Cirkadiánní rytmus krevního tlaku v kardiovaskulárním a renálním zdraví a onemocnění

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní: Krevní tlak (BP) sleduje cirkadiánní rytmus, zvyšuje se ráno po probuzení a snižuje se během spánku v noci. Bylo hlášeno, že narušení cirkadiánního rytmu TK je spojeno se zhoršenými kardiovaskulárními a renálními výsledky, avšak základní molekulární mechanismy stále nejsou jasné. V tomto přehledu jsme stručně shrnuli současné chápání cirkadiánní regulace TK a poskytli terapeutický přehled vztahu mezi cirkadiánním rytmem TK a kardiovaskulárním a renálním zdravím a onemocněním.

Klíčová slova: cirkadiánní rytmus; krevní tlak; kardiovaskulární; ledvinové

Klikněte a zjistěte nejlepší doplněk cistanche

1. Zavedení cirkadiánního BP rytmu

Cirkadiánní rytmus označuje endogenní biorytmus s 24hodinovým cyklem řízeným vnitřními a periodickými molekulárními hodinami, které přizpůsobují chování a fyziologické aktivity změnám vnějšího prostředí[1,2]. U savců hlavní kardiostimulátor umístěný v suprachiasmatickém nucleus (SCN) hypotalamu důmyslně řídí periferní hodiny v jiných tkáních, aby byla zajištěna synchronizace všech existujících hodin [34]. Jak je znázorněno na obrázku 1, molekulární cirkadiánní hodiny u savců jsou řízeny interakční transkripčně-translační autoregulační zpětnovazební smyčkou s podskupinou genů pro jádrové hodiny včetně Bmall (mozkový a svalový aryl uhlovodíkový receptor podobný jadernému translokátoru 1), Clock (cirkadiánní lokomotorické výstupní cykly kaput), Per1/2/3 (perioda 1/2/3) a Cry1/2 (krypt-tochrome1/2). Proteiny BMAL1 a CLOCK společně tvoří heterodimer, který se váže na elementy E-boxu v promotorových oblastech hodinově řízených genů (CCG), včetně několika důležitých genů souvisejících skardiovaskulárníafunkce ledvin[5,6]. Když je akumulace proteinů PER a CRY v cytoplazmě zcela nadbytečná, oba se translokují do jádra, které zastaví transkripci heterodimerního aktivátoru [7]. Kromě toho se aktivují nukleární receptory ROR (RAR-related orphan receptor) a REV-ERB (podrodina jaderných receptorů 1, skupina D) potlačuje RORE (prvek ROR), aby přímo řídil transkripci Bmall a Clock [8]. Navíc další jaderný receptor PPARy integrovaný do této smyčky je také cílovým genem BMAL1 přímou vazbou na PPRE (PPAR response element) v jeho promotoru [9]. Zejména všechny dynamické, ale koordinované izoformy PPAR vykazovaly denní expresi v různých časových bodech v myších tkáních [10]. Odhaduje se, že téměř 10-15 procent genových transkriptů v srdci a ledvinách je pod cirkadiánní transkripční kontrolou [11].

Objevující se důkazy naznačují, že většina kardiovaskulárních a renálních funkčních fluktuací je evolučně řízena cirkadiánními hodinami. BP, který je zásadní pro kardiovaskulární a renální zdraví, vykazuje zřejmý cirkadiánní rytmus s nočními poklesy a ranními nárůsty jak u lidí, tak u hlodavců [12]. Cirkadiánní průběh BP může být ovlivněn mnoha faktory.

