Vápník signalizující poruchu a vývoj a progresi onemocnění

Důležitost intracelulárního vápníku (Ca2 plus) při regulaci integrálních biologických funkcí, jako je buněčné dělení, buněčná motilita, autofagie, apoptóza a genová transkripce prostřednictvím jeho schopnosti jako všudypřítomného druhého posla, je jasná. Nicméně vymezení role Ca2 plus signalizace v rámci onemocnění a progrese onemocnění je méně definováno.

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro neuroprotekci

Nedávné důkazy ukazují, že signalizace Ca2 plus je dysfunkční u neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) a Huntingtonova choroba (HD) [1], přičemž dysregulace signalizace Ca2 plus je také spojena s autoimunitou, astmatem a dokonce rakovina plic. Zejména plicní důsledky deregulované Ca2 plus homeostázy mohou zahrnovat rozvoj patologie: zánět dýchacích cest, chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), akutní poškození plic (ALI), syndrom akutního respiračního onemocnění (ARDS) a rakovina plic [2]. .

Existuje však málo informací o úloze intracelulárních toků Ca2 plus koncentrace u těchto plicních onemocnění. Zde stručně zdůrazníme naše současné chápání části, kterou hrají abnormality signalizace Ca2 plus v kontextu plicního onemocnění, se specifickým důrazem na roli vstupu Ca2 plus rezidenta endoplazmatického retikula (ER) a jeho potenciál jako terapeutického cíle. pro léčbu plicního onemocnění.

Jak již bylo zmíněno, buněčný Ca2 plus je důležitý pro normální plicní fyziologii a také pro regulaci zánětlivých odpovědí proti environmentálním i patogenním expozicím [3]. V bazálních stavech jsou intracelulární hladiny Ca2 plus přísně regulovány a udržovány. Když je však vhodně stimulován, dochází k intracelulárnímu uvolňování Ca2 plus. Zejména pokud je Ca2 plus uvolňován nevhodně z ER, významná deplece ER-rezidentního Ca2 plus je spojena s buněčnou apoptózou, prozánětlivými reakcemi a dysregulací frekvencí ciliárních tepů [4].

Jako taková je modulace Ca2 plus signalizační porucha spojena s onemocněním v celém těle. Je třeba poznamenat, že v poslední době byl kladen důraz na používání elektronické cigarety (také známé jako e-cigareta nebo e-cigareta) nebo „vaping“, což představuje pouze jednu vinětu Ca2 plus signalizaci a onemocnění. Nedávná literatura představila přesvědčivou souvislost mezi používáním tradičních hořlavých cigaret nebo e-cigaret a signalizací Ca2 plus a její dysregulací, která nakonec vede k cytotoxicitě plicního epitelu. Stručně řečeno, my (a další) jsme použili modely in vitro i in vivo, abychom prokázali, že vystavení tekutinám z e-cigaret (e-liquid, což jsou skutečné produkty spotřebované během procesu vapingu) může zvýšit hladiny cytosolického Ca2 plus a mít za následek při významné cytotoxicitě a/nebo patologii [3,5–8].

I když jedna studie prokázala, že přísun Ca2 plus se snižuje v bronchiálním epitelu tradičních kuřáků, což je způsobeno sníženou ORAI3-závislou mobilizací Ca2 plus [3], studie také ukázaly, že určitá příchuť e-liquidu kombinace specificky zvyšují hladiny cytosolického Ca2 plus jak v linii lidských bronchiálních epiteliálních buněk CALU-3, tak v primárních lidských bronchiálních epiteliálních buňkách. Tato poslední pozorování korelují se zvýšenou cytotoxicitou [5].

Kromě toho při použití e-liquidů, u kterých bylo dříve prokázáno, že významně zvyšují intracelulární hladiny Ca2 plus, byly pozorovány zvýšené hladiny zánětlivého cytokinu IL-6 a také apoptóza a buněčná smrt jak v buňkách CALU-3, tak v buňkách 2. lidská epiteliální buněčná linie, A549 [6]. Nedávno jsme pomocí zavedené metody pro dodávání vapovaných e-liquidů hodnotili účinky vapingu na expozici plicní e-cigarety in vivo pomocí myšího modelu.

Naše výsledky prokázaly roli pro zvýšené uvolňování Ca2 plus rezidentního na ER a jasnou exacerbaci plicního onemocnění při použití buď bakteriální nebo virové expozice, která souvisela s předchozí akutní expozicí výparům. Tato data silně naznačují, že vaping může dysregulovat intracelulární zásoby Ca2 plus, a tak přispívat ke zvýšené patogenezi a morbiditě po stimulaci plicním patogenem.

Dále jsme použili farmakologii, to znamená léčbu malými molekulami, k posílení spojení mezi dvojí expozicí, tj. bakteriální nebo virovou expozicí s předchozí expozicí vapingu, a patologií zprostředkovanou Ca2 plus. A konečně, vaping byl teoretizován k indukci polarizace M0 makrofágů na prozánětlivé M1 makrofágy, což je proces, o kterém je dokumentováno, že je zprostředkován zvýšenými intracelulárními hladinami Ca2 plus [7,9].

Vaping tedy může vyvolat polarizaci makrofágů a vést k akumulaci populací zánětlivých makrofágů v plicích, což by zvýšilo zánět plic. Toto je další prozánětlivý mechanismus, který v současné době zkoumáme in vivo. Protože signalizace Ca2 plus je vnitřně důležitá pro obecnou biologickou homeostázu, terapeutika nemohou být navržena tak, aby obecně ztlumila signalizaci v přítomnosti stimulačního faktoru.

Tento dřívější popis by se více podobal použití příslovečného „kladiva“ k léčbě nemoci. Ve skutečnosti je třeba uplatňovat specifické a cílené přístupy k modulaci Ca2 plus signalizace a zmírnění zánětu, je-li to oprávněné. Takový přístup však poskytuje určitou úroveň složitosti studiím zahrnujícím patologické stavy závislé na Ca2 plus, což vyžaduje nové přístupy a inovativní a nepochybně intenzivní studie pro vývoj vhodného „reostatu“ pro terapeutický design.

Toto speciální vydání na téma "Porušení signalizace vápníku a vývoj a progrese onemocnění" se tedy zabývá komplexním souborem okolností, které nastanou, když je tak skutečně důležitá signalizační kaskáda, jako je signalizace Ca2 plus, dysregulována a výsledná patologie, která může být výsledkem.

Obsažené práce přinesou na světlo nové špičkové a experimentální výsledky, které povedou budoucí studie v této oblasti, které objasní rámec signalizace Ca2 plus a jak může její dysregulace vést k onemocnění. Dále je cílem tohoto problému upozornit na potenciální nové terapeutické aplikace a/nebo směry ke zlepšení Ca2 plus dysregulace, a tím onemocnění, což bude vyžadovat interdisciplinární studie v oblastech genetiky, toxikologie, fyziologie a dalších.

Jak Cistanche chrání neurony?

Bylo prokázáno, že Cistanche má neuroprotektivní účinky regulací různých buněčných mechanismů, jako je snížení oxidačního stresu, regulace imunitního systému, zvýšení neurotrofických faktorů, jako je mozkový neurotrofický faktor (BDNF), a zlepšení mitochondriální funkce. Tyto mechanismy spolupracují na snížení poškození neuronů a na podpoře přežití neuronů. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche má protizánětlivé účinky, které mohou snížit zánětem vyvolané poškození neuronů. Celkově tyto vlastnosti přispívají k neuroprotektivním účinkům Cistanche.

Reference

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Vápníková signalizace a molekulární mechanismy v pozadí neurodegenerativních onemocnění. Buněčný vápník. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Vápník a rakovina: Cílení na Ca2 plus transport. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; a kol. Porucha metabolismu vápníku v bronchiálním epitelu u kuřáků a chronická obstrukční plicní nemoc. Snížená signalizace ORAI3. Dopoledne. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkaš, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; a kol. Kontrola makroautofagie vápníkem, kalmodulin-dependentní kinázou-beta kinázou a Bcl-2. Mol. Cell 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Nůžky, SB; Tarran, R. Ochucené e-liquidy zvyšují hladiny cytoplazmatického Ca(2 plus ) v epitelu dýchacích cest. Dopoledne. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Expozice e-liquidu Onyenwoke, RU JUUL vyvolává cytoplazmatické reakce Ca(2 plus ) a vede k cytotoxicitě v kultivovaných epiteliálních buňkách dýchacích cest. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Buněčné účinky e-liquidů obsahujících nikotinovou sůl. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Složky tabákového kouře spouštějí uvolňování cytoplazmatického vápníku. Appl. In vitro Toxicol. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Sun, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; a kol. Polarizace makrofágů M1 je závislá na TRPC1-zprostředkovaném vstupu vápníku. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* a Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Department of Biological and Biomedical Sciences, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, místnost 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, USA

3 Department of Pharmaceutical Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA