Mozkové struktury a sítě zodpovědné za vzpomínky vyvolané stimulací během Forniceal Hluboká mozková stimulace pro Alzheimerovu chorobu

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Divize neurochirurgie, Toronto Western Hospital, University Health NetworkUniversity of Toronto, Toronto, Kanada

2 Joint Department of Medical Imaging, University of Toronto, Toronto, Kanada

3 Jednotka pro poruchy hybnosti a neuromodulace, Neurologické oddělení, Charité – University Medicine Berlin, Berlín, Německo

4 Norman Fixel Institute for Neurological Diseases, Department of Neurology and Neurochirurgy, University of Florida Health, USA

5 Florida State University, USA

6 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, USA

7 Neurologická klinika, Toronto Western Hospital, University Health NetworkUniversity of Toronto, Kanada

8 University of Pennsylvania, USA

9 Neurologické oddělení, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Ústav psychiatrie a lidského chování a neurologie, Alpert Medical School, Brown University, USA

11 Cleveland Clinic Centrum Lou Ruvo pro zdraví mozku, USA

12 Výzkumný ústav Univerzity duševního zdraví Douglas, Kanada

Abstraktní

Úvod: Fornix hluboká mozková stimulace (fx-DBS) je předmětem výzkumuléčbě Alzheimerovy choroby(INZERÁT). Zkoumali jsme anatomické koreláty jevů flashback, které byly dříve hlášeny během akutní diencefalické stimulace. Metody: Bylo studováno 39 pacientů s mírnou AD, kteří se zúčastnili předchozí studie fx-DBS (NCTO1608061). Po lokalizaci pacientem implantovaných elektrod a modelování objemu tkáně aktivované (VTA) pomocí DBS během systematického stimulačního testování jsme provedli(1) voxelové mapování VTA k identifikaci zón spojených s flashbackem;(2)predikci flashbacku na základě strojového učení výskyt daný VTA se překrývá se specifickými strukturami;(3)normativní funkční konektomika k definování flash back-asociovaných sítí v celém mozku. Výsledky: Odlišná diencefalická oblast byla spojena s větší pravděpodobností flashbacku. Fornix, jádro lůžka strií a postižení přední komisury předpovídaly paměťové události se 72procentní přesností. Stimulace vyvolávající flashback vykazovala větší funkční konektivitu k sítipaměť vyvolávajícía místa související s autobiografickou pamětí. Diskuze: Tyto výsledky objasňují neuroanatomické substráty stimulací vyvolaných flashbacků.

KLÍČOVÁ SLOVA:Alzheimerova choroba, mozková konektivita, hluboká mozková stimulace, fornix, magnetická rezonance,Paměť

1. ÚVOD

Hluboká mozková stimulace zaměřená na oblast fornixu (fx-DBS) je v současné době předmětem vyšetřováníléčbě Alzheimerovy choroby(AD).1–4 Nedávná studie referovala o akutních jevech podobných flashbackům – nedobrovolné vybavování si autobiografických vzpomínek popsaných dřívějšími autory jako „vzpomínky“5,6 – které prožívala podskupina pacientů s AD během počátečních pooperačních fx- DBS programování; ty byly spojeny se specifickými nastaveními stimulace a zdálo se, že nesouvisejí s vnitřním objemem celého mozku nebo hipokampu.7 Průkopnické experimenty z 19. a 20. století zahrnující intraoperační přímou elektrickou stimulaci exponované kůry8–12 poskytly ohromný vhled do kauzálních vztahů mezi kortikálními oblastmi a reminiscence a tyto vhledy stále přetrvávají.5,6 Vztah mezi těmito paměťovými fenomény a hlubokými mozkovými strukturami však nebyl systematicky zkoumán a zůstává neznámé, které konkrétní struktury dávají vzniknout flashbackům uváděným ve výše uvedené populaci fx-DBS. Ačkoli je fornix určeným cílem pro terapeutickou neuromodulaci a je dobře známo, že je kritickou složkou mozkových paměťových okruhů,13–15 stimulovaná oblast zahrnuje řadu dalších drah bílé hmoty a jader, které by také mohly hrát určitou roli. Patří mezi ně přední komisura,14,16 jádra septa,17 a jádro lůžka zakončení strií,18 z nichž každý se podílí napaměťová funkcea – stejně jako fornix – je úzce spojen se strukturami mediálního temporálního laloku, jako je hipokampus a entorinální/perirhinální kůra.19–21

