Kapitola 1: Renální ochrana pomocí inhibitorů SGLT2: Účinky na akutní a chronické onemocnění ledvin

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní

Účel revize: Tento přehled nabízí kritické narativní hodnocení nově se objevujících důkazů, že inhibitory kotransportérů sodíku a glukózy-2 (SGLT2) mají nefroprotektivní účinky u lidí s diabetem 2. typu.

Nejnovější poznatky Třída inhibitorů SGLT2 látek snižujících hladinu glukózy nedávno prokázala příznivé účinky na snížení nástupu a progrese renálních komplikací u lidí s diabetem i bez něj. Randomizované klinické studie a observační studie „reálného světa“, většinou zahrnující pacienty s diabetem 2. typu, zaznamenaly, že použití inhibitoru SGLT2 může zpomalit pokles rychlosti glomerulární filtrace (GFR), snížit nástup mikroalbuminurie a zpomalit nebo zvrátit progrese proteinurie.

souhrn: Nefroprotektivní účinky inhibitorů SGLT2 jsou skupinové účinky pozorované u každého ze schválených činidel u lidí s normální nebo narušenou GFR. Tyto účinky jsou také pozorovány u nediabetických, štíhlých a normotenzních jedinců, což naznačuje, že mechanismy přesahují účinky na snížení glukózy, hmotnosti a krevního tlaku, které doprovázejí jejich glukosurický účinek u pacientů s diabetem. Klíčovým mechanismem je tubuloglomerulární zpětná vazba, ve které inhibitory SGLT2 způsobují průchod většího množství sodíku podél nefronu: sodík je snímán buňkami makuly, které působí prostřednictvím adenosinu na zúžení aferentních glomerulárních arteriol, čímž chrání glomeruly snížením intraglomerulárního tlaku. Další účinky inhibitorů SGLT2 zlepšují tubulární oxygenaci a metabolismus a snižujízánět ledvina fibróza. Inhibitory SGLT2 nezvýšily riziko infekcí močových cest ani rizikoakutní poškození ledvin. Zavedení inhibitoru SGLT2 u pacientů s velmi nízkou GFR se však nedoporučuje kvůli počátečnímu poklesu GFR a je rozumné ukončit léčbu v případě akutní renální příhody, hypovolémie nebo hypotenze.

Klíčová slova: Sodno-glukózový kotransportér-2(SGLT2)inhibitory.Diabetické onemocnění ledvin.Chronické onemocnění ledvin. albuminurie. Akutní onemocnění ledvin

Kliknutím sem zjistíte, k čemu se cistanche používá

Úvod

Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2) jsou látky snižující hladinu glukózy, které eliminují přebytek glukózy prostřednictvím glukosurického účinku snížením reabsorpce glukózy z renálního filtrátu[1,2e]. Od uvedení prvního inhibitoru SGLT2 v roce 2012 se třída rozrostla o kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin v Evropě a Americe, přičemž další členové této třídy se usadili v jiných regionech (tabulka 1). Přestože jsou inhibitory SGLT2 navrženy tak, aby snižovaly hyperglykémii a napomáhaly kontrole tělesné hmotnosti u diabetu 2. typu, jsou nyní uznávány další terapeutické možnosti pro řešení kardio-renálních komplikací a komorbidit diabetu 2. typu.

Počáteční obavy ohledně inhibitorů SGLT2 se soustředily na možné škodlivé účinky na renální systém, zejména zvýšený výskyt genito-močových infekcí, zhoršení zdraví močového měchýře a zhoršující se akutní poškození ledvin [3]. S obavami bylo také zaznamenáno, že podávání inhibitoru SGLT2 způsobilo dočasný pokles rychlosti glomerulární filtrace a způsobilo trvalé snížení objemu plazmy a krevního tlaku. Nicméně pozorování běhemkardiovaskulárnívýsledné studie a studie v reálném světě identifikovaly potenciálně výhodné účinky inhibitorů SGLT2 ke snížení rizika nástupu a progrese několika kardiovaskulárních onemocnění a zachovánífunkce ledvin.

Tento narativní přehled, který je založen na rozsáhlém přehledu literatury (rámeček 1), nabízí kritické zhodnocení nových důkazů o nefroprotektivních vlastnostech inhibitorů SGLT2. Rámeček 1 Strategie vyhledávání literatury a kritéria výběru. MEDLINE, PubMed a Google Scholar byly vyhledávány pro články publikované mezi lednem 2010 a březnem 2021 pomocí výrazů „inhibitor transportéru sodíku a glukózy“, „inhibitor SGLT2 a generické názvy jednotlivých inhibitorů SGLT2 v kombinaci s výrazem „onemocnění ledvin“, „ akutní poškození ledvin, 'chronické onemocnění ledvin','funkce ledvin', 'diabetes a 'diabetes 2. typu. Studie byly vybrány, pokud byly provedeny na lidských populacích a/nebo byly popsány klinicky relevantní mechanismy, zveřejněny v angličtině a poskytly přesvědčivé informace. Případové zprávy, úvodníky, pokyny a preklinické studie byly zahrnuty, pokud nabízely informace nebo interpretace, které nejsou dostupné v jiných zdrojích.