Například melatonin, vylučovaný z epifýzy v noci, může významně snížit noční TK a zlepšit spánek u pacientů s esenciální hypertenzí [13]. Rytmika síňového natriuretického peptidu (ANP) se zdála být v protifázi s rytmem TK, u kterého bylo prokázáno, že slouží jako důležitý regulační faktor 24hodinového vzoru BP a ovlivňuje kardiovaskulární systém [14]. Cirkadiánní rytmy aktivity plazmatického reninu (PRA), aktivita enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE) a koncentrace Angl, aldosteronu a hormonu štítné žlázy rovněž přispívají k udržení 24hodinového rytmu BP [15-19]. Kromě hormonů mohou diurnální variace TK měnit složky krevních cév, jako jsou buňky hladkého svalstva a endoteliální buňky, a mnoho vazoaktivních látek. Typicky oxid dusnatý (NO) vylučovaný z endoteliálních buněk moduluje vaskulární tonus a tím BP. Produkce NO je zvýšena ráno, následuje ranní nárůst TK. Je však diskutováno, zda denní variace NO přímo souvisí s rytmikou TK. Narušení denní oscilace produkce NO úzce souvisí se změnami TK vkardiovaskulární onemocnění[20]. Kromě toho je endoteliální NO syntáza (eNOS) jedním ze tří enzymů NOsyntázy, které produkují NO v krevních cévách a regulují vaskulární funkci. Ve studiích na zvířatech vykazoval fosforylovaný eNOS (p-eNOS) v krevních cévách mladých myší cirkadiánní rytmus. Geny jádrových hodin mohou také regulovat vazbu eNOS a přispívat k udržení rytmicity endoteliální funkce a TK [21]. Podobně, ačkoli 3.{5}}denní rytmus a 8-hodinové změny byly hlášeny v lidském oběhu [22], sekrece endotelinu 1 (ET-1) v plazmě a vylučování močí bylo také jednoznačně potvrzeno, že je cirkadiánně rytmický a úzce souvisí s homeostázou BP [23-25]. Antagonisté ET-1 receptoru se osvědčili jako účinné při léčbě esenciální hypertenze, avšak významné zadržování tekutin

byly také hlášeny vedlejší účinky otoku [26]. Kromě výše uvedeného existuje mnoho dalších endogenních faktorů, které přispívají k 24hodinovým oscilacím BP prostřednictvím humorálních, endokrinních, nervových nebo jiných koordinovaných regulačních signálů. Kromě toho mohou některá onemocnění změnit 24hodinový rytmus TK. Například u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) je pravděpodobnější, že budou mít non-dipper BP, což zvýší výskyt kardiovaskulárních příhod [27].

Pokud jde o exogenní aspekt, rostoucí studie odhalily, že spánkové vzorce mohou mít významný vliv na profil BP den-noc |28]. Například lidé s poruchami spánku nebo cirkadiánním nesouladem v důsledku práce na směny a sociálním jet lagem často trpí hypertenzí [29], zpožděním fáze BP [30], abnormálním rytmem sekrece melatoninu [31] nebo zvýšenou citlivostí C-reaktivního proteinu. [32]. Kromě toho, ačkoli naše vlastní studie ukázaly, že denní rytmy BP podléhají přímější kontrole hodinami než chování, alespoň za bazálních podmínek [33,34]. Nejnovější studie však zjistila, že načasování příjmu potravy může strhnout denní rytmus TK nezávisle na Bmall a cyklech světlo-tma [35]. Kromě toho může být rytmus BP ovlivněn teplotou, hlukem a mnoha dalšími faktory prostředí [36-38].

2. Kanonické geny hodin a regulace BP

Jak bylo uvedeno výše, cirkadiánní rytmus BP je řízen komplikovanou sítí molekulárních hodin. Rostoucí důkazy od hlodavců zjistily, že cirkadiánní rytmy BP mohou být zřetelně změněny genetickou manipulací genů základních hodin (tabulka 1).