Abychom se zabývali touto otázkou a dále objasnili architekturu zkušenosti lidské paměti, zkoumali jsme neuroanatomický substrát stimulací indukovaných flashbacků u pacientů s mírnou AD, kteří podstupovali bilaterální fx-DBS. Předpokládali jsme, že samotný fornix bude klíčovým přispěvatelem k tomuto jevu. Avšak vzhledem k tomu, že fornix je pravděpodobně zapojen ve většině případů fx-DBS a přesto ne všichni pacienti zažívají zpětné vzpomínky, očekávali jsme, že blízké struktury mohou být také nezbytnými substráty. Pro usnadnění tohoto zkoumání jsme provedli (1) objem tkáňově aktivovaného modelování a voxelově lineární modelování stimulace vedoucí k paměťovým událostem ve srovnání se stimulací bez událostí; (2) predikce výskytu flashbacku založená na strojovém učení při zapojení specifických mozkových struktur; (3) normativní konektomika funkčního zobrazování magnetickou rezonancí v klidovém stavu (rsfMRI) zahrnující výše uvedené stimulační objemy; a (4) ověření výsledků normativní konektivity srovnáním s oběma oblastmi mozku, u kterých se dříve ukázalo, že vyvolávají zpětné vzpomínky, když jsou elektricky stimulovány, a také s oblastmi a sítěmi, které se silně podílejí na autobiografické paměti anačítání paměti.

2. MATERIÁLY A METODY

Analýza zahrnovala pozorování chování a předoperační a pooperační strukturální data MRI od 39 pacientů s mírnou AD (tabulka 1), kteří byli léčeni bilaterálním fx-DBS v rámci dříve popsané 42-pacientské, multicentrické klinické studie (ClinicalTrials.gov číslo: NCT01608061).3 ***Každý pacient, který byl zařazen do této studie, která byla schválena nezávislými etickými radami pro výzkum na každém zúčastněném místě, poskytl písemný informovaný souhlas. Jak bylo uvedeno dříve, pacienti byli diagnostikováni podle standardizovaných kritérií a odborného vyšetření, přičemž kritérii pro mírnou pravděpodobnou AD byly skóre 0,5 nebo 1 na stupnici klinické demence a skóre 12-24 naAlzheimerova chorobaHodnotící škála-11.22 Další kritéria pro zařazení a vyloučení pro registraci jsou uvedena v tabulce S1. Všem pacientům byly implantovány bilaterální kvadripolární (každý se čtyřmi kontakty) DBS elektrody (model 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) a připojeny k implantovatelnému pulznímu generátoru23 (tabulka S2). Ze 42 pacientů zařazených do klinické studie byli 3 vyloučeni z důvodu nedostatečné kvality obrazu, která znemožňovala přesnou lokalizaci elektrod.

Během počátečního pooperačního programování zařízení byl každý kontakt elektrody (čtyři na svod) testován vysokofrekvenční (130 Hz, 90 µs) stimulací začínající při nízkém napětí (~1 volt) a zvyšující se v {{ 4}}voltové přírůstky až do maximálního tolerovaného napětí (max=10 voltů). U každého kontaktu (osm na pacienta), pokud nějaké nastavení vyvolalo zpětný vzplanutí, bylo navzorkováno nejnižší nastavení napětí vyvolávající zpětný vzplanutí spolu s nastavením napětí bezprostředně pod a – pokud bylo přítomno – nad, které zpětné vzplanutí nevyvolalo. Pro všechny kontakty bez indukovaných paměťových událostí bylo použito nejvyšší testované nastavení napětí. Tato konzervativní metoda výběru byla navržena tak, aby se zabránilo falešně pozitivním výsledkům. Klasifikace paměťových událostí byla stanovena pomocí škály TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique).24 Přestože se kvalita vzpomínek vyvolaných elektrickou stimulací liší,5 primárním cílem této práce bylo objasnit nervové koreláty jevů flashback obecně spíše než ty, které jsou základem jemných změn v kvalitě paměti; jako takové byly pro analýzu zvažovány pouze přítomnost (TEMPau skóre 1-4; "paměť-ano") nebo nepřítomnost paměťových událostí (TEMPau skóre 0; "paměť-ne").

