Cistanche lze použít k léčbě chronického onemocnění ledvin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Steven Menez, Dennis G. Moledina, Amit X. Garg a kol

Pacienti podstupující kardiochirurgický výkon jsou vystaveni intenzivnímu fyziologickému stresu. Biomarkery krve a moči měřené perioperačně mohou pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem nepříznivých dlouhodobých výsledků ledvin. Snažili jsme se určit nezávislé asociace různých biomarkerů s vývojem nebo progresíchronické onemocnění ledvin(CKD) po operaci srdce. V této dílčí studii prospektivní kohorty – TRIBE-AKI Study jsme v naší primární analýze hodnotili 613 dospělých pacientů podstupujících srdeční operaci v Kanadě a testovali jsme souvislost 40 krevních a močových biomarkerů s primárním složeným výsledkem Výskyt nebo progrese CKD. U pacientů s výchozí odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) nad 60 ml/min/1,73 m2 jsme definovali výskyt CKD jako 25procentní snížení eGFR a eGFR pod 60. U pacientů s výchozí hodnotou eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 definovali jsme progresi CKD jako 50procentní snížení eGFR nebo eGFR pod 15. Výsledky byly hodnoceny v replikační kohortě 310 pacientů z jednoho místa studie ve Spojených státech. Během střední doby sledování 5,6 roku se u 172 pacientů vyvinul primární výsledek. Každý logaritmus zvýšení základního fibroblastového růstového faktoru (upravený poměr rizik 1,52 [95procentní interval spolehlivosti 1,19, 1,93]), molekula poškození ledvin-1 (1,51 [0,98,2,32]), N-terminální natriuretikum typu B peptid (1,19[1,01, 1,41]) a receptor tumor nekrotizujícího faktoru 1 (1,75[1,18, 2,59]) byly spojeny s výsledkem po úpravě podle demografických faktorů, sérového kreatininu a albuminurie. Podobné výsledky byly zaznamenány v replikační kohortě. Ačkoli v kontinuální analýze nedošlo k žádné interakci akutním poškozením ledvin, mortalita byla vyšší ve skupině bez akutního poškození ledvin podle tertilního biomarkeru. Zvýšené pooperační hladiny krevních biomarkerů po kardiochirurgickém výkonu byly tedy nezávisle spojeny s rozvojem CKD. Tyto biomarkery mohou poskytnout další hodnotu při hodnocení incidence a progrese CKD po kardiochirurgickém výkonu. Kidney International (2021) 99, 716–724; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.06.037 KLÍČOVÁ SLOVA: biomarkery; operace srdce; CKD; subklinické AKI Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Vydalo Elsevier Inc. Toto je článek s otevřeným přístupem pod licencí CC BY-NC-ND.

Léčbachronické onemocnění ledvin(CKD): Extrakt z cistanche

Ročně se celosvětově provede více než 1 milion srdečních operací.1,2 Pacienti podstupující srdeční operaci podstupují intenzivní fyziologický stres a jsou vystaveni zvýšenému riziku nežádoucích následků. Akutní poškození ledvin (AKI) je častou komplikací po kardiochirurgických operacích, které postihuje až 30 procent pacientů.1 Je dobře známo, že AKI je spojeno se zvýšeným rizikem mortality ze všech příčin a také s nepříznivými kardiovaskulárními následky po operaci srdce. 3–5 AKI je také stále více uznáván jako hlavní rizikový faktorchronické onemocnění ledvin(CKD).6 Je však pozoruhodné, že pouze zlomek pacientů, u kterých se rozvine AKI, progreduje do CKD, zatímco u některých pacientů, u kterých se AKI nevyvine, se následně vyvine CKD.6 Zůstává nejasné, jak identifikovat pacienty s nejvyšším rizikem CKD po operaci. Použití definic AKI založených na sérovém kreatininu má řadu důležitých omezení při hodnocení dlouhodobého výsledku, jako je CKD, zejména v hospitalizovaných podmínkách. Akutní změny sérového kreatininu nemusí přesně odrážet závažnost nebo povahu poškození ledvin kvůli vlivu faktorů, jako je věk, pohlaví, svalová hmota, výživa, stav, účinky léků na kinetiku kreatininu, iv podávání tekutin a hemodynamické změny s následnými Nesoulad mezi nabídkou a poptávkou po kyslíku.7 Proto se sérový kreatinin měřený v nemocničním prostředí může výrazně a nepředvídatelně lišit. Kromě toho je známo, že ke zvýšení sérového kreatininu dochází 48 až 72 hodin po epizodě poškození ledvin.8

BYLINA CISTANCHE

Předchozí výzkum ukázal, že pacienti se subklinickým AKI, jmenovitě ti, kteří nemají AKI podle sérového kreatininu, ale se zvýšenými hladinamibiomarkery poškození ledvin, ukazují na histologii jasné strukturální poškození ledvin.9 Pacienti se subklinickým AKI mají vyšší dlouhodobé riziko morbidity a mortality než jedinci s hladinami biomarkerů v normálním rozmezí.4,10 Řada biomarkerů krve a moči odrážejících hemodynamické a srdeční funkce, stejně jako markery strukturálního poškození, zánětu a reparace byly již dříve zkoumány s dlouhodobými kardiovaskulárními výsledky a mortalitou.5

Pokud je nám známo, žádné studie nezkoumaly vztah mezi krevními a močovými biomarkery poranění, zánětu nebo opravy s CKD nezávisle na sérovém kreatininu v podmínkách kardiochirurgie. Proto jsme se v této studii zaměřili na prozkoumání nezávislých asociací biomarkerů specifických pro strukturální poranění, zánět a reparaci s dlouhodobým CKD u pacientů po bypassu koronárních tepen nebo po operaci srdeční chlopně. Předpokládali jsme, že biomarkery poškození ledvin a opravy by byly spojeny buď s incidentem CKD u pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) $ 60 ml/min na 1,73 m2, nebo s progresí CKD u pacientů s GFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" whereas="" cardiac="" biomarkers="" would="" not="" have="" any="" significant="" independent="" associations="" with="" the="" primary="">

Obrázek 1|Vývojový diagram studované populace od primární

kohorta.

(Korespondence: Chirag R. Parikh, Division of Nephrology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, 1830 E Monument St, Ste 416, Baltimore, Maryland 21287, USA. E-mail: chirag.parikh@jhmi.edu Obdrženo 6. ledna 2020; revidováno 15. června 2020; přijato 26. června 2020; zveřejněno online 25. července 2020).

Cistanche lze použít k léčbě chronického onemocnění ledvin

VÝSLEDEK

Studijní populace

Po vyloučení 127 účastníků s chybějícími údaji během sledování nebo neschopnými spojit se s údaji z následného sledování (17,2 procenta), analytická populace sestávala z 613 pacientů v primární kohortě (obrázek 1). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výchozích charakteristikách u pacientů s dostupnými hodnotami sérového kreatininu v porovnání s bez nich (doplňková tabulka S1).

Tabulka 1 uvádí základní charakteristiky účastníků podle složeného primárního výsledku v primární kohortě.11 Průměrný věk pacientů v době operace byl 71 let.0 8,8 let a 168 pacientů (27 procent) byly ženy. Průměrná výchozí hodnota eGFR byla 71.{9}} 18,2 ml/min na 1,73 m2 a nebyly žádné významné rozdíly ve výchozí hodnotě eGFR mezi účastníky, u kterých se vyvinul primární výsledek, a těmi, u kterých se nevyskytl. Podobně nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výchozí hypertenzi, městnavém srdečním selhání, předchozím infarktu myokardu nebo rozdíly v typu a indikaci operace.

Výsledky z primární kohorty

Během střední doby sledování 5,6 let (interkvartilní rozmezí 4,3–8,6 let) se u 172 pacientů (28 procent) rozvinul primární výsledek incidence nebo progrese CKD rychlostí 53,2 na 1000 osoboroků na základě min. 1 kontrolní měření kreatininu v séru. Zaznamenali jsme vyšší míru primárního výsledku u pacientů se zvyšujícím se stádiem AKI, od 96 pacientů bez nemocničního AKI s primárním výsledkem (23,8 procenta) až po 24 pacientů s AKI ve stádiu 2 nebo 3 s vývojem primárního výsledku (50 procent).

Ze 172 pacientů, u kterých se vyvinul primární výsledek, mělo 144 pacientů (84 procent) alespoň 2 měření sérového kreatininu během sledování s odstupem 90 dnů. Celkově byl u jednoho pacienta v průběhu sledování naměřen medián 21 (interkvartilní rozmezí, 12–34) hodnot sérového kreatininu, přičemž ti, u kterých se vyvinula AKI stadia 2 nebo 3, měli výrazně vyšší hodnoty kreatininu při sledování (31; mezikvartilní rozsah, 13–34).