Inhibice SGLT2

Vývoj inhibitorů SGLT2 lze vysledovat z pozorování v devatenáctém století, že glukosid florizin způsoboval glukosurii [4]. Předklinické studie v 80. letech minulého století prokázaly, že léčba florizinem může kontrolovat hyperglykémii u potkanů ​​s částečně pankreatektomií, ale klinická aplikace čekala na syntetické analogy, které se vyhnuly degradaci střevní glukosidázy a nabídly zlepšenou účinnost a selektivitu k inhibici SGLT2 spíše než SGLT1[5,6].

SGLT2 se nachází téměř výhradně v luminálních membránách epiteliálních buněk lemujících první a druhý segment proximálních tubulů, kde zprostředkovává reabsorpci většiny (typicky větší než nebo rovné 90 procentům) filtrované glukózy (obr. 1). SGLT1 v luminálních membránách buněk lemujících třetí (přímý) segment proximálních tubulů zprostředkovává reabsorpci nízkých koncentrací glukózy zbývající v tubulu. SGLT1 je nejhojnější v apikálních membránách enterocytů, kde zprostředkovává vychytávání glukózy ze střevního lumenu. Aby se zabránilo interferenci s intestinální absorpcí glukózy, byla obecně preferována vysoká selektivita pro inhibici SGLT2 (tabulka 1). Kanagliflozin však do určité míry potlačuje SGLT1 a sotagliflozin je inhibitorem SGLT1/2: obě tato činidla mohou zpomalit střevní absorpci glukózy před tím, než se absorbuje nebo degraduje, což napomáhá regulaci prandiální glykémie. Množství těchto činidel, která jsou absorbována a vystavena ledvinám, zatímco inhibují SGLT2, jsou nedostatečná k tomu, aby měla jakýkoli podstatný inhibiční účinek na SGLT1 v proximálních tubulech.

Obr. 1 Klíčová místa účinku inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru (SGLT). SGLT2 (kódovaný genem nosiče rozpuštěné látky slcSa2) je exprimován téměř výhradně v luminální membráně epiteliálních buněk lemujících první a druhý segment proximálních tubulů. Jedná se o vysokokapacitní kotransportér působící se stechiometrií sodík-glukóza 1:1 ke zprostředkování reabsorpce většiny přefiltrované glukózy. SGLT1 (kódovaný slcSal) je exprimován v luminální membráně buněk lemujících třetí (přímý) segment proximálních tubulů. Působí se stechiometrií sodíku a glukózy 2:1 a má nižší kapacitu, ale vyšší afinitu než SGLT2 k získání nízkých koncentrací glukózy zbývající v tubulu. SGLT1 je exprimován široce a vyskytuje se nejhojněji v apikálních membránách enterocytů v tenkém střevě, kde zprostředkovává vychytávání glukózy ze střevního lumen. Oba transportéry jsou sekundární aktivní symportory, které jsou závislé na sodíkovém gradientu vytvořeném pumpami Na plus -K十-ATPázy v bazolaterálních membránách, které snižují intracelulární koncentraci sodíku. Glukóza, která je vychytávána kotransportéry sodíku a glukózy do buněk proximálního tubulu a enterocytů, je eliminována přes bazolaterální membrány a do intersticia prostřednictvím facilitativních transportérů glukózy (např. GLUT1 a GLUT2).

Hyperglykémie diabetu znamená, že větší než normální množství glukózy je filtrováno z glomerulů do proximálních tubulů a zvýšené množství je reabsorbováno, což je spojeno s kompenzační upregulací exprese SGLT2 a SGLT1 [9]. Nicméně renální práh pro glukózu je často překročen a glukosurie je zesílena inhibitory SGLT2, které působí reverzibilní kompetitivní inhibicí, aniž by byly samy transportovány [2e]. Vážou se na kotransportéry na luminálním povrchu s větší afinitou než glukóza a s dobou zdržení několik minut. Takže triviální (terapeutická) koncentrace inhibitoru SGLT ve filtrátu může zabránit reabsorpci velkého (až asi 100 g/den) množství filtrované glukózy. Ačkoli inhibitory SGLT2 snižují renální práh pro glukózu, jejich glukosurický účinek je samoomezující, takže nezpůsobují riziko klinicky významné hypoglykémie. Je to proto, že jak inhibitor zvyšuje glukosurii, snižuje se tím hladina glukózy v krvi, takže je filtrováno méně glukózy a dostatečné množství aktivních (neinhibovaných) transportérů se pak může reabsorbovat (téměř celé toto menší množství glukózy, což zabraňuje poklesu glukózy v krvi pod euglykémii).

