Žlučové kyseliny jsou důležitými přispěvateli k AKI spojenému s onemocněním jater: CON

Pro více informací Kontaktdavid.wan@wecistanche.com

Když je jasná odpověď na vědeckou otázku neuchopitelná, je někdy cenné zaujmout opačný postoj, zpochybnit své původní předpoklady. Kdybyste se zeptali, zda jsme před napsáním tohoto článku věřili, že žlučová nefropatie je „skutečná“, odpověděli bychom „pravděpodobně“. Tři faktory však naznačují, že interpretace nefropatie žlučových sádrů jako jednoduché obstrukční nemoci vedoucí k tubulárnímu poškození je neúplná:( 1) nepřítomnost jasného vztahu dávka-odpověď mezi hyperbilirubinémií aporanění ledvin(2) nedostatek přesvědčivého experimentálního modelování implikujícího bilirubin v patogenezipoškození ledvin; a (3) bioenergetické interakce žlučových kyselin naznačují, že alternativní (a potenciálně komplikovanější) vysvětlení těchto histologických pozorování jsou pravděpodobnější.

Kliknutím na tento odkaz se dozvíte více o cistanche

Renální vylučování produktů rozpadu bilirubinu je dobře popsaný jev. Normálně se bilirubin metabolizuje na bezbarvý urobilinogen, který se skutečně vylučuje. Avšak v situacích, kdy jsou sérové ​​hladiny zvýšené, je bilirubin také vylučován močí, což vytváří její tmavý odstín. Není pochyb o tom, že odlitky barvené bilirubinem lze histologicky detekovat u pacientů s cirhózou a AKI, jak bylo popsáno v řadě pitevních sérií(1,2). Mezi tímto patologickým nálezem a klinickým AKI však chybí přesvědčivé epidemiologické souvislosti, které by podpořily jeho roli jako příčinného mechanismu poškození. Za prvé, hyperbilirubinémie je u dekompenzované cirhózy neuvěřitelně častá, přesto existují zprávy o nefropatii žlučových odlitků na úrovni kazuistik [3,4]. Vzhledem k tomu, že AKI jsou v tomto prostředí také tak převládající (5), dalo by se očekávat, že na úrovni populace bude přítomen alespoň určitý vztah mezi dávkou a odezvou mezi sérovým bilirubinem, vylučováním bilirubinu a funkcí ledvin, ale takové údaje chybí. Dále, několik dochovaných kazuistik nefropatie žlučových odlitků má tendenci čerpat ze série pitev, které podléhají selekčnímu zkreslení neobvyklých nebo závažných fenotypových pre-senzací onemocnění a mohou být kompromitovány artefakty posmrtné přípravy.

Kvůli riziku krvácení existuje jen několik sérií případůnativní ledvinabiopsie u cirhotických populací. Největší série nativních biopsií ledvin vjátrakandidátů na transplantaci, provedených Wadeiet al., vyšetřili renální parenchym 128 pacientů s cirhózou a neuváděli žlučové odlitky jako prominentní histologický rys(6). Ve skutečnosti byl zvýšený sérový bilirubin spojen s celkově menším tubulointersticiálním poškozením. Korelace mezi sérovým bilirubinem a funkcí ledvin u necirhotických populací je přinejlepším smíšená, přičemž četné studie dokonce uvádějí, že vyšší sérový bilirubin pozitivně koreluje s eGFR (7-9). Je možné, že tato asociace je sekundární k superoxidu vychytávajícímu bilirubin, což má za následek zvýšenou renální biologickou dostupnost oxidu dusnatého a zlepšení průtoku krve ledvinami(10).