Čtyřicet biomarkerů krve a moči bylo analyzováno na souvislost s primárním výsledkem. V neupravených analýzách po přirozené log transformaci byly zjištěny vyšší pooperační hodnoty krevního základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF), interleukinu-2, interleukinu-10,molekula poškození ledvin{{0}} (KIM-1), N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid (NT-proBNP), receptor tumor nekrotizujícího faktoru 1 (TNF-r1), receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 1 a YKL-40 byly významně spojeny s primárním výsledkem (tabulka 2). Po úpravě podle věku, pohlaví, stadia AKI, předoperační albuminurie, předoperačního sérového kreatininu a propouštěcího sérového kreatininu zůstaly hladiny biomarkerů bFGF, NT pro-BNP a TNF r1 významně spojeny se zvýšeným rizikem výskytu nebo progrese CKD ( Tabulka 2). Kromě toho byl KIM{14}} spojen se zvýšeným rizikem výskytu nebo progrese CKD, které se blížilo statistické významnosti (upravený poměr rizik, 1,51; 95procentní interval spolehlivosti, 0,98–2,32; P ¼ 0,07) . Asociace těchto 4 pooperačních biomarkerů s primárním výsledkem byla poté hodnocena pomocí tertilů, přičemž první tertil sloužil jako referenční skupina. V kategorické analýze měli pouze účastníci v nejvyšším tertilu bFGF významně vyšší riziko primárního výsledku než ti v nejnižším tertilu (poměr rizika, 1,89; 95procentní interval spolehlivosti, 1,26–2,82) (doplňková tabulka S2). Úprava na předoperační hladiny biomarkerů poskytla podobné bodové odhady pro bFGF, KIM-1, NT pro-BNP a TNF-r1, ale s širšími intervaly spolehlivosti, takže NT-proBNP již nedosahoval statistické významnosti (doplňková tabulka S3).

Tabulka 1|Základní demografické charakteristiky primární kohorty

Výsledky z replikační kohorty

Doplňková tabulka S4 uvádí základní charakteristiky replikační kohorty na základě údajů z největšího amerického centra v kohortě Translační výzkum Investigující Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury. Během střední doby sledování 6,5 roku (interkvartilní rozmezí 4,2–8,6 let) se u 60 pacientů (19 procent) rozvinul primární výsledek incidence nebo progrese CKD rychlostí 61,3 na 1000 osoboroků. základem alespoň 1 následného měření sérového kreatininu. Kromě bFGF, NT pro-BNP a TNF-r1 jsme hodnotili asociace mezi KIM-1 a naším primárním výsledkem v replikační kohortě, vzhledem k jeho prokázané asociaci s poškozením ledvin z předchozí literatury a síle asociace vzhledem k jiným biomarkerům. Podobně jako u primární kohorty zůstaly vyšší pooperační krevní hladiny bFGF, KIM-1 a NT pro-BNP významně spojeny s výsledkem primární ledviny po úpravě v replikační kohortě (doplňková tabulka S5). Zvýšení pooperační koncentrace TNF r1 nebylo významně spojeno se zvýšeným rizikem výskytu nebo progrese CKD (poměr rizika 1,73; 95procentní interval spolehlivosti 0,94–3,18). Pacienti ve třetím tertilu ze všech 3 biomarkerů měli významně vyšší riziko než pacienti v prvním tertilu (doplňková tabulka S5)

Dodatečné analýzy

V primární kohortě bylo celkem 78 úmrtí (12,7 procenta) a v replikační kohortě 31 úmrtí (10 procent). Provedli jsme konkurenční analýzu rizika úmrtí v primární kohortě. Nebyl žádný významný rozdíl v primárním výsledku po zohlednění konkurenčního rizika úmrtí pomocí modelu jemného a šedého subdistribuce (doplňková tabulka S6). Provedli jsme interakční testování, abychom vyhodnotili účinek klinického AKI. V kontinuální analýze nedošlo k žádné významné interakci mezi úrovní biomarkerů a naším primárním výsledkem podle stavu AKI. V kategorické analýze však pacienti bez klinického AKI v nejvyšším tertilu bFGF, KIM-1 a TNF-r1 měli podobnou nebo vyšší míru primárního výsledku než pacienti s klinickým AKI v nejnižších tertilech (obrázek 3 ). Dále jsme hodnotili interakci předoperačním stavem CKD a nenašli jsme žádný významný rozdíl ve výsledku pro žádný ze 4 biomarkerů (doplňková tabulka S7). Je pozoruhodné, že analýza TNF-r1 poskytla široké intervaly spolehlivosti, i když hodnota interakce P nebyla významná, pravděpodobně v důsledku omezené síly pro tuto analýzu. V rámci každé kohorty jsme zkoumali výkonnost modelu výpočtem čistého reklasifikačního indexu pro modely s měřeními biomarkerů přidanými k základnímu modelu se samotnými klinickými parametry (doplňková tabulka S8). V analýze citlivosti jsme navíc zkoumali souvislost mezi maximální pooperační hladinou biomarkerů (doplňková tabulka S9) a průměrnou hladinou pooperačních biomarkerů (doplňková tabulka S10) s incidencí nebo progresí CKD. Našli jsme obecně podobné výsledky jako naše primární analýza s použitím prvních pooperačních hladin biomarkerů.

Cistanche lze použít k léčbě chronického onemocnění ledvin

DISKUSE

V této prospektivní kohortové studii dospělých podstupujících kardiochirurgický výkon jsme hodnotili 40 biomarkerů krve a moči a zjistili jsme, že zvýšené pooperační hladiny krevního bFGF, KIM- 1, NT pro-BNP a TNF-r1 byly nezávisle spojeny se zvýšeným riziko výskytu nebo progrese CKD bez ohledu na stav AKI po operaci. Je dobře známo, že pacienti, u kterých se rozvine AKI, jsou vystaveni vyššímu riziku dlouhodobých nepříznivých následků, včetně úmrtnosti a kardiovaskulárních onemocnění, než ti, kteří se nevyskytují.6,12,13 V posledních letech několik studií hodnotilo riziko kardiovaskulárních následků po subklinické AKI se zvýšenými hladinami biomarkerů poškození ledvin nebo reparačních biomarkerů při nastavení normálního sérového kreatininu.9,10 Zvýšení biomarkerů poranění, zánětu a opravy bylo spojeno s dlouhodobým rizikem celkové mortality a kardiovaskulárních onemocnění.3 ,5,14,15 Toto je první studie, která hodnotí velký počet biomarkerů krve a moči a prokazuje jejich souvislost se zvýšeným rizikem výskytu nebo progrese CKD v kohortě kardiochirurgie.

Existuje řada pravděpodobných mechanismů, kterými se hladiny bFGF, KIM-1, NT pro-BNP a TNF-r1 mohou spojovat s výskytem nebo progresí CKD. bFGF označovaný také jako FGF2, je členem rodiny fibroblastových růstových faktorů odlišných od FGF-21 a FGF-23. Podobně jako ostatní členové rodiny FGF plní bFGF mnoho rolí v buněčné diferenciaci a funkci prostřednictvím různých signálních drah, z nichž některé zahrnují inhibici mineralizace kostí, angiogenezi a proliferaci buněk.16 bFGF se podílí na reakci na zánět prostřednictvím upregulace. také adhezivních molekul endoteliálních buněk, přičemž chronický zánět je známým faktorem progrese CKD.17

KIM-1 je transmembránový protein umístěný v proximálním tubulu ledviny a jeho exprese je významně upregulována při poškození proximálního tubulu.18,19 Urinární KIM-1 se ukázal jako robustní marker akutního tubulárního poranění s lokalizací v proximálním tubulu ve studiích na zvířatech i na lidech.18–20 Nicméně zvýšené hladiny KIM v krvi-1 byly spojeny s progresí do CKD u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a to i u zdravých dospělých.21,22

NT pro-BNP byl také nezávisle spojen s progresí CKD.23 Zvýšení NT pro-BNP může pomoci odlišit pacienty se zvýšeným rizikem kardiorenálního fenotypu CKD.24 Jedna studie u pacientů s diabetem 2. typu prokázala souvislost mezi oběma TNF-r1 a NT pro-BNP s progresí CKD.25 Tato zjištění jsou v souladu s předchozími studiemi podporujícími souvislost mezi zvýšenými hladinami těchto markerů a poklesem funkce ledvin. TNF-r1 slouží jako receptor buněčné membrány, který váže TNF-a a zvýrazňuje endoteliální zánět. TNF-r1 je spojován s progresí do konečného stadianemoc ledvina mortalita u pacientů s diabetes mellitus 1. a 2. typu nad rámec stanovených rizikových faktorů včetně proteinurie.26,27 Zvýšené hladiny TNF-r1 se podílejí na jiných onemocněních ledvin, včetně různých glomerulonefritid, obstrukčního poškození ledvin a odmítnutí transplantátu ledviny.26, 27 Přítomnost vyšších hladin cirkulujícího TNF-r1 je akutním a citlivým markerem zánětu a je upregulována v případě zvýšeného TNF-a. Viděli jsme ztrátu významnosti hodnocení rizika primárního výsledku podle hladiny TNF-r1 v replikační kohortě po úplné úpravě. Směr asociace byl však podobný tomu, který byl pozorován v primární kohortě, a ztráta významnosti může být způsobena omezením velikosti vzorku.

Tato zjištění naznačují, že tyto 4 biomarkery jsou spojeny s incidencí nebo progresí CKD i po úpravě na sérový kreatinin a stadium AKI. Naše analýza podskupin hodnotící pacienty podle klinického stavu AKI navíc ukázala, že i bez klinického AKI měli pacienti v nejvyšším tertilu bFGF, KIM-1 a TNF-r1 podobné nebo vyšší riziko primárního výsledku než tito pacienti. s klinickým AKI, kteří měli nižší pooperační hladiny biomarkerů. Tyto výsledky dále zdůrazňují důležitost použití biomarkerů k detekci subklinické AKI, vzhledem k její souvislosti s incidencí nebo progresí CKD. Výsledky tohoto výzkumu mohou mít praktické využití v následné péči po propuštění z nemocnice. Pacienti s vyšším rizikem výskytu nebo progrese CKD mohli být spatřeni dříve a častěji s větším důrazem na snížení dalších známých rizikových faktorů CKD. Kromě toho tito pacienti představují jedinečnou podskupinu jedinců se známým vysokým rizikem CKD a mohli by být zařazeni do klinických studií k vyhodnocení intervencí ke snížení nebo prevenci CKD.