Snížení hladiny glukózy a snížení hmotnosti Aktivita inhibitorů SGLT2 je nezávislá na stavu inzulínu, tj. není snížena inzulínovou rezistencí nebo absolutním nedostatkem inzulínu, což umožňuje snížení glukózy u diabetu 2. a 1. typu. Závislost na rozsahu hyperglykémie znamená, že účinnost snižování glukózy je vyšší u jedinců s vyššími koncentracemi glukózy v krvi a je zvláště užitečná při snižování výkyvů prandiální glukózy. Metaanalýzy snížení HbAlc pomocí inhibitorů SGLT2 u diabetu 2. typu trvale zaznamenávají snížení o přibližně 0,5 až 1 procento (6-11 mmol/mol) oproti výchozí hodnotě přibližně 8 procent (64 mmol/mol). mol)[10-12]. Protože inhibitory SGLT2 mají odlišný mechanismus účinku než ostatní látky snižující hladinu glukózy, mohou být použity v kombinaci s jinými látkami včetně inzulínu a mohou často snížit množství inzulínu potřebného u diabetu 2. a 1. typu [13,14]. Inhibitory SGLT2 však nemohou nahradit potřebu dostatečného množství inzulínu k udržení základních metabolických požadavků. Nadměrné snížení (nebo oddálení zahájení) inzulinu je obvykle důvodem atypické (euglykemické) diabetické ketoacidózy (DKA), kdy DKA probíhá bez hyperglykémie a někdy ukazuje, že diagnóza diabetu 2. typu je 1. typu[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, která trvá déle než rok. Klesající hmotnost je obecně připisována ztrátě kalorií v důsledku glukosurie Tabulka 2 Velké randomizované kontrolované studie kardiovaskulárních výsledků (CVOT), ve kterých byly měřeny renální příhody během léčby pacientů s diabetem 2. typu inhibitorem SGLT2. BMI index tělesné hmotnosti, kardiovaskulární onemocnění CVD, odhadovaný eGFR rychlost glomerulární filtrace, lék snižující hladinu glukózy v GLD, hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhoda MACE (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda), infarkt myokardu IM, poměr albuminu a kreatininu v moči UACR. Hodnoty pro MACE, KV úmrtí, IM, cévní mozkovou příhodu, srdeční selhání, všechna úmrtí a renální kompozit jsou poměry rizik s 95procentním intervalem spolehlivosti.* Renální kompozity se mezi studiemi lišily: EMPA-REG snižuje tukovou hmotu, i když může přispět i snížený objem plazmy [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dní) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Kardiovaskulární účinky

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dní) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabetické onemocnění ledvin

Všechny typy diabetu jsou spojeny se zvýšeným rizikem poškození funkce ledvin (označované jako diabetická nefropatie nebo diabetické onemocnění ledvin (DKD)). To je typicky rozpoznáno progresivním chronickým onemocněním ledvin (CKD) s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²） se typicky zdvojnásobuje u diabetu 2. typu s CKD a může překročit 3 ml/min/1,73 m² za rok u jedinců s makroalbuminurií [29]. Observační studie naznačují, že 20-40 procent lidí s diabetem 2. typu trpí eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Konvenční léčba (většinou přísná kontrola krevního tlaku pomocí ACE inhibitorů nebo ARB a intenzivní kontrola glukózy v krvi) snižuje progresi DKD, ale nedokázala zastavit progresi onemocnění. Objevující se množství důkazů nyní naznačuje, že inhibitory SGLT2 mohou chránit před nástupem DKD a zpomalit progresi onemocnění nezávisle na blokádě systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a aditivně k němu.

Onemocnění ledvin a použití inhibitorů SGLT2

Vzhledem k tomu, že snížení GFR snižuje množství glukózy dodávané do proximálních tubulů, glukosurická účinnost (a tím i antihyperglykemická účinnost) inhibitorů SGLT2 klesá přibližně v souladu s poklesem GFR. V důsledku toho definují hodnoty GFR etikety pro inhibitory SGLT2 pod kterou se doporučuje nezahajovat léčbu nebo v ní nepokračovat [35-38]. S rostoucím poznáním, že inhibitory SGLT2 neohrožují renální bezpečnost a nabízejí kardio-renální přínosy, byly indikace a povolené rozsahy eGFR rozšířeny (tabulka 3) a liší se mezi zeměmi.

Renální koncové body

Poznání, že inhibitory SGLT2 by mohly změnit průběh diabetického onemocnění ledvin, bylo zpočátku zatemněno krátkodobými pozorováními zaměřenými na počáteční pokles eGFR. Tento pokles je typicky asi 5 ml/min/1,73 m², dosáhne nejnižší hodnoty během 1-2 týdnů a během následujících 3-9 měsíců se pomalu vrací k hodnotám před úpravou (obr. 2). Důkazy z dlouhodobých studií u diabetu 2. typu, zejména studie kardiovaskulárních výsledků po uvedení na trh (CVOTs) popsané níže, však ukázaly, že eGFR následně klesala pomaleji při použití inhibitoru SGLT2 než u pacientů léčených placebem. pacientů a že albuminurie byla méně závažná.

Předem specifikované sekundární cílové parametry v CVOT hodnotily různá individuální a složená měření renálních funkcí, která zahrnovala progresi albuminurie (indikovaná UACR), zdvojnásobení sérového kreatininu, pokles eGFR<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) bylo sníženo o 38 procent při použití empagliflozinu a došlo také k významnému snížení počtu pacientů se zdvojnásobením sérového kreatininu, poklesem eGFR na méně než nebo rovnou 45 ml/min/1,73 m², a zahájení renální substituční terapie.

Studie DECLARE-TIMI 58 zjistila, že použití dapagliflozinu bylo spojeno se 47procentním snížením renálního kompozitu trvalého poklesu eGFR o 40 procent nebo více<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Kombinovaná analýza studií CANVAS a CANVAS-R (program CANVAS) zaznamenala, že použití kanagliflozinu snížilo o 40 procent renální kompozit trvalého (22 po sobě jdoucích opatření) snížení (o více než nebo rovné 40 procentům) potřeby eGFR. renální substituční terapii nebo úmrtí z renálních příčin [43]. Progrese albuminurie (změna z normální na mikro- nebo mikro- na makro-albuminurii nebo větší nebo rovné 30% zvýšení mikroalbuminurie) byla snížena s kanagliflozinem o 27 procent a mnoho pacientů užívajících kanagliflozin vykázalo snížení mikro- nebo makro-albuminurie.

Ve studii VERTIS CV byl renální kompozit, který nezahrnoval měření eGFR (zdvojnásobení sérového kreatininu, zahájení renální substituční terapie nebo úmrtí z renální příčiny), numericky snížen o 19 procent (ne statisticky významně) o použití ertugliflozinu [44]. Samostatná analýza renálního kompozitu zahrnující trvalé snížení eGFR o 40 procent nebo větší, dialýzu/transplantaci ledvin nebo úmrtí ledvin však zaznamenalo 34procentní snížení s ertugliflozinem a po 5 letech pokles eGFR byla významně nižší (o 2,6 ml/min/1,73 m²) než u placeba. O 5 let také ertugliflozin snížil progresi z normální na mikroalbuminurii o 21 procent a zvýšil regresi z makro- na mikro- az makro- nebo mikro- na normoalbuminurii o 23 procent.

Několik metaanalýz renálních dat z výše uvedených CVOT a dalších studií potvrdilo, že inhibitory SGLT2 snížily kombinaci zhoršení eGFR, ESKD nebo renální smrti o přibližně 33 procent [46-48].

Studie u lidí s narušeným renálním stavem Ve čtyřech CVOT popsaných výše byly příznivé účinky inhibitoru SGLT2 na různé renální parametry evidentní (ve větší či menší míře) bez ohledu na pohlaví, etnický původ, věk, hmotnost, trvání nebo závažnost onemocnění. diabetes; přítomnost nebo nepřítomnost kardiovaskulárního onemocnění; a výchozí eGFR nebo výchozí albuminurie. V těchto studiích však jen málo pacientů mělo pokročilé CKD (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 až<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

Ve studii CREDENCE mělo eGFR 60 procent pacientů<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (medián UACR 927 mg/g). Renální kompozit (zdvojnásobení sérového kreatininu, ESKD, renální úmrtí nebo KV úmrtí) byl o 30 procenta nižší s použití kanagliflozinu a došlo k významnému snížení míry poklesu eGFR u pacientů užívajících kanagliflozin ve srovnání s placebem (-1,85±0,13 versus -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² /rok）. Pokud by tyto různé míry poklesu eGFR pokračovaly u takové populace (věk 63, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), počítá se, že u pacientů s kanagliflozinem bude progrese do ESKD trvat o více než 10 let déle. [49] Ve skutečnosti v CREDENCE bylo o 32 procent méně případů ESKD (eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">nebo<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">nebo<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dní) eGFR of<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>nebo<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">nebo<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">