Pokud by bilirubin a žlučové odlitky byly skutečně nefrotoxické, měly by existovat nějaké experimentální modely, které podporují mechanické spojení mezinadměrné žlučové produkty a poškození ledvin. Potřebný je důkaz AKI spojený výhradně se vzestupem bilirubinu, nekomplikovaný akutním nebo chronickým selháním jater, a jejich vlastními souhlasnými multifaktoriálními renálními insulty. Ani to však v literatuře chybí. Neznáme žádné studie na zvířatech, kde by infuze exogenního bilirubinu nebo žlučových kyselin vedla k přítomnosti bilirubinových odlitků, histologickému tubulárnímu poškození a zvýšenému vylučování takových produktů ledvinami, které by spojily přesvědčivý mechanismus. Naopak, četné studie zjistily, že zvýšené hladiny sérového bilirubinu, dosažené buď genetickou manipulací nebo intravenózní nebo intraperitoneální infuzí, chrání proti AKI. Hemová oxygenáza-1 je indukována jako adaptivní a ochranná reakce na poškození tkáně. Jedním z mechanismů, kterým se předpokládá, že k této ochraně dojde, je degradace hemu oxygenasou-1 hemu na biliverdin a následně na bilirubin, o kterém je známo, že má silné antiapoptotické a antioxidační účinky. Adin a kol. využili proplachování bilirubinem před 20-minutovou periodou teplé ischemie na izolovaném, perfundovaném modelu potkaních ledvin, aby prozkoumali potenciál bilirubinu pro neuroprotekci(11). Léčba bilirubinem ve srovnání s kontrolou vedla k významnému zlepšení renální vaskulární rezistence, výdeje moči, GFR, tubulární funkci a mitochondriální integritě po ischemicko-reperfuzním poškození (IRI) a bylo zjištěno, že příznivé účinky jsou závislé na dávce, což poskytuje silný důkaz kauzality. Následná studie zjistila, že intravenózní infuze bilirubinu před a po IRI u potkanů ​​Sprague-Dawley vedla k na dávce závislému zlepšení sérového kreatininu po IRI a trendu k zachování kortikálních proximálních tubulů u potkanů, kteří dostávali vyšší dávku bilirubinu (12 ).

Při zkoumání interakce mezi zvýšeným bilirubinem a nefrotoxiny, Oh et al. studovali potkany vystavené cyklosporinu s a bez předchozí léčby bilirubinem (13). V experimentální větvi vedla intraperitoneální infuze bilirubinu k 30-násobnému zvýšení sérové ​​koncentrace. Ve srovnání s kontrolami měly krysy léčené bilirubinem významně nižší hladiny molekuly poškození ledvin v moči-1 a silný trend směrem k nižšímu lipokalinu spojenému s neutrofilní gelatinázou po expozici cyklosporinu. Histologicky měli potkani léčení bilirubinem významně sníženou aferentní arteriolopatii, tubulointersticiální fibrózu, tubulární poškození a významně nižší počet apoptotických buněk proximálního tubulu. V buněčné kultuře expozice bilirubinu významně snížila produkci intracelulárních reaktivních forem kyslíku. Krysy Gunn, deficitní v enzymu uridin difosfát glukuronyl transferáza, byly použity Barabasem a kol. zkoumat in vivo účinky nekonjugované hyperbilirubinémie na nefrotoxicitu cisplatiny(14). Tento model je kritický, protože hodnotí účinky zvýšeného bilirubinu izolovaně, mimo jakékoli zranění nebo jiný zásah. Bylo zjištěno, že zvýšený sérový bilirubin má nefroprotektivní účinek s významně nižším BUN a kreatininem u homozygotních potkanů ​​Gunn ve srovnání s kontrolními kongenními potkany Wistar v den 5. Histologické hodnocení prokázalo významné zachování segmentu S3 u potkanů ​​Gunn ve srovnání s kontrolami. Ačkoli mechanismus, kterým bilirubin poskytuje nefroprotekci, není zcela jasný, existují návrhy, že souvisí s pro/protizánětlivou rovnováhou žlučových kyselin ovlivňujících systémový oxidační stres v vaskulárním kompartmentu (15).

Společná ligace žlučovodu (CBDL) u potkanů ​​a myší je klasickým modelem konečného obstrukčního onemocnění jater, kde je zaznamenán zvýšený sérový bilirubin a abnormální parametry funkce ledvin a AKI se vyskytuje krátce po nástupu jaterní fibrózy(16). Pokud je souvislost mezi bilirubinem a žlučovými solemi s AKI explicitně kauzální, mělo by se jednat o mechanicky šetrný model pro replikaci údajné nefropatie žlučových odlitků zaznamenané při pitvě. Histologické vyšetření renálního parenchymu těchto zvířat při usmrcení však rutinně prokazuje relativně zachovanou tubulární strukturu a opět často chybí žlučové odlitky, zejména na začátku modelové časové osy, kdy je již důkaz AKI zaznamenán na sérologii nebo měřením GFR. Kronos a kol. krmených zvířat kyselinou norursodeoxycholovou (ani DCA), konjugovanou žlučovou kyselinou, o které se předpokládá, že podporuje příznivé bioenergetické buněčné interakce (17). Ačkoli popsali známky poškození ledvinového parenchymu v 8 týdnech, které bylo zlepšeno ani DCA, stupeň histologického poškození byl docela mírný a je zkreslen dlouhým zpožděním mezi nástupem AKI (obvykle během 1-2 týdnů od žluči ligace kanálků) a vyšetření tkáně při usmrcení o 8 týdnů později. Jejich nálezy by mohly být alternativně vysvětleny systémovými bioenergetickými interakcemi UDCA, které udělují renoprotektivní účinek, nebo se jednoduše může stát, že po tak dlouhé době po nevratném poškození jater se u těchto zvířat vyvine určitý stupeň ischemického poškození ledvin. Difuzní řídnutí renálního arteriálního řečiště bylo prokázáno po CBDL u myší (obrázek 1) a lze očekávat, že samo o sobě podnítí tubulární poškození a fibrózu. U CBDL myší bylo také zaznamenáno, že mají intersticiální nefritidu, ale tato diagnóza nebyla založena na skutečném pozorování akutních zánětlivých buněk, ale spíše na detekci zvýšené lokální exprese VCAM-1 a makrofágového markeru F4/80 u obou intersticium a glomeruly (18). Vzhledem k tomu, že hyperbilirubinémie hraje roli v renální dysfunkci, je možné, že to není způsobeno přímou tubulární toxicitou, ale spíše poruchami renální a systémové hemodynamiky. Bylo prokázáno, že zvýšený bilirubin má negativní ionotropní a chronotropní účinky na srdce, někdy označované jako „žloutenka srdce“. Snížené koncentrace enterálních žlučových kyselin přispívají ke zvýšené bakteriální translokaci a systémové endotoxémii, vyvolávající splanchnickou a systémovou vazodilataci, snížení efektivního cirkulačního objemu a renální hypoperfuzi (19). Oba tyto mechanismy mohou přispívat k rozvoji prerenální azotemie a ischemické akutní tubulární nekrózy (ATN), produkující AKI bez jakékoli přímé tubulární patogenní role pro bilirubin, žlučové soli nebo odlitky.

Pokud však bilirubinové odlitky nemají být zahrnuty jako kauzální v AKI, jak potom vysvětlit přítomnost takových odlitků v sérii pitev a častěji v mikroskopickém hodnocení moči pacientů s hyperbilirubinémií a AKI? Klinické stavy spojené s významným zvýšením hladin sérového bilirubinu jsou také často komplikovány AKI ve formě ATN. V situaci hyperbilirubinémie ledviny dramaticky zvyšují clearance bilirubinu prostřednictvím zvýšené sekrece prostřednictvím transportéru organických látek. Když granulované odlitky, které jsou charakteristickým znakem ATN, procházejí tubuly v přítomnosti bilirubinu, zabarví se. Není tedy překvapivé, že použití Hallova nebo Fouchetova barvení by identifikovalo „bilirubinové odlitky“ u takových pacientů s ATN. Čím vyšší je stupeň nesouvisející ATN, tím pravděpodobnější by měly být odlitky obarvené bilirubinem, a to jak při vyšetření mikroskopií moči, tak při biopsii či pitvě. Kromě toho snížený filtrát při hypoperfuzi a AKI zvýší tvorbu sádry a prodlouží dobu jejich tubulárního průchodu, čímž se zvýší pravděpodobnost, že budou vidět při biopsii nebo pitvě(21). Zda je však ATN u těchto pacientů způsobena tubulární toxicitou bilirubinu a žlučových solí nebo jedinečně patogenními bilirubinovými odlitky, nebo zda se barvení granulárních odlitků po poškození pouze obnovuje, není zdaleka jasné a přítomnost takových sádrů není v žádném případě dispozitivní pro patologické zavinění. Stejný nevyhnutelný zmatek ohledně kuřete a vajec existuje při hodnocení významu široce uznávané souvislosti mezi zvýšenými hladinami žlučových kyselin v moči a AKI. Jakmile jsou žlučové kyseliny filtrovány, jsou obvykle reabsorbovány v proximálním stočeném tubulu prostřednictvím aktivního kotransportéru Na plus -žlučové kyseliny, apikálního sodíkového závislého transportéru žlučových kyselin, což vