CCL5 podporuje energetický metabolismus a cistanche je nezbytný pro hipokampální synaptický komplex a tvorbu paměti

Abstraktní

Účinnost regulace glukózy a produkce ATP jsou klíčovými regulátory neuronální plasticity a tvorby paměti. Kromě chemotaktických a neurozánětlivých funkcí vykazuje CCL5 neurotrofickou aktivitu. Zjistili jsme, že zhoršené učení, paměť a kognice ve věku 4 měsíců u CCL5 knockout myší byly spojeny se sníženým dlouhodobým zlepšením hipokampu a narušenou synaptickou strukturou. Reexprese CCL5 v hippocampu knockout myší obnovila expresi synaptického proteinu, neuronální konektivitu a kognitivní funkce. Pomocí metabonomiky kombinované se zobrazením FDG-PET a analýzou hipokampu jsme zjistili, že CCL5 se podílí na degradaci fruktózy a manózy, glykolýze, glukoneogenezi a metabolismu kyseliny glutamové a purinů v hippocampu. CCL5 navíc podporuje mitochondriální strukturální integritu, syntézu purinů, produkci ATP a následný aerobní metabolismus glukózy. Nadměrná exprese CCL5 u myší také zvyšuje paměťovou kognitivní výkonnost a aktivitu a konektivitu hipokampálních neuronů podporou metabolismu purinů a glutamátu.Cistancheměl účinek na podporu CCL5. Cistanche'srole v aerobním metabolismu glukózy je proto rozhodující pro mitochondriální funkci, která přispívá k hipokampální páteři a synaptické formaci, zlepšuje učení a paměť.

Klíčová slova: Cistanche; CCL5; Hippocampal synaptický komplex a tvorba paměti;Paměť

Úvod

Chemokiny jsou prozánětlivé cytokiny s chemotaktickými vlastnostmi a byly popsány jako důležité regulátory periferních a centrálních imunitních odpovědí. Jako takové se zvláště podílejí na vzájemné komunikaci mezi neurony a gliovými buňkami, stejně jako neurozánětlivé složky u neuropsychiatrických poruch, jako je schizofrenie, poruchy nálady a Alzheimerova choroba. Chemoterapeutické faktory jsou kromě své role v patologických stavech považovány také za důležité regulátory homeostázy v centrálním nervovém systému.

Obrázek: Faw Cistanche

CCL5 je známý chemokin, který přispívá k chemotaktické signalizaci T lymfocytů, bazofilů a eozinofilů v periferním imunitním systému. Vysoké hladiny CCL5 byly spojeny s pacienty s Alzheimerovou chorobou (AD) a genotypy ApoE; Jeho spojení s patologií a plasticitou však bylo málo prozkoumáno. V myších modelech AD se také ukázalo, že CCL5 prospívá mikroglii při odstraňování depozit amyloidu-beta a zlepšuje funkci paměti. Další studie také ukázaly prospěšnou roli CCL5 u AD a jeho komplexní roli v patologických stavech.Cistanche, však AIDS v reprodukci T-lymfocytů, a proto má určitý terapeutický účinek na Alzheimerovu chorobu.

Obr: Výhody Cistanches

CCL5 je exprimován v mozku mikrogliemi a astrocyty. Je matoucí, že nedávné hybridizační studie in situ ukázaly, že asi 80 procent CCL5 mRNA je exprimováno neurony v hippocampu, amygdale, ventrální tegmentální oblasti a hypotalamu. Fyziologická role CCL5 však zůstává do značné míry neznámá. Již dříve jsme prokázali příspěvek CCL5 k neuronální aktivitě a růstu neuritů na modelech Huntingtonovy choroby, což podporuje potenciální roli tohoto chemoterapeutického faktoru jako trofického faktoru. Bylo také ukázáno, že CCL5 je downstream částí aktivity hepatocytového růstového faktoru na růst axonu.

Růst neuritů a tvorba synapsí vyžaduje přesné umístění intracelulárních struktur, intracelulární transport a dodávku energie. Dendritické mitochondrie jsou nezbytné pro synaptickou plasticitu, poskytují ATP na aktivních synaptických koncích; Kromě toho je mitochondriální biogeneze prostřednictvím koaktivátoru receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem-1 klíčovou reakcí pro novou mitochondriální generaci k zajištění energie pro růst a regeneraci axonů.

Obr: Účinky cistanche zlepšují paměť

Glukóza je nejdůležitějším zdrojem energie pro tvorbu paměti a studie ukázaly, že glukóza je potenciálním kognitivním zesilovačem jak u starších, tak u mladých lidí. Alzheimerova choroba, schizofrenie, mírné poranění hlavy a mírná kognitivní porucha mají všechny významné komplikace regulace krevní glukózy. Cerebrální inzulín a extracelulární utilizace glukózy jsou nejdůležitějšími mediátory zlepšení paměti glukózy. Kromě glukózy, AMP-dependentní proteinkináza (AMPK), aktivovaná poměrem AMP/ATP, snímá změny energetického stavu buněk, aby se zvýšil metabolismus glukózy a mitochondriální dýchání. Studie ukázaly, že AMPK je důležitým prvkem při regulaci plasticity metabolismu nervové energie během synaptické aktivace. Nadměrná aktivace AMPK v neuronech však může způsobit synaptickou ztrátu prostřednictvím autofagie. Rovnováha stavů synaptické energie v aktivitě AMPK tedy může být kritická pro kognitivní funkce. Nedávno jsme prokázali, že osa CCL5/CCR5 ve vychytávání glukózy v hypotalamu a regulace aktivity AMPK přispívá k systémové inzulínové senzitivitě a glukózové toleranci. navíccistanchemůže podporovat syntézu jaterního glykogenu, čímž hraje roli při ukládání energie. Deserticolacistancheextrakt bohatý na fenylglykolin dokáže výrazně snížit obsah kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy a kyseliny mléčné v séru ICR myší a zvýšit obsah hemoglobinu a glukózy tak, aby byla zajištěna dostatečná energetická záruka pro paměť.

Klikněte zde pro posílení paměti

Závěr

Tato studie identifikovala klíčovou roli chemokinu CCL5 v procesech paměti závislých na hipokampu a rolicistanchena produkci ATP u Alzheimerovy choroby. Naše data také definitivně poprvé ukazují, že CCL5 udržuje neuronovou aktivitu a konektivitu podporou vychytávání glukózy a produkce ATP v neuronových mitochondriích.

Myši s deficitem CCL5 vykazovaly zhoršené rozpoznávání a prostorovou paměť ve věku asi 4 měsíců, což bylo zvráceno reexpresí chemokinů v hipokampu. CCL5 je konstitučně exprimován ve vyvíjejících se i zralých sítnicích a je důležitý pro intraretinální zrání a zrakovou funkci. Nedávná studie ukázala, že nedostatek CCL5 mění fenotyp bipolárních buněk sítnice a vnitřních retinálních okruhů u myší]. Vzhledem k tomu, že úkoly NOR i BM vyžadují, aby myši vizualizovaly prostorové podněty, zhoršení výkonu učení a paměti pozorované u myší CCL5-KO může souviset s funkcí CCL5 v sítnici. Nicméně podávání CCL5 u WT zvířat zlepšilo kognici a učení/paměť, tj. normální zrakovou funkci, u WT myší. Kromě toho exprese CCL5 u myší WT a KO zlepšila neuronální aktivitu, jak bylo měřeno difúzním MRI, což je důležité pro normální funkci paměti. Proto je nepravděpodobné, že by regulace paměti CCL5 byla zprostředkována procesy závislými na sítnici. Místo toho Golgiho barvení, analýza synaptických proteinů a elektrofyziologická měření společně podporují, že poruchy chování pozorované u CCL5-}KO myší jsou způsobeny ztrátou synaptické integrity a funkce. To bylo dále podpořeno zotavením dosaženým poté, co neurony reexprimovaly AAV-CCL5.

Reference

1. Baggiolini M. Chemokiny a provoz leukocytů. Příroda. 1998; 392:565–8.

2. Reaux-Le Goazigo A, Van Steenwinckel J, Rostene W, Melik, Parsadaniantz S. Současný stav chemokinů v CNS dospělých. Prog Neurobiol. 2013;104:67–92.

3. Trettel F, Di Castro MA, Limatola C. Chemokiny: klíčové molekuly, které organizují komunikaci mezi neurony, mikrogliemi a astrocyty za účelem zachování funkce mozku. Neurověda. 2020;439:230–40.

4. Stuart MJ, Baune BT. Chemokiny a chemokinové receptory u poruch nálady, schizofrenie a kognitivních poruch: systematický přehled studií biomarkerů. Neurosci Biobehav Rev. 2014;42:93–115.

5. Reale M, Kamal MA, Velluto L, Gambi D, Di Nicola M, Greig NH. Vztah mezi zánětlivými mediátory, hladinami Abeta a genotypem ApoE u Alzheimerovy choroby. Curr Alzheimer Res. 2012;9:447–57.

6. Lee JK, Schuchman EH, Jin HK, Bae JS. Rozpustný CCL5 odvozený z mezenchymálních kmenových buněk pocházejících z kostní dřeně a aktivovaný amyloidem beta zmírňuje Alzheimerovu chorobu u myší tím, že vyvolává imunitní reakce mikroglií vyvolané kostní dření. Kmenové buňky. 2012;30:1544–55.

7. Kester MI, van der Flier WM, Visser A, Blankenstein MA, Scheltens P, Oudejans CB. Snížená mRNA exprese CCL5 [RANTES] v krevních vzorcích Alzheimerovy choroby. Clin Chem Lab Med: CCLM / FESCC. 2012;50:61–5.

8. Tripatie D, Thirumangalakudi L, Grammas P. RANTES upre gulation v mozku Alzheimerovy choroby: možná neuroprotektivní role. Neurobiol stárnutí. 2010;31:8–16.

9. Lanfranco MF, Mocchetti I, Burns MP, Villapol S. Gliální a neuronově specifická exprese CCL5 mRNA v mozku potkana. Přední Neuroanat. 2017;11:137.

10. Chou SY, Weng JY, Lai HL, Liao F, Sun SH, Tu PH a kol. Protein Expandovaný polyglutamin huntingtin potlačuje sekreci a produkci chemokinu (CCL5/RANTES) astrocyty. J Neurosci. 2008;28:3277–90.

11. Bhardwaj D, Nager M, Camats J, David M, Benguria A, Dopazo A a kol. Chemokiny indukují růst axonů po směru hepatocytárního růstového faktoru a signalizaci TCF/beta-catenin. Front Cell Neurosci. 2013;7:52.

12. Sheng ZH, Cai Q. Mitochondriální transport v neuronech: vliv na synaptickou homeostázu a neurodegeneraci. Nat Rev Neurosci. 2012;13:77–93.

13. Vaarmann A, Mandel M, Zeb A, Wareski P, Liiv J, Kuum M, et al. Pro růst axonů je nutná mitochondriální biogeneze. Rozvoj. 2016;143:1981–92.

14. Smith MA, Riby LM, Eekelen JA, Foster JK. Zlepšení lidské paměti glukózou: komplexní výzkumný přehled o efektu usnadnění paměti glukózy. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35:770–83.

15. Marinangeli C, Didier S, Ahmed T, Caillerez R, Domise M, Laloux C, et al. Proteinkináza aktivovaná AMP je nezbytná pro udržení energetických hladin během synaptické aktivace. iScience. 2018;9:1–13.

16. Domise M, Sauve F, Didier S, Caillerez R, Begard S, Carrier S a kol. Hyperaktivace neuronální AMP-aktivované proteinkinázy indukuje synaptickou ztrátu procesem zprostředkovaným autofagií. Cell Death Dis. 2019;10:221.

17. Chou SY, Ajoy R, Changou CA, Hsieh YT, Wang YK, Hoffer B. CCL5/RANTES přispívá k signalizaci inzulinu v hypotalamu pro systémovou odezvu na inzulin prostřednictvím CCR5. Sci Rep. 2016;6: 37659.

18. Marciniak E, Faivre E, Dutar P, Alves Pires C, Demeyer D, Caillierez R, et al. Chemokine MIP-1alfa/CCL3 narušuje myší hipokampální synaptický přenos, plasticitu a paměť. Sci Rep. 2015;5:15862.

19. Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu SM et al. CCR5 je supresorem kortikální plasticity a hipokampálního učení a paměti. Elife. 2016;5:e20985.

20. Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M, et al. CCR5 je terapeutický cíl pro zotavení po mrtvici a traumatickém poranění mozku. Buňka. 2019;176: 1143–57 e1113.

21. Sui Y, Zhang Y, Dong C, Xu B, Sun X. Malomolekulární antagonista CCR3 YM344031 zmírňuje neurodegenerativní patologie a zlepšuje výkon učení a paměti u myšího modelu Alzheimerovy choroby. Brain Res. 2019;1719:1–10.

22. Amato S, Liu X, Zheng B, Cantley L, Rakic ​​P, Man HY. Proteinkináza aktivovaná AMP reguluje neuronální polarizaci tím, že interferuje s lokalizací PI 3-kinázy. Věda. 2011;332:247–51.

23. Duncan DS, McLaughlin WM, Vasilakes N, Echevarria FD, Formichella ČR, Sappington RM. Konstitutivní a stresem indukovaná exprese ccl5 mašinérie v sítnici hlodavců. J Clin Cell Immunol. 2017;8:506.