2.1.Bmal1

Několik studií ukázalo, že myši s delecí Bmall vykazovaly změněný TK a (nebo) zhoršené kardiovaskulární a renální funkce [21,39,48,51,52,54-56]. Ztráta diurnálních variací v TK doprovázená hypotenzním fenotypem byla potvrzena u prenatálních i postnatálních Bmall globálních knockout myší [33,39]. Naopak, ačkoli Bmall knock-out krysy vedly k celkovému snížení arteriálního tlaku, rytmy krevního tlaku zůstaly nedotčeny [40]. Možným vysvětlením mohou být rozdíly mezi druhy. Specifické vyčerpání

Bmall u myší z buněk hladkého svalstva (SM22 -Cre), ale ne z kardiomyocytů, významně potlačilo amplitudu a posunulo akrofázi oscilace BP [48]. Mechanicky BMAL1 reguluje denní variace aktivity Rho-kinázy 2 (ROCK2) přímou vazbou na její promotor a delece Bmal1 značně snížila aktivaci ROCK2, fosforylaci myosinu a pak denní variace v reakci na vazokonstrikci [ 48]. Chang a kolegové ukázali, že ztráta Bmall v perivaskulární tukové tkáni snižuje TK u myší během klidové fáze [49]. Navíc myši s depresí Bmall v endoteliálních buňkách (TEK-Cre) měly také významně nižší střední arteriální tlak, avšak molekulární mechanismus stále není jasný [50]. potvrdili mírný pokles systolického TK, ale ne diastolického TK, s neporušeným cirkadiánním rytmem u myší bez Bmall v celém nefronu (Pax8-Cre)[51]. Zatímco v jiném myším modelu, kde byl Bmall vyčerpán v buňkách vylučujících renin (Ren1-Cre), bylo také pozorováno snížení amplitudy krevního tlaku, které je doprovázeno mnoha dalšími renálními abnormalitami včetně změn v cirkadiánním rytmus vylučování sodíku v moči a zvýšená rychlost glomerulární filtrace a snížené hladiny aldosteronu v plazmě [52]. Kromě toho Pollock a kolegové prokázali, že ztráta Bmal1 ve sběrném kanálku (AQP2-Cre) významně snižuje TK u mužů , ale ne samice myší ve srovnání s kontrolními myšmi [53]. Gumz a kolegové prokázali, že myši postrádající Bmal1 v tlusté ascendentní končetině, distálním stočeném tubulu a odběrové kanálkové buňky (Ksp-Cre) vykazovaly zjevně nižší bazální systolický TK ve srovnání s kontrolními myšmi [54]. Celkově vzato, Bmal1, zejména exprese v kardiovaskulárním a renálním systému, hraje kritickou roli při udržování homeostázy a rytmu BP.

2.2.Za

V poslední době řada studií od hlodavců elegantně objasnila důležitou roli Perlu při regulaci krevního tlaku a manipulaci s elektrolytem. Radiotelemetrické záznamy a měření Elisa ukázaly, že myši bez Perlu vykazovaly významně snížený krevní tlak a zvýšené hladiny ET{0}} v ledvinách u samců myší 129/SV [43]. Změněné hladiny ET-1 však nebyly pozorovány u samic Per1 knockout myší s pozadím C57BL/6 [57]. Dieta s vysokým obsahem soli a injekce mineralokortikoidu deoxykortikosteronpivalátu (HS/DOCP) signifikantně vedla k non-dipující hypertenzi a poruchám renálního zacházení se sodíkem (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Hodiny a pláč

Bylo popsáno, že myši s mutantem Clock na pozadí Jcl/ICR vykazovaly tlumený denní rytmus TK a srdeční frekvence [42]. Zatímco u Clock knockout myší byl arteriální TK normálně rytmický a významně nižší s poklesem asi 10 mmHg ve srovnání s kontrolními myšmi, doprovázený mírným diabetes insipidus a narušeným rytmem vylučování sodíku [41]. S ohledem na další součást taktu jádra Cry, Doi a spol. odhalili, že současný nedostatek Cryl a Cry2 u myší by vedl k hypertenzi citlivé na sůl v důsledku abnormálně chronické nadměrné produkce mineralokortikoidu aldosteronu poruchou nadledvin [47]. DNA microarray dále odhalilo, že nadměrná exprese specifického enzymu Hsd3b6 může přispívat k vysoké mineralokortikoidní syntéze aldosteronu u myší Cry-null, což naznačuje, že vylučování sodíku závislé na hodinách může hrát důležitou roli v cirkadiánní homeostáze krevního tlaku [47]. Je však třeba dále prozkoumat příčinnou souvislost mezi změněným vylučováním sodíku a regulací TK.

Stojí za zmínku, že kromě modelů manipulace s geny pro jádrové hodiny se pro studie cirkadiánního rytmu TK běžně používá také transgenní hypertenzní potkan TGR(mREN2)27, který nese další myší gen pro renin a vykazuje inverzní cirkadiánní profil BP. [62-64].

3. Narušení cirkadiánního rytmu TK a kardiovaskulární onemocnění

Rytmus TK je jedním z nejčastějších cirkadiánních rytmů v kardiovaskulárním systému [65]. Narušení rytmu TK je považováno za hlavní příspěvek k mnoha nežádoucím kardiovaskulárním příhodám. Bylo zjištěno, že každý 5procentní pokles poklesu nočního TK může zvýšit riziko kardiovaskulárního úmrtí asi o 20 procent [66].

Infarkt myokardu (Ml) je akutní srdeční onemocnění, které může být komplikováno arytmií, šokem nebo srdečním selháním a je život ohrožující. Mezi rytmem TK a IM existuje neoddělitelná souvislost. Abnormální cirkadiánní vzorce TK nebo chronická hypertenze mohou vést ke změnám srdeční hemodynamiky a zvýšit výskyt IM [67]. Několik klinických studií prokázalo, že výskyt Ml je rytmický a významně zvýšený výskyt byl obvykle pozorován mezi 06:00 ráno a 12:00 odpoledne, což je nějak v souladu s ranním nárůstem krevního tlaku. Pokud jde o systolický TK, nižší (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) mají vyšší riziko cévní mozkové příhody a kombinovaných kardiovaskulárních příhod [68]. Ve srovnání s klidovým systolickým TK může systolický TK po zátěži poskytnout vyšší prediktivní hodnotu pro akutní IM [69]. Pokud jde o diastolický TK, pacienti s akutním infarktem myokardu (AMI) s nižším diastolickým TK(<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Za stavu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí souvisí zvýšená variabilita systolického a diastolického TK s nárůstem nežádoucích účinků [73]. Abnormální systolický TK a diastolický TK mohou současně způsobit změny srdečních indikátorů. Jak se systolický TK zvyšuje, tloušťka stěny levé komory a hmotnostní index levé komory se také zvyšují s vyšším diastolickým TK; zatímco funkční index diastolické funkce levé komory je nepřímo úměrný zvýšení diastolického TK, ale u systolického TK je irelevantní [74]. Celkově existuje vztah ve tvaru písmene U mezi systolickým TK a srdečním selháním, to znamená, že nižší nebo vyšší systolický TK povede k vyššímu riziku úmrtí a hospitalizace na srdeční selhání [75]. Stejný jev existuje u diastolického TK [76]. Při diagnostice IM a souvisejících kardiovaskulárních příhod je proto nutné komplexně zvažovat fenotyp a rytmy TK.

Vzhledem k významné korelaci mezi akutními kardiovaskulárními příhodami a rytmy TK je nutné zlepšit terapeutické strategie podle charakteristik změn cirkadiánního rytmu. Kromě optimalizace doby podávání léku se uvádí, že doba kardiovaskulárního chirurgického zákroku může mít vliv také na opravu tkáně a výsledek kardiovaskulárních onemocnění. Například, ačkoli nejnovější studie prokázaly, že denní variace chirurgické náhrady aortální chlopně neměla žádný významný dopad na klinické výsledky a neměla žádný klinicky relevantní biorytmus pro toleranci ischemie a reperfuze myokardu [7-79]. Montaigne a kol. uvedli, že výskyt závažných nežádoucích srdečních příhod ve skupině s odpolední operací byl signifikantně nižší než ve skupině s ranní operací [80]. Zajímavější je, že u pacientů podstupujících nekardiální chirurgii Lavallaz et al. zjistili, že výskyt AIM během sledování je naopak zvýšený při odpoledních operacích [81]. Nicméně lepší pochopení vztahu mezi cirkadiánními hodinami a kardiovaskulárním onemocněním může pomoci vyvinout cílenější a personalizovanější léčebné strategie pro pacienty.

4. Narušení cirkadiánního rytmu krevního tlaku a poškození ledvin

Chronické onemocnění ledvinbyl dlouho úzce spojen s poruchami spánku a hypertenzí, a tak se postupně stal celosvětovým zdravotním problémem s velkou ekonomickou zátěží [82,83]. U lidí nashromážděné klinické důkazy naznačovaly, že otupené kolísání TK od 24hodinových záznamů TK bylo spojeno se zvýšeným rizikem poškození koncových orgánů a progresivní ztráta funkce ledvin [84,855]. Konzistence cirkadiánních variací TK byla podle očekávání ve stádiích chronického onemocnění ledvin narušena 3-5[8]. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin navíc cirkadiánní profil TK úzce souvisí s úrovní fyzické aktivity a závažností poškození cílových orgánů [87]. Kromě toho klinické studie ukázaly, že cirkadiánní profil TK je spojen s mortalitou u starších veteránů s chronickým onemocněním ledvin [88]. Mezitím je noční pokles TK u pacientů s glomerulopatií téměř snížen, což má za následek zvýšenou rychlost vylučování sodíku a bílkovin močí během inaktivní fáze [89].

K dnešnímu dni neexistuje explicitní mechanismus mezi chronickým onemocněním ledvin a narušením cirkadiánního rytmu krevního tlaku. Na modelech hlodavců studie zjistily, že po léčbě adeninem po dobu 2 až 4 týdnů k vyvolání chronického onemocnění ledvin u myší nebo potkanů ​​Sprague-Dawley budou zvířata vykazovat významně zvýšený arteriální TK a narušené kolísání mezi dnem a nocí [90]. Kromě toho SCN myší PER2:LUC s chronickým onemocněním ledvin vyvolaným adeninem vykazovaly tlumené amplitudové rytmy v jejich centrálních cirkadiánních hodinách, jak bylo měřeno bioluminiscencí. Mezitím explantáty ledvin od myší s chronickým onemocněním ledvin exprimovaly změněné rytmy PER2:LUC s významně delšími obdobími ve srovnání s kontrolními myšmi [91]. Na druhou stranu, po léčbě adeninem vykazovaly myši s mutantem Clock významně vyšší TK a horší renální funkci než kontrolní myši, což znamená, že narušení cirkadiánního TK zvyšuje náchylnost k chronickému onemocnění ledvin [91]. Naše vlastní nedávná studie však zjistila, že postnatální delece Bmall u myší chránila před renální fibrózou supresí transkripce Gli2, která poskytuje významnou roli genu pro jádrové hodiny Bmall v tubulointersticiální fibróze [92]. Nicméně je třeba vyvinout více úsilí z jiného úhlu pohledu, aby se dále objasnil vztah mezi cirkadiánním narušením TK a chronickými onemocněními ledvin.

5. Chronoterapie antihypertenzních léků

Změna denní a noční oscilace TK byla spojena s vysokou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární onemocnění a zvýšenou progresí poškození ledvin. Je třeba poznamenat, že non-dipující hypertenze je často pozorována v klinických výsledcích chronického onemocnění ledvin a je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod [93]. Zatímco nadměrná cirkadiánní variace TK je také spojena se zvýšeným rizikem nefropatie [94,95] Aplikace antihypertenziv, včetně inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), blokátorů receptorů pro angiotenzin II (ARB) a jiné se stávají základem prevence a léčby mnoha kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Racionální a účinná doba podávání těchto antihypertenzních léků byla také prozkoumána a popsána v mnoha klinických studiích a studiích na zvířatech.

5.1.ACEI

Klinické studie prokázaly, že podávání před spaním dlouhodobě působícího lipofilního ACEI trandolaprilu bylo bezpečnější a účinnější průměr ranní kontroly TK u hypertoniků ve srovnání se skupinou s ranní dávkou [96]. Kombinovaná medikace kaptoprilu a hydrochlorothiazidu byla mírně účinnější při nočním snížení TK, když byla požívána večer u 13 pacientů mužského pohlaví se středně závažnou hypertenzí po dobu 3 týdnů [97]. Kromě toho bylo podávání spiraprilu před spaním účinnější než ranní při snižování TK ve spánku, což může být spojeno s noční aktivací RAAS [98]. Večerní léčba enalaprilem by navíc dále snížila noční krevní tlak, po kterém by následovalo pomalé zvyšování během dne v randomizovaném zkříženém uspořádání [99]. Navíc podání lisinoprilu v 22.{10}} se ukázalo být mnohem užitečnější [100]. U quinaprilu vedlo večerní podání k podobně výhodnějšímu antihypertenznímu účinku, zatímco ranní schéma představovalo menší snížení nočního TK [101]. Existují však i opačné příklady, v jednoduše zaslepené zkřížené studii s 10 pacienty s hypertenzí, kde bylo uvedeno, že ranní podání benazeprilu mělo trvalejší antihypertenzní účinek než večerní podání [102]. Navíc, ačkoli se hemodynamika zdála lepší po večerním podání ramiprilu, hypotenzní účinek ramiprilu a v polovině dubna se zdál přibližně podobný mezi ranním a večerním podáním ve zkřížené studii zahrnující pacienty s hypertenzí [103,104].

5.2.ARB

ARB jsou stále populárnější pro léčbu hypertenze a jsou vysoce účinné a dobře tolerované. Podávání valsartanu před spaním, na rozdíl od po probuzení, vedlo k vysoce významnému průměrnému zvýšení rozdílu krevního tlaku mezi dnem a nocí o 6 procent směrem k menšímu vzorci, což odpovídalo 73procentnímu relativnímu snížení počtu pacientů s dipping hypertenze [105,106]. Dále bylo zjištěno, že kombinovaná terapie amlodipinem a valsartanem by měla být u většiny kontrolovaných pacientů s možností dalšího snížení výskytu kardiovaskulárních příhod přednostně podávána před spaním [107]. U subjektů s požadavkem na kombinovanou medikaci k dosažení správného účinku na snížení TK však současné podávání amlodipinu a valsartanu účinně snižovalo TK po celých 24 hodin nezávisle na době dávkování ve srovnání s kteroukoli z ostatních hodnocených terapií [107]. Studie také prokázaly, že telmisartan podávaný před spaním zlepšil pokles TK v závislosti na době spánku a noční regulaci TK ve srovnání s dávkováním po probuzení [108]. Ukázalo se také, že olmesartan, další blokátor receptoru angiotenzinu ⅡI typu 1, zachovává pokles krevního tlaku v noci, pravděpodobně zvýšením vylučování sodíku během dne, aby se zmírnilo kardiorenální zatížení prostřednictvím normalizace cirkadiánního rytmu TK [109-111]. Ačkoli však důkazy prokázaly, že podávání olmesartanu před spaním bylo významně účinnější při snižování nočního TK než ranní podávání [112, v některých studiích byla také popsána kontroverzní pozorování [113].

5.3. Jiné léky proti hypertenzi

Bylo popsáno několik prospektivních studií, které objasnily ochranný účinek nízkých dávek aspirinu u pacientů trpících hypertenzí podávaných pouze před spaním, nad rámec sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění [114-118]. Podobně jsme rekapitulovali paralelní časově závislý hypotenzní účinek u hypertenzních myší léčených nízkou dávkou aspirinu [119], což by mohlo poskytnout přínosný přístup k řešení kontroly TK u hypertoniků během dne. Kromě toho je nifedipin také označen jako antihypertenzní činidlo. Snížení TK po léčbě nifedipinem bylo signifikantně větší při podávání před spaním než při ranním požití, stejně jako účinně snižovalo výskyt edému a celkový počet nežádoucích účinků ve srovnání s požitím nifedipinu při probuzení [120-122].

Celkově vzato, ačkoli rostoucí důkazy prokázaly, že podávání současných antihypertenzních léků před spaním by bylo účinnější při snižování TK, existuje však také mnoho nesrovnalostí. V nejnovější studii Hygia Chronother-apy Trial, která zkoumala účinky léčby před spaním vs. léčba snižující krevní tlak po probuzení na kardiovaskulární riziko ve velké kohortě s 19 804 zúčastněnými pacienty, ačkoli autoři tvrdili, že rutinní požívání před spaním více než jeden lék snižující TK může vést ke zlepšení kontroly TK a snížení výskytu nežádoucích kardiovaskulárních příhod [123], tato studie zahrnovala pouze pacienty z jedné populace, snížení TK bylo relativně malé a zdálo se, že nebyla provedena žádná řádně randomizovaná kontrolovaná studie tento velký soud [124]. Kromě toho ve studii s pacienty s chronickým onemocněním ledvin souvisejícím s hypertenzí Rahman et al. také se nepodařilo pozorovat žádný rozdíl mezi antihypertenzní léčbou před spaním a ranní antihypertenzní léčbou při kontrole TK [125]. Tyto nekonzistence mohou odrážet rozdíly ve výběru kohorty nebo léků nebo odchylky v metodologiích monitorování TK. Možná však bude nutné upozornit na omezení doporučení jediného optimálního času pro celou populaci, bez obav o chrono-diagnózu a účinky antihypertenzních léků na cirkadiánní amplitudu a fázi TK. Některé, ale ne všechny antihypertenzní léky ovlivňují cirkadiánní amplitudu TK [126]. Nicméně pro chronoterapii antihypertenzními léky je zapotřebí další hloubkový průzkum. Byly zdokumentovány výhody personalizované chronoterapie, které zodpovídají za chronodiagnózu [127].

6. Závěry a perspektivy

Rostoucí důkazy naznačují, že udržování cirkadiánního rytmu krevního tlaku je vysoce spojeno s kardiovaskulární a renální homeostázou, mnoho antihypertenzních léků vykazovalo jasnou cirkadiánní časově závislou účinnost a chronoterapeutické hodnocení léčby hypertenze a souvisejících kardiovaskulárních a renálních onemocnění bylo nutné. vzít v úvahu v mnoha studiích. Další výzkum v této oblasti však stále musí klást důraz na přesnou farmakodynamiku a farmakokinetiku časově závislého podávání pomocí nových sloučenin, které modulují systém cirkadiánního časování, aby lépe zabránily vzniku a progresi hypertenze a souvisejících kardiovaskulárních a chronických onemocnění ledvin, což poskytne cenný a cenově výhodný přístup pro kontrolu TK a potenciální přínos chronoterapie, stejně jako přidanou systematickou ochranu.

Molekulární vazba mezi cirkadiánní regulací BP a kardiovaskulárními a renálními funkcemi je navíc stále méně známá. Analýza RNA-seq odhalila, že srdce a ledviny jsou dva z pěti nejlepších kandidátů spolu sjátra, plíce a hnědý tuk po zřejmé cirkadiánní regulaci. Složitost buněčných složek a molekulární sítě v srdci a ledvinách však z velké části umožňuje zkoumání mechanismu. Další studie tkáňového nebo buněčného specifického vyčerpání cirkadiánních genů v srdci a ledvinách může poskytnout lepší pochopení vztahu mezi rytmem krevního tlaku a kardiovaskulárními a renálními funkcemi a připravit cestu pro prevenci rozvoje kardiovaskulárních a renálních onemocnění.