2.1 Objem tkáňově aktivovaného modelování

Nejprve jsme použili pro pacienta specifickou anatomickou MRI, nastavení stimulace a techniky modelování objemu tkáně aktivované (VTA), abychom odhadli rozsah tkáně přímo modulované DBS během každého pozorování. Po korekci nestejnoměrnosti všech snímků MR bylo modelování VTA provedeno pomocí dobře popsaného potrubí. To zahrnovalo lokalizaci kontaktů elektrod na pooperačních MRI akvizicích dvěma zkušenými uživateli (AH a GJBE), nelineární normalizaci na standardní prostor MNI152 (pomocí „nízkého rozptylu“ ANTS s dodatečnou subkortikální afinní transformací v případě potřeby) prostřednictvím společně registrovaných předoperačních snímků a odhad tvaru/rozsahu elektrického pole pomocí modelování metodou konečných prvků s prahováním gradientu 0.2 V/mm. pozorování bez paměti" s použitím odpovídajícího nastavení stimulace (kontakt a napětí) a odhadů perielektrodové vodivosti odvozených z dřívějších standardních prostorových tkání. Levostranné VTA byly převráceny v sagitální rovině, aby se usnadnila analýza na úrovni skupiny. Obrázek 1 poskytuje vizuální shrnutí hlavních kroků zpracování neurozobrazení použitých v tomto dokumentu.

2.2 Celomozková voxelová analýza VTA vyvolávajících flashback

Dále byly VTA "paměť-ano" a "paměť-ne" stratifikovány podle kontaktního a stimulačního napětí, aby se prozkoumaly možné účinky těchto faktorů nezávisle na umístění VTA. Pro posouzení vztahu mezi kontaktem a napětím a mezi napětím a paměťovými událostmi byly odhadnuty jednoduché lineární modely. Následně byla provedena logistická regrese voxelů celého mozku srovnávající VTA „paměť-ano“ a „paměť-ne“, aby se identifikovaly oblasti mozku spojené s flashbacky při kontrole stimulačního napětí.

2.3 Klasifikace strojů podpůrných vektorů

Strojové učení podpůrného vektoru (SVM) pak bylo použito k dalšímu zkoumání mozkových struktur, které vyvolávaly flashbacky, a ke stanovení rozsahu, v jakém by jejich zapojení mohlo předpovídat paměťové události. Konkrétně byla vypočtena přítomnost a rozsah (v mm3) překrytí mezi VTA a strukturami (jak je definováno pomocí ručně segmentovaného vysoce věrného diencefalického atlasu)27 v oblastech asociovaných s pamětí a použity ke klasifikaci VTA jako „paměť-ano“ nebo „ paměť-ne". Modelování bylo provedeno s vyváženými datovými soubory 343 pozorování pro skupiny „paměť-ano“ a „paměť-ne“; další pozorování pro kohortu „paměť-ano“ byla vytvořena náhodným výběrem s náhradou. Nejšetrnější model, který nejlépe klasifikoval tato pozorování, byl identifikován a ověřen pomocí 10-násobku (náhodné rozdělení do 10 vyvážených ("paměť-ano" vs "paměť-ne") skupin, 3 s 35 členy na skupinu a 7 s 34) přístupem křížové validace. Kromě toho byl pro srovnávací účely vytvořen alternativní model klasifikující paměťové události pouze na základě napětí a kontaktu elektrod.

2.4 Connectomické mapování VTA vyvolávajících zpětný záblesk

Aby bylo možné prozkoumat širší mozkové sítě spojené se stimulací vyvolávající flashback, byly pro každou VTA odvozeny mapy konektivity celého mozku pomocí vysoce kvalitního normativního souboru 3 Tesla rsfMRI dat, jak bylo popsáno dříve.25,28–31 Pro primární analýzu byla použita normativní data. namísto snímků rsfMRI odvozených od pacienta, protože ty nebyly získány u většiny pacientů a pokud byly přítomny, měly nízkou věrnost (např. 1,5 Tesla). Podle této konektomické metody byly získány korelace s oblastí semene (tj. VTA) pro každý voxel v mozku na základě časového průběhu nízkofrekvenčních fluktuací signálu závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD) u 1000 zdravých subjektů (věkové rozmezí : 18- 35 let; 57 procent žen) (vlastní skript MATLAB, The MathWorks, Inc., verze R2018a. Natick, MA). Poté byla provedena logistická regrese voxelů celého mozku, aby se identifikovaly oblasti mozku, jejichž propojenost byla spojena s výskytem paměťových událostí. Nakonec byla pro ověření těchto normativních výsledků provedena doplňková analýza konektivity pomocí konektomu specifického pro onemocnění sestaveného z 12 pacientů s AD DBS s dostupným předoperačním zobrazením rsfMRI.