Cistanche Zlepšit funkci ledvin

Tato studie má řadu silných stránek. S využitím 2 kohort s unikátním sledováním po propuštění z operace jsme byli schopni replikovat nálezy z primární kohorty. Podařilo se nám také vyhodnotit velké množství biomarkerů. Jednou ze silných stránek této studie je měření 40 biomarkerů krve a moči ve více časových bodech po operaci. Byli jsme proto schopni provést další analýzy hodnotící souvislost mezi maximálními a průměrnými hladinami biomarkerů s incidencí nebo progresí CKD, přičemž jsme našli obecně podobné výsledky jako naše primární analýza a prokázali, že biomarkery měřené bezprostředně po srdeční operaci jsou stejně informativní. Tato studie těží z použití vysoce kvalitních dat, sběru, zpracování a uchovávání vzorků po propuštění z nemocnice a krátkodobém sledování. naše zjištění. Také v průměru byli účastníci v obou kohortách relativně starší, s průměrným věkem nad 70 let. Kromě toho jsme neměli informace ke zjištění fenotypu CKD v průběhu sledování u těch, kteří měli pokles funkce ledvin. Definice incidentního CKD byla založena na první hodnotě sérového kreatininu, která vyhovovala koncovému bodu. Navíc nemáme informace o etiologii CKD u pacientů ve sledování. Přestože jsme byli schopni získat hladiny kreatininu v séru v průběhu sledování, nemáme informace o hladinách biomarkerů během sledování, abychom mohli vyhodnotit, jak se mohly v průběhu času změnit. A konečně, protože hodnoty sérového kreatininu byly primárně sledovány klinicky a ne protokolovaným způsobem napříč centry, existuje určitá obava ze zkreslení při stanovení.

V souhrnu poskytujeme důkaz o souvislosti mezi pooperačními hladinami biomarkerů v krvi bFGF, KIM-1, NT pro-BNP a TNF-r1 s incidencí nebo progresí CKD, nezávisle na sérovém kreatininu nebo stadiu AKI během hospitalizace. V budoucnu může měření těchto biomarkerů v bezprostředním pooperačním prostředí pomoci při vedení léčby pacientů po kardiochirurgických a jiných zákrocích, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku následků CKD a kteří by mohli mít prospěch z bližšího ambulantního sledování.

Obrázek 3|Frekvence výskytu nebo progrese chronického onemocnění ledvin na 1000 pacientoroků podle tertilního biomarkeru a stavu klinického akutního poškození ledvin (AKI). aMnožství událostí v nejvyšším tertilu biomarkerů poranění (základní fibroblastový růstový faktor [bFGF], molekula poškození ledvin-1 [KIM-1] a receptor 1 faktoru nekrózy nádorů [TNF-r1]) v pacienti bez klinického AKI jsou podobné četnosti příhod v nejnižším tertilu biomarkeru u pacientů s klinickým AKI. Četnost příhod pro všechny tertily N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP) je nižší u pacientů bez klinického AKI než u pacientů s klinickým AKI. TI, tertil 1; T2, tertil 2; T3, tertil 3.

METODY

Návrh studie a zdroje dat

Provedli jsme dílčí studii Translational Research Investigating Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury Study, longitudinální prospektivní kohortovou studii dospělých, kteří podstoupili srdeční operaci v akademických centrech v Severní Americe. Podrobné metody zařazování do studie byly popsány dříve.14 Studie byla schválena institucionálním kontrolním výborem každého zúčastněného pracoviště a od všech účastníků byl získán písemný informovaný souhlas.

Cistanche Zlepšuje funkci ledvin

Počet obyvatel

Dospělí podstupující kardiochirurgický výkon, buď koronární arteriální bypass nebo chlopenní chirurgii, s vysokým rizikem AKI, byli prospektivně zařazeni mezi červencem 2007 a prosincem 2010.14,28 Údaje z největšího translačního výzkumu Investigating Biomarker Endpoints – přidruženého akademického lékařského centra v Kanadě byly naše primární analýza, vzhledem k relativně větší velikosti vzorku a téměř úplnému zjištění laboratorních dat po propuštění ve srovnání s jinými centry. Do primární kohorty byli zahrnuti pacienti zapsaní v kanadském akademickém lékařském centru, kteří souhlasili s propojením s administrativními údaji pro dlouhodobé sledování a měli alespoň 1 následné měření sérového kreatininu po propuštění. Tato kohorta pacientů měla důsledné sledování většiny pacientů kvůli jejímu univerzálnímu systému veřejné zdravotní péče. Data z 1 centra v USA byla dodatečně zahrnuta s dostupnými laboratorními daty po propuštění pro replikaci.

Odběr vzorků a měření biomarkerů

Podrobnosti o odběru a zpracování vzorků byly popsány dříve.14 Vzorky moči a krve byly odebírány předoperačně a poté denně po dobu až 5 dnů po operaci srdce. Bezprostředně pooperační vzorky moči a krve byly odebrány do 6 hodin od ukončení operace pacienta. Vzorky krve byly odebrány do zkumavek s kyselinou ethylendiamintetraoctovou, odstředěny, aby se oddělila plazma, a následně skladovány při 80 °C. Sedm biomarkerů v moči a 33 biomarkerů krve bylo měřeno, jak bylo popsáno dříve (doplňková tabulka S11).14,28–30 Všechny analýzy pro tuto studii použijte okamžitá pooperační měření biomarkerů k minimalizaci chybějících biomarkerů, které byly přítomny v následných odběrech vzorků. V primární kohortě nebylo stádium AKI dostupné pro 1 účastníka, předoperační měření albuminurie pro 2 účastníky a propuštění sérového kreatininu pro 8 účastníků.

Kovariátní měření

Klinické AKI bylo definováno jako zvýšení sérového kreatininu o 5 $0 procent nebo 0,3 mg/dl v rámci indexové hospitalizace, přičemž předoperační sérový kreatinin sloužil jako výchozí hodnota. Všechny předoperační hodnoty sérového kreatininu byly měřeny během 2 měsíců před operací. Hodnoty sérového kreatininu byly získány během rutinní klinické péče u každého pacienta po celou dobu hospitalizace. eGFR byl odhadnut pomocíChronické onemocnění ledvinEpidemiology Collaboration Equation.31 Závažnost AKI byla klasifikována pomocí stagingových kritérií sítě akutních poranění ledvin na základě maximálního sérového kreatininu v rámci indexové hospitalizace.32 Rizikové skóre Společnosti hrudních chirurgů bylo vypočteno na základě předoperačních a pooperačních podrobnosti včetně demografických charakteristik, chirurgických detailů a pooperačních komplikací na základě předchozí literatury.11

Výsledky

Primárním výsledkem studie byl složený výskyt nebo progrese CKD. U jedinců s eGFR $ 60 ml/min na 1,73 m2 před operací byla incidence CKD definována jako 25procentní snížení eGFR a pokles pod 60 ml/min na 1,73 m2. U jedinců s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" preoperatively,="" ckd="" progression="" was="" defined="" as="" a="" 50%="" reduction="" in="" egfr="" or="" a="" fall="" below="" 15="" ml/min="" per="" 1.73="" m2.="" these="" definitions="" were="" based="" on="" established="" cutoffs="" as="" outlined="" by="" the="" multicenter="" assessment,="" serial="" evaluation,="" and="" subsequent="" sequelae="" of="" acute="" kidney="" injury="">

V primární kohortě byl u všech pacientů získán vitální stav z databáze registrovaných osob. Následné hodnoty sérového kreatininu byly získány pomocí informačního systému Ontario Laboratories Information System, celoprovinční integrované laboratorní databáze zahrnující výsledky ambulantních a hospitalizovaných testů, s hodnotami sérového kreatininu dostupnými od roku 2007 do roku 2015. Tyto soubory dat byly propojeny pomocí jedinečných kódovaných identifikátorů a analyzovány na ICES. Účastníci, kteří byli 30. září 2015 stále naživu, bez primárního výsledku, byli cenzurováni z důvodu konce dostupnosti dat.

U pacientů v replikační kohortě byla následná měření kreatininu zjišťována prostřednictvím datového úložiště Helix týmu Yale Joint Data Analytics Team, které zahrnuje data ze všech nemocnic a ambulantních praxí přidružených k Yale-New Haven Health, přičemž hodnoty sérového kreatininu jsou dostupné od roku 2012 do 2018. Účastníci byli cenzurováni v době jejich posledního měření kreatininu v séru. V podskupině všech účastníků (kanadských a amerických) byly v prvním roce po propuštění provedeny domácí návštěvy a byly odebrány vzorky sérového kreatininu.

Cistanche vyživuje ledviny a zlepšuje sexuální funkce

Statistická analýza

Popisné charakteristiky byly uvedeny pomocí střední SD nebo mediánu (interkvartilní rozmezí) pro spojité proměnné a frekvence (procenta) pro kategorické proměnné. První pooperační hladiny biomarkerů byly modelovány kontinuálně (po přirozené log transformaci) v neupravené analýze a ty, které byly statisticky významné, byly také modelovány kategoricky jako tertily, přičemž první tertil sloužil jako referenční skupina. Tertily byly definovány na základě hladin biomarkerů v každé kohortě. Kubické spline grafy byly použity k prozkoumání funkčního vztahu biomarkeru s výsledkem (doplňkový obrázek S1). Modely byly upraveny podle věku, pohlaví, stádia AKI, předoperační albuminurie, předoperačního sérového kreatininu a výtokového sérového kreatininu. Výběr těchto proměnných byl založen na související práci zkoumající progresi do CKD po epizodě AKI, která vykazovala silnou prediktivní schopnost s použitím těchto 6 proměnných samostatně.35 Coxova regrese proporcionálních rizik byla použita ke zkoumání příčinně-specifické asociace mezi pooperačním biomarkerem hladiny bezprostředně po operaci a primární výsledek. K vyhodnocení předpokladů proporcionálních rizik pro všechny modely byly použity supremum testy Kolmogorova typu. Podskupina biomarkerů se statistickou významností po úpravě a biomarkery s nejsilnějšími bodovými odhady byly zkoumány v americké replikační kohortě. Tato strategie usnadnila výběr nejslibnějších biomarkerů ze 40 kandidátních biomarkerů krve a moči měřených po operaci, čímž se snížila zkreslení resubstituce a výběru modelu, což do značné míry řeší problém vícenásobného testování.36 Dále jsme odhadli poměry rizika subdistribuce pomocí jemné a šedé subdistribuce model nebezpečí, který zohledňuje konkurenční riziko smrti. Provedli jsme další analýzu hodnotící interakci mezi AKI a naším primárním výsledkem a také mezi předoperačním CKD a naším primárním výsledkem.

Zkombinovali jsme výsledky 2 kohort a použili jsme statistiku testu I2 ke kvantifikaci velikosti heterogenity. Sdružený odhad byl použit pro všechna srovnání, kde Q test nebyl statisticky významný. Všechny odhady sdruženého poměru rizik byly vypočteny pomocí metody metaanalýzy náhodných účinků. Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS (verze 9.4, SAS Institute, Cary, NC), Stata (verze 14, StataCorp LLC, College Station, TX) a R (verze 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko) . Všechny testy statistické významnosti byly {{10}}stranné, přičemž P < 0,05="" bylo="" považováno="" za="">

ZVEŘEJNĚNÍ

MGS obdržela grantovou podporu od Cricket Health, obdržela poplatky za poradenství od University of Washington a má kapitál v TAI Diagnostics a Cricket Health. SGC a CRP jsou členy poradního sboru Renalitix AI a vlastní kapitál v tomtéž. V posledních 3 letech obdržela SGC poradenské poplatky od Goldfifinch Bio, CHF Solutions, Quark Biopharma, Janssen Pharmaceuticals, Takeda Pharmaceuticals a Relypsa. JLK obdržela poplatky za výzkum od společností Bioporto a Astute Medical a poplatky za konzultace od společností Baxter, Astute Medical a SphingoTec. Všichni ostatní autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

Cistanche se používají k léčbě onemocnění ledvin.

REFERENCE

1. Rosner MH, MUDr. Okusa. Akutní poškození ledvin spojené s kardiochirurgickým výkonem. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:19–32.

2. Vervoort D, Meuris B, Meyns B a kol. Globální kardiochirurgie: přístup ke kardiochirurgické péči po celém světě. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;159:987–996.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, et al. Dlouhodobé riziko úmrtnosti a dalších nepříznivých následků po akutním poškození ledvin: systematický přehled a metaanalýza. Am J Kidney Dis. 2009;53:961–973.

4. Coca SG, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, a kol. Močové biomarkery AKI a mortalita 3 roky po kardiochirurgické operaci. J Am Soc Nephrol. 2014;25: 1063–1071.

5. Parikh ČR, Puthumana J, Shlipak MG, et al. Vztah biomarkerů poškození ledvin s dlouhodobými kardiovaskulárními výsledky po kardiochirurgickém výkonu. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3699–3707.

6. Chawla LS, Kimmel PL. Akutní poškození ledvin a chronické onemocnění ledvin: integrovaný klinický syndrom. Kidney Int. 2012;82:516–524.

7. Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, et al. Renální oxygenace a hemodynamika při poškození ledvin. Nephron. 2017;137:260–263.

8. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Močová IL-18 je časným prediktivním biomarkerem akutního poškození ledvin po kardiochirurgickém výkonu. Kidney Int. 2006;70:199–203.

9. Moledina DG, Hall IE, Thiessen-Philbrook H, et al. Výkon sérového kreatininu a biomarkerů poškození ledvin pro diagnostiku histologického akutního tubulárního poškození. Am J Kidney Dis. 2017;70:807–816.

10. Haase M, Kellum JA, Ronco C. Subklinické AKI – vznikající syndrom s důležitými důsledky. Nat Rev Nephrol. 2012;8:735–739.

11. Fernandez FG, Falcoz PE, Kozower BD a kol. Databáze obecné hrudní chirurgie Společnosti hrudních chirurgů a Evropská společnost hrudních chirurgů: společná standardizace definic proměnných a terminologie. Ann Thorac Surg. 2015;99:368–376.

12. Coca SG. Výsledky a trajektorie renálních funkcí po akutním poškození ledvin: úzká cesta do záhuby. Kidney Int. 2017;92:288–291.

13. Viz EJ, Jayasinghe K, Glassford N, et al. Dlouhodobé riziko nepříznivých následků po akutním poškození ledvin: systematický přehled a metaanalýza kohortových studií s použitím konsenzuálních definic expozice. Kidney Int. 2019;95:160–172.

14. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, et al. Pooperační biomarkery předpovídají akutní poškození ledvin a špatné výsledky po kardiochirurgickém výkonu u dospělých. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1748–1757.

15. Zhang WR, Garg AX, Coca SG a kol. Plazmatické koncentrace IL-6 a IL-10 předpovídají AKI a dlouhodobou mortalitu u dospělých po srdeční operaci. J Am Soc Nephrol. 2015;26:3123–3132.

16. Kang W, Liang Q, Du L a kol. Sekvenční aplikace bFGF a BMP-2 usnadňuje osteogenní diferenciaci lidských kmenových buněk parodontálního vazu. J Periodontal Res. 2019;54:424–434.

17. Zittermann SI, Issekutz AC. Základní fibroblastový růstový faktor (bFGF, FGF-2) potencuje nábor leukocytů k zánětu zvýšením exprese endoteliálních adhezních molekul. Am J Pathol. 2006;168:835–846.

18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, et al. Molekula poškození ledvin-1 (KIM-1): nový biomarker pro poškození lidského renálního proximálního tubulu. Kidney Int. 2002;62:237–244.

19. Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Molekula poškození ledvin-1 (KIM{2}}), domnělá adhezní molekula epiteliálních buněk obsahující novou imunoglobulinovou doménu, je po poranění v buňkách ledvin up-regulována. J Biol Chem. 1998;273:4135–4142.

20. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX a kol. Výkon molekuly poškození ledvin-1 a jaterního proteinu vázajícího mastné kyseliny a kombinované biomarkery AKI po srdeční operaci. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8: 1079–1088.

21. Schulz CA, Engstrom G, Nilsson J, et al. Hladiny molekuly plazmatického poškození ledvin-1 (p-KIM-1) a zhoršení funkce ledvin během 16 let. Transplantace nefrolového číselníku. 2020;35:265–273.

22. Nowak N, Skupien J, Niewczas MA, et al. Zvýšená molekula poškození ledvin v plazmě-1 naznačuje časný progresivní pokles ledvin u neproteinurických pacientů s diabetem 1. typu. Kidney Int. 2016;89:459–467.

23. Kim Y, Matsushita K, Sang Y a kol. Asociace vysoce citlivého srdečního troponinu T a natriuretického peptidu s incidentem ESRD: studie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Am J Kidney Dis. 2015;65:550–558.

24. Choudhary R, ​​Gopal D, Kipper BA, et al. Kardiorenální biomarkery u akutního srdečního selhání. J Geriatr Cardiol. 2012;9:292–304.

25. Bansal N, Hyre Anderson A, Yang W, et al. Vysoce citlivý troponin T a N-terminální natriuretický peptid typu B (NT-proBNP) a riziko srdečního selhání u pacientů s CKD: Studie chronické renální insuficience (CRIC). J Am Soc Nephrol. 2015;26:946–956.

26. Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, et al. Cirkulující TNF receptory 1 a 2 predikují ESRD u diabetu 2. typu. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507–515.

27. Saulnier PJ, Gand E, Ragot S, a kol. Asociace sérové ​​koncentrace TNFR1 s mortalitou ze všech příčin u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin: sledování kohorty SURDIAGENE. Péče o diabetes. 2014;37:1425–1431.

28. Mansour SG, Zhang WR, Moledina D, a kol. Asociace markerů angiogeneze s akutním poškozením ledvin a mortalitou po srdeční operaci. Am J Kidney Dis. 2019;74:36–46.

29. Joyner JL, Garg AX, Shlipak MG a kol. Močový cystatin C a akutní poškození ledvin po operaci srdce. Am J Kidney Dis. 2013;61:730–738.

30. Moledina DG, Isguven S, McArthur E, et al. Chemotaktický protein monocytů v plazmě-1 je spojován s akutním poškozením ledvin a úmrtím po operacích srdce. Ann Thorac Surg. 2017;104:613–620.

31. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nová rovnice pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann Intern Med. 2009;150:604–612.