Experiment zjistil, že BBR redukoval plaky A, hyperfosforylovaný tau protein, ztrátu neuronů a hladiny peroxidu lipidů v mozku a zlepšil mitochondriální poškození. Navíc BBR oslabil expresi proteinů souvisejících s ferroptózou, které mohou inhibovat ferroptózu regulací dráhy AMPK/GSK3/Nrf2 [59].

5.9 Sennoside A (SA)

SA je bioaktivní složka izolovaná z listů senny. Má laxativní, protiobezitní, protinádorové, protizánětlivé účinky, regulaci střevní flóry a neuroprotektivní účinky [60]. Experiment na myším AD modelu APP/PS1 ověřil, že SA může zlepšit kognitivní funkce, snížit histopatologické poškození a apoptózu hipokampálních buněk, odstranit obsah hipokampu myší s vysokým Fe2+ indukovaným AD, zlepšit pokles GSH obsah a zvrátit hladiny prozánětlivých cytokinů a proteinů［61］. Zmírňuje apoptózu buněk BV2 indukovanou LPS, feroptózu, oxidační stres a zánět snížením aktivace TRAF6-NF-κB.

5.10 1,6-O,O-diacylbritannilactone (OABL)

OABL je účinná látka izolovaná z Inula japonica L. a je to nový lék s potenciální protineurozánětlivou aktivitou [62]. OABL má dobrou BBB permeabilitu a nízkou cytotoxicitu. V buněčných experimentech prokázal neuroprotektivní účinky proti oxidativní apoptóze a ferroptóze a zlepšil kognitivní poškození u 5xFAD myší. Vykazoval účinné protizánětlivé vlastnosti tím, že inhiboval aktivaci signální dráhy NF-κB, inhiboval proliferaci astrocytů a mikrogliální aktivaci, obnovoval počet zralých trnů v myším hippocampu a kortexu, zmírňoval poškození synaptických neuronů a oxidační stres, a tím inhiboval výskyt feroptózy [63].

5.11 eriodictyol (ED)

ED je přírodní flavonoidní sloučenina, která se nachází hlavně ve slupkách citrusových plodů a některých čínských bylinných léčivých přípravcích [64]. Má protizánětlivé, antioxidační, játra protektivní, protirakovinné, proti volným radikálům a neuroprotektivní účinky [65]. Studie zjistily, že ED může inhibovat agregaci A a fosforylaci Tau v mozku APP/PS1 myší, chránit mitochondriální funkce, udržovat rovnováhu železa v buňkách snížením příjmu železa a zvýšením výdeje železa, inhibovat poškození peroxidací lipidů a ferroptózu a zlepšit kognitivní deficity. u starších myší. Experimenty ukázaly, že ED může dosáhnout antiferroptózních účinků aktivací signální dráhy Nrf2/HO-1, zmírněním poškození paměti a patologických změn podobných AD [66].

5.12 Epigalokatechin galát (EGCG)

EGCG je přírodní polyfenol izolovaný z listů zeleného čaje se širokou škálou farmakologických aktivit, jako jsou protizánětlivé, protirakovinné, antiapoptotické, vychytávání volných radikálů a neuroprotektivní účinky [67]. EGCG lze použít jako antioxidant, který inhibuje translaci APP a/nebo stimuluje sekreci sAPPa, reguluje intracelulární zásobu železa, indukuje uvolňování neamyloidního sAPPa aktivací PKC a inhibuje produkci A peptidů [68] . Jako chelátor železa může EGCG přímo aktivovat hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF-1 ), který závisí na aktivitě na železe závislého enzymu HIF-prolyl-4-hydroxylázy (HIF-P4Hs) . EGCG eliminuje přebytečné železo v mozku a zabraňuje jeho hromadění v podmínkách oxidačního stresu. Snižuje hyperfosforylaci a agregaci tau proteinu, podporuje dráhu produkce neamyloidního proteinu zpracováním APP, a tím zabraňuje tvorbě A a jeho následné akumulaci [69].

5.13 Kurkuligosid (CUR) CUR je přírodní účinná látka extrahovaná z oddenku Curculigo orchioides, která má protizánětlivé, antioxidační, antiapoptotické, antidepresivní, imunoregulační, antiosteoporotické a neuroprotektivní účinky [70]. Intragastrické podání CUR mění hladiny markerů souvisejících s ferroptózou u OA a neurotoxicitu indukovanou skopolaminem, aby chránily neurony. Aktivací dráhy GPX4/SLC7A11 zmírňuje peroxidaci lipidů způsobenou otravou železem, zlepšuje vitalitu neuronů, reguluje mitochondriální dysfunkci, snižuje ferroptózu v hippocampu a kortexu AD myší a zlepšuje kognitivní poruchy u myší s AD [71]. Další údaje ukazují, že CUR vykazuje silné neuroprotektivní účinky v experimentech in vitro, může snížit Tau oligomerizaci a inhibovat neurodegenerativní změny způsobené toxicitou oxidantů H2O2 a Fe3+［72］.

5.14 Chrysofanol (CHR)

CHR je účinný monomer extrahovaný z rebarbory. Studie ukázaly, že má významné protinádorové, jaterní, protizánětlivé, antiapoptotické a neuroprotektivní účinky［73］. Intervenční účinek CHR v A 25-35-indukovaném AD potkaním modelu se může projevit aktivací dráhy GSH/GPX4, která snižuje peroxidy lipidů, hladiny ferroptózy, úrovně poškození hipokampálních neuronů a zlepšuje paměť na učení a úrovně prostorové paměti. Kromě toho může CHR také zlepšit mitochondriální patologické poškození, chránit a obnovit neuronální ultrastrukturální integritu a zlepšit životaschopnost buněk［74］. Ty naznačují, že CHR může hrát ochrannou roli tím, že snižuje hladiny ferroptózy v modelech poškození AD.

5.15 Vodní extrakt z moschus (WEM)

WEM je účinná látka extrahovaná ze subumbilikálního sekretu jelena lesního (Moschus berezovskii Flerov). Má kardioprotektivní, protizánětlivé, antioxidační, protirakovinné a neuroprotektivní účinky [75]. Ke studiu ferroptózy u AD byl použit buněčný model HT22. Jeho potenciálním mechanismem může být snížení akumulace příbuzných lipidových peroxidů aktivací dráhy Keap1/Nrf2, zmírnění erastinem indukovaného poškození buněk, podpora životaschopnosti buněk HT22, regulace exprese GPX4/SLC7A11 a homeostázy metabolismu železa, a tím dosažení neuroprotekce. Kromě toho může WEM regulovat proteiny související s metabolismem železa in vitro, zabránit akumulaci intracelulárního železa a snížit produkci reaktivních forem kyslíku pro inhibici ferroptózy [76].

5.16 Kyselina pachymová (PA)

PA je aktivní složka extrahovaná z Poria cocos, která má mnohočetné farmakologické účinky, jako jsou antioxidační, protinádorové, autofagické indukce a neuroprotekce [77]. Související experimenty studovaly účinek PA na kognitivní poruchu u AD potkanů. Výsledky ukázaly, že léčba PA účinně zlepšila kognitivní dysfunkci u AD potkanů ​​a snížila abnormální ukládání železa v hipokampální tkáni. Použití inhibitorů Nrf2 by mohlo zvrátit předchozí experimentální výsledky. Bylo prokázáno, že PA může inhibovat ferroptózu aktivací signální dráhy Nrf2/SLC7A11/GPX4, a tím zlepšit patologické poškození a kognitivní poškození hipokampálních neuronů u AD potkanů ​​[78].