2.5 Connectomické překrývání s kanonickými paměťovými sítěmi

Abychom prozkoumali, jak se tato zjištění vztahují k relevantní lidské literatuře, analyzovali jsme prostorové překrývání mezi naší funkční konektivitou DBS vyvolanou flashbackem a (1) mozkovými strukturami identifikovanými pomocí metaanalýzy jako vyvolávající paměťové události, když jsou stimulovány5; a (2) oblasti mozku, jejichž odpověď BOLD je spojena s pamětí podle neurosynth metaanalýz publikovaných studií fMRI založených na úkolech.32 Pro první jsme vybrali bilaterální pravděpodobnostní oblasti zájmu (ROI) pomocí standardizovaného atlasu (Harvard Oxford kortikálně-subkortikální atlas) v prostoru MNI (obrázek 4A).33 U druhého jmenovaného jsme použili metaanalytické asociační mapy voxelů spojených s autobiografickou pamětí a vyhledáváním paměti v 84 a 228 již existujících studiích fMRI. Abychom vyhodnotili, zda překrývání s těmito entitami nebylo náhodné, permutovali jsme voxely v DBS-indukované flashbackové konektivní síti 1000krát a určili jsme rozsah překrytí každé permutace s výše uvedenými ROI a metaanalytickými asociačními mapami. Jako další ověření jsme použili „dekodér“ Neurosynth k identifikaci behaviorálních funkčních sítí – odvozených ze všech dostupných metaanalýz fMRI – s největší prostorovou podobností s flashback sítí.32,34

2.6 Statistika

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí R a RMINC. Balíček pROC (verze 1.16.2) byl použit pro výpočet křivky provozní charakteristiky přijímače (ROC) a balíček e1071 (verze 1.7-3) byl použit pro stroj support vector ( nebo SVM) analýza. Korekce celého mozku pro vícenásobná srovnání byla provedena s použitím míry falešného objevu (FDR; voxel-wise práh PFDR < 0,05).="" abychom="" posílili="" jakékoli="" výsledky="" mapování="" vta="" na="" základě="" voxelů="" a="" řešili="" přítomnost="" nesamostatných="" pozorování="" v="" našich="" datech,="" provedli="" jsme="" také="" neparametrickou="" permutační="" analýzu="" na="" úrovni="" clusteru.="" podle="" dříve="" popsaného="" přístupu="" bylo="" klinické="" skóre="" spojené="" s="" každou="" vta="" náhodně="" zamícháno="" napříč="" všemi="" kombinacemi="" svod-kontakt,="" čímž="" bylo="" vytvořeno="" 10000="" nových="" permutovaných="" souborů="" dat.="" souhrnná="" q="" statistika="" byla="" získána="" pro="" každý="" soubor="" dat="" a="" souhrnné="" statistické="" veličiny="" aktuální="" voxelové="" mapy="" a="" permutovaných="" map="" byly="" porovnány="" za="" účelem="" zjištění="" platnosti="" pozorovaných="">

3 VÝSLEDKY

Z 39 pacientů zahrnutých k analýze 18 (46 procent) pacientů alespoň jednou zažilo jev vzplanutí, zatímco 21 pacientů (54 procent) nikdy nezažilo flashbacky. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi těmito dvěma skupinami pacientů podobné (tabulka 1). Celkem bylo odebráno 43 pozorování „paměť-ano“ a 343 „paměť-ne“ a pro každé pozorování byla vytvořena samostatná VTA. Stratifikace „paměť-ano“ a „paměť-ne“ VTA kontaktním a stimulačním napětím odhalila, že stimulace dodávaná z dorzálnějších tří kontaktů (kontakty „1-3}“) příležitostně vyvolala akutní paměťové události, zatímco stimulace na ventrální kontakt (kontakt "0") nikdy neudělal (obrázek 2A). Došlo k významnému vlivu kontaktu na napětí, přičemž střední napětí se postupně zvyšovalo, jak se stimulace pohybovala dorzálně (P < 0.001,="" napětí="" na="" kontaktech="" 0-3="" [="" ventrální="" až="" dorzální,="" střední="" ±="" standardní="" odchylka]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" voltu,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" voltu;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" voltu;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" voltu).="" to="" pravděpodobně="" odráželo="" větší="" tendenci="" stimulace="" vyvolávat="" nepříjemné="" autonomní="" vedlejší="" účinky="" na="" ventrálních="" kontaktech="" (a="" tím="" omezovat="" tolerované="" napětí),="" které="" byly="" v="" blízkosti="" jader="" hypotalamu.7="" napětí="" bylo="" výrazně="" nižší="" pro="" „paměť-ano“="" ve="" srovnání="" s="" „paměť-="" ne"="" vta="" celkově="" (průměr="" ±="" standardní="" odchylka,="" "paměť-ano":="" 5,67±2.{79}}1="" volt;="" "paměť-ne":="" 6,36±2,05="" voltu,="" p="">< 0,01),="" tak="" jednotlivě="" pro="" kontakty="" 2="" (="" střední="" ±="" standardní="" odchylka,="" "paměť-ano":="" 5,63±1.{60}}="" voltů;="" "paměť-ne":="" 6,54±2.00="" voltů,="" p="">< 0,05)="" a="" 3="" (průměr="" ±="" standardní="" odchylka="" ,="" "paměť-ano":="" 6,14±2,29="" voltů;="" "paměť-ne":="" 7,81±2,18="" voltů,="" p="">< 0,01)="" (obrázek="">

3.1 Analýza VTA voxelem celého mozku

Pomocí celomozkové voxelové logistické regrese ke zkoumání asociace VTA umístění a paměťových událostí jsme identifikovali dva významné shluky (každý voxel prošel korekcí FDR při PFDR < 0.{{10}}}="" 5):="" dorzální="" shluk="" v="" předním="" diencefalu,="" narážející="" na="" sloup="" fornixu,="" septální="" oblast,="" lůžkové="" jádro="" zakončení="" strií="" (bnst)="" a="" přední="" komisuru,="" spojený="" s="" větší="" pravděpodobností="" paměťových="" událostí;="" a="" centrální="" shluk="" v="" hypotalamu="" spojený="" s="" nižší="" pravděpodobností="" paměťových="" událostí="" (obrázek="" 2c;="" tabulka="" s3).="" aby="" se="" potvrdilo,="" že="" tyto="" výsledky="" nebyly="" řízeny="" specifickými="" charakteristikami="" pacientů,="" kteří="" hlásili="" vzpomínkové="" vzpomínky,="" byla="" provedena="" lineární="" modelová="" analýza="" se="" smíšeným="" efektem="" se="" subjektem="" jako="" náhodnou="" proměnnou="" (návrh="" s="" opakovaným="" měřením),="" přičemž="" se="" sledovali="" pouze="" pacienti,="" kteří="" měli="" alespoň="" jedna="" nezapomenutelná="" událost.="" u="" těchto="" pacientů="" jsme="" porovnali="" každé="" nastavení,="" které="" vyvolalo="" zpětné="" vzplanutí,="" se="" shodnou="" sadou="" na="" stejném="" kontaktu,="" těsně="" pod="" napětím,="" které="" zpětné="" záblesky="" nevyvolalo.="" tato="" doplňková="" analýza,="" která="" používala="" bezprahové="" vylepšení="" shluků38="" (tfce;="" voxelový="" práh="" pbonferroni="">< 0.{18}}1)="" pro="" korekci="" vícenásobných="" srovnání,="" znovu="" potvrdila="" výsledky="" analýzy="" celého="" vzorku="" a="" identifikovala="" téměř="" identický="" shluk="" voxelů.="" být="" významně="" spojeno="" s="" flashbacky="" paměti="" (obrázek="" s1).="" pouze="" dorzální="" shluk="" ležel="" v="" oblasti,="" která="" byla="" neparametrickým="" permutačním="" testováním="" ukázána="" jako="" nenáhodná="" (ppermutace="">< 0,05,="" n="10" 000="">

3.2 Klasifikace strojů podpůrných vektorů

Modelování SVM posílilo roli fornixu, BNST a přední komisury při vyvolávání vzpomínek při elektrické stimulaci. Bylo zjištěno, že model využívající stimulační napětí, překrytí objemu (kontinuální) s BNST a impingement (binární) na fornix a přední komisuru je nejúspěšnější při klasifikaci VTA (obrázek 3). Tento model dosáhl 72procentní přesnosti (míra pravdivě negativních: 0,68, míra falešně negativních: 0,24, míra falešně pozitivních: 0,32, míra pravdivě pozitivních výsledků : 0,76) a 77 procent plochy pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (ROC) (AUC) ve srovnání s náhodným výkonem (5{{20}} procent). Přidání dalších složek, jako je oblast septa, jiné diencefalické struktury, základní skóre stupnice pro hodnocení Alzheimerovy choroby-kognitivní subškála nebo demografické rysy (např. věk nebo pohlaví) nezlepšily výkon. Alternativní model, který ignoroval zapojení anatomické struktury a využíval pouze napětí a kontakt elektrod, si vedl hůře (přesnost 67 procent; pravdivě-negativní poměr: 0,46, četnost falešně-negativních: 0,11 , míra falešně pozitivních výsledků: 0,54, míra skutečně pozitivních výsledků: 0,89; 67 procent AUC). Desetinásobná křížová validace nejlepšího modelu klasifikovala VTA se 71procentní přesností (míra pravdivě negativních: 0,64, míra falešně negativních: 0,22, míra falešně pozitivních: 0,36, pravdivá- pozitivní míra: 0,78) (obrázek S2).

3.3 Connectomické mapování flashback jevů

Logistická regrese map konektivity specifických pro VTA voxelem celého mozku identifikovala řadu oblastí mozku, jejichž propojenost byla spojena s nezapomenutelnými událostmi. Stimulace vyvolávající flashback souvisela s významně (každý voxel prošel korekcí FDR při PFDR < 0,05)="" větší="" konektivitou="" k="" bilaterálnímu="" laterálnímu="" a="" mediálnímu="" temporálnímu="" laloku,="" prefrontálním="" oblastem,="" cingulárnímu="" kortexu="" a="" insulárnímu="" kortexu="" (obrázek="" 4a).="" tyto="" stejné="" oblasti="" také="" významně="" souvisely="" se="" stimulací="" vyvolávající="" flashback,="" když="" byl="" použit="" konektom="" specifický="" pro="" onemocnění,="" což="" potvrzuje="" naše="" normativní="" výsledky="" (obrázek="">

3.4 Connectomické překrývání s kanonickými paměťovými sítěmi

Poté byl vypočten rozsah překrývání mezi tímto profilem konektivity vyvolaným DBS a dříve hlášenými ROI vyvolávajícími paměť a metaanalytickými asociačními mapami souvisejícími s pamětí. Jak bylo ověřeno permutačním testováním (n=1000 permutací), bylo pozorováno značné nenáhodné překrývání mezi flashbackovým konektomem a několika ROI (amygdala, hipokampus, střední temporální gyrus, parahipokampální gyrus a ostrovní kortex), stejně jako asociační mapy "vyvolání paměti" a "autobiografické paměti" (obrázek 4B-D). Pomocí „dekodéru“ Neurosynth jsme identifikovali pět nejpodobnějších behaviorálních sítí jako „autobiografické“ (r=0.24), „epizodické“ (r=0.20), „vyhledávací“ (r=0.17), „autobiografická paměť“ (r=0.17) a „epizodická paměť“ (r=0.17).

Oblast anterodorzálního diencefala se ukázala jako důležitá pro vyvolání vzpomínek; poznatky získané ze strojového učení navíc naznačovaly, že k těmto událostem přispěly zejména BNST,39,40 fornix,15,41,42 a přední komisura,43–45. Skutečnost, že model zahrnující překrývání s těmito strukturami fungoval lépe než alternativní model, který se spoléhal pouze na stimulační napětí a kontakt – konkrétně se vyhýbal falešně pozitivní identifikaci flashbacků – zdůrazňuje, že výskyt paměťových událostí nelze plně vysvětlit intenzitou stimulace nebo relativním hloubka, místo toho, aby byla přesněji předpovídána „úderem“ na specifické neuroanatomické substráty. Všechny tyto tři struktury byly do značné míry zapojeny do paměťové funkce.14,15,19,39–45 Zajímavé je, že objem překryvu VTA se zdál být rozdílem s ohledem na indukci zpětného vzplanutí pro strukturu šedé hmoty (BNST), ale nikoli pro dvě struktury bílé hmoty. To může odrážet spojitou povahu axonů bílé hmoty a představu, že dopad na opsaný průřez daného svazku se bude šířit spolu s jeho rozsahem.

Prostřednictvím normativního mapování rsfMRI jsme zjistili, že VTA spojené s flashbackem byly přednostně připojeny k širší mozkové síti, která primárně zahrnovala mediální a laterální temporální laloky, prefrontální oblasti, insulární kortex a cingulární oblasti. Tyto stejné oblasti se podílejí na vybavování autobiografické paměti předchozí prací na stimulaci mozku5 a funkčními neurozobrazovacími studiemi32, jakož i v nedávné normativní mapovací analýze mozkových lézí způsobujících amnézii.19 Je skutečně známo, že BNST, fornix a přední komisura jsou důvěrně strukturálně propojené s mediálními a laterálními temporálními laloky.13,16,18 To ve spojení se zde popsanými konvergujícími důkazy staví tyto struktury do srdce této domnělé sítě a naznačuje, že mohou být ideálně vhodné k vyvolání vjemů autobiografické paměti. . Budoucí prospektivní studie na lidech by měly navazovat na tuto linii výzkumu, snažit se objasnit specifičtější role pro každou strukturu a snažit se vyjasnit jejich nezbytnost nebo dostatečnost s ohledem na flashbacky.

Tato studie má určitá omezení. Za prvé, shromažďování behaviorálních flashbacků mohlo být ovlivněno jinými jevy AD, jako jsou bludy nebo dezorientace. Další omezení se týkají používaných neurozobrazovacích metod. Pro odhad velikosti a tvaru elektrických polí generovaných DBS bylo použito modelování VTA metodou konečných prvků. Ačkoli tento přístup využíval standardních hodnot segmentace prostorové tkáně a vodivosti k přiblížení rozsahu elektrického pole, zůstává zjednodušením způsobu, jakým se elektrická stimulace propojuje s mozkem. Nicméně tato metoda byla použita v několika nedávných publikacích25,46 a ukázalo se, že předpovídá klinické zlepšení v datech mimo vzorek.36 Kromě toho byla naše konektomická analýza provedena primárně s použitím normativních dat, a proto mohla vynechat určité idiosynkrazie funkční konektivita specifická pro pacienta nebo patologii. Tato nevýhoda je však částečně kompenzována řadou jasných výhod normativních dat. Na rozdíl od zobrazování získaného u pacientů, které má často suboptimální kvalitu, normativní data shromážděná prostřednictvím iniciativ, jako je Brain Genomics Superstruct Project, nabízejí vynikající prostorové rozlišení a poměr signálu k šumu.32,47,48 Navíc jsme byli schopni replikovat naše hlavní výsledky konektivity s použitím konektomu specifického pro onemocnění odvozeného od podskupiny našich pacientů s AD-DBS, kteří měli předoperační data rsfMRI, což naznačuje, že tato zjištění platí v této specifické populaci. To odpovídá nedávné práci Wanga a kolegů49, která porovnávala schopnost zdravých normativních, pro nemoc specifických a pro pacienta specifických konektomů předpovídat odpověď na léčbu DBS Parkinsonovy nemoci, přičemž zjistila, že každý konektom identifikoval podobný vzorec celého mozku, který významně souvisí s optimální výsledek.

Stručně řečeno, poznatky z modelování VTA, strojového učení a normativní funkční konektomiky naznačují, že BNST, fornix a přední komisura jsou klíčovými lokálními substráty flashbacků vyvolaných během fornixové oblasti DBS a že stimulace vyvolávající flashback interaguje s distribuovanou mozkovou sítí dříve implikovanou. v autobiografiinačítání paměti. Tato zjištění mohou poskytnout základ pro budoucí práci zkoumající terapie ke stabilizaci respzlepšit paměťu pacientů s demencí.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Experiment vymysleli Jürgen Germann, Gavin JB Elias a Alexandre Boutet. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn Data shromáždili S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun a Andres M. Lozano. Andreas Horn provedl registraci MR obrazu a lokalizaci elektrod. Alexandre Boutet a Keshav Narang zkonstruovali VTA. Aaron Loh zkonstruoval pro pacienta specifický konektom. Jürgen Germann a Gavin JB Elias provedli analýzu dat. Rukopis napsali Jürgen Germann, Gavin JB Elias a Clemens Neudor fer. Všichni autoři rukopis upravili. Na projekt dohlížel Andres M. Lozano.

REFERENCE

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Zlepšení paměti indukované hypotalamickou/fornixovou hlubokou mozkovou stimulací. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP a kol. Fáze I studie hluboké mozkové stimulace paměťových okruhů u Alzheimerovy choroby. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, a kol. Hluboká mozková stimulace zaměřená na Fornix pro mírnou Alzheimerovu demenci (ADvance Trial): dvouleté sledování včetně výsledků opožděné aktivace. J Alzheimers Dis. 2018; 64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Studie fáze II hluboké mozkové stimulace Fornix u mírné Alzheimerovy choroby. J Alzheimers Dis; 2016:1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L a kol. Paměť zkoumaná pomocí elektrické mozkové stimulace: přehled 80 let zkušenostních jevů. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Probuďte kraniotomii a indukci paměti pomocí elektrické stimulace: proč nejsou Penfieldovy nálezy replikovány v moderní době? Neurochirurgie. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L a kol. Paměťové flashbacky vyvolané hlubokou stimulací mozku v oblasti Fornix u Alzheimerovy choroby. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Funkce mozku. Londýn: Smith, Elder & Co.; 1876.

9. Ferrier D. The Croonian přednáší o cerebrální lokalizaci. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Mozková kůra u člověka. Lanceta. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Paměťové mechanismy. Psychiatrie Arch Neurol. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Mozková kůra člověka: klinická studie lokalizace funkce. JAMA. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Projekce z fornixu do hipokampální formace u veverky. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Deficity zrakové paměti po poškození přední komisury a pravého fornixu. Arch Neurol. 1992; 49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix jako zobrazovací marker pro epizodické paměťové deficity u zdravého stárnutí a u různých neurologických poruch. Front Aging Neurosci. 2014;6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Mikrochirurgická anatomie přední komisury: korelace se sledováním vláken difuzního tenzoru a klinickým významem. Neurochirurgie. 2011;69:ons241-ons246; diskuse ons246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Případ amnézie po excizi septum pellucidum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990; 53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Sblížení mezi emocemi a poznáním: amygdala, emoce a seberelevance v epizodicko-autobiografické paměti. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C., Cooke D. a kol. Obvod lidské paměti odvozený z mozkových lézí způsobujících amnézii. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Paměťový systém v opici. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Kognitivní neurověda lidské paměti od HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr., Albert MS, Knopman DS, a kol. Úvod k doporučením pracovních skupin Národního institutu pro stárnutí-Alzheimer's Association k diagnostickým pokynům pro Alzheimerovu chorobu. Alzheimerova demence. 2011; 7:257-262.

23. Jack CR Jr., Bernstein MA, Fox NC, a kol. The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): MRI metody. J Magn Reson Imaging. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Epizodické autobiografické vzpomínky v průběhu času: kognitivní, neuropsychologické a neurozobrazovací nálezy. Neuropsychologie. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Konektivita předpovídá výsledek hluboké mozkové stimulace u Parkinsonovy choroby. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: Směrem ke komplexnímu potrubí pro zobrazování hluboké stimulace mozku. Neuroobraz. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) In vivo atlas magnetické rezonance s vysokým rozlišením oblasti lidského hypotalamu. Vědecké údaje, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Identifikace terapeutických cílů ze spontánních prospěšných mozkových lézí. Ann Neurol. 2018; 84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Sondování obvodů paniky s hlubokou mozkovou stimulací: konektomická analýza a přehled literatury. Mozkový stimul. 2020; 13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB a kol. Síťový základ záchvatů vyvolaných hlubokou mozkovou stimulací: přehled literatury a analýza konektivity. Světová neurochirurgie. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Lokalizace sítě lézí bez záchvatu po MR naváděné laserové intersticiální tepelné ablaci. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Rozsáhlá automatizovaná syntéza lidských funkčních neurozobrazovacích dat. Metody Nat. 2011; 8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, a kol. Automatizovaný označovací systém pro rozdělení lidské mozkové kůry na MRI skenech na gyrální oblasti zájmu. Neuroobraz. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Dekódování mozkové aktivity pomocí rozsáhlého pravděpodobnostního funkčně-anatomického atlasu lidské kognice. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Funkční anatomie stimulace subtalamického jádra u Parkinsonovy choroby. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Pravděpodobnostní sladké skvrny předpovídají motorický výsledek hluboké mozkové stimulace u Parkinsonovy choroby. Ann Neurol. 2019; 86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Pravděpodobnostní mapování účinků hluboké mozkové stimulace při esenciálním třesu. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Bezprahové vylepšování klastrů: řešení problémů vyhlazování, závislosti na prahu a lokalizace při odvozování klastrů. Neuroobraz. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Role lůžkového jádra terminálů strie v averzivním učení a paměti. Naučte se Mem. 2017; 24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Bezprostřednost ohrožení diktuje roli lůžkového jádra strie terminálů v kontextuálním strachu. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnézie po traumatické bilaterální transekci fornixu. Neurologie. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. Neúměrná role fornixu a prsních těl při vyvolání versus rozpoznávací paměti. Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Role předních mozkových komisur v bihemisférické mnemotechnické integraci u makaků. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Role předních mozkových komisur v hemisférické specializaci a paměti u makaků. Struktura a funkce mozkových komisur; 1979

45. Kucharski D, Burka N, Hala WG. Přední končetina přední komisury je přístupovou cestou ke kontralaterálním uloženým pamětním preferenčním vzpomínkám. Psychobiologie. 1990; 18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Profil konektivity prediktivní pro účinnou hlubokou mozkovou stimulaci u obsedantně-kompulzivní poruchy. Biol Psychiatry. 2019; 85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Organizace lidské mozkové kůry odhadnutá pomocí vnitřní funkční konektivity. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS a kol. Neurozobrazovací přístup projektu Human Connectome Project. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, a kol. Normativní versus pacientova specifická mozková konektivita v hluboké mozkové stimulaci. Neuroimage 2020;224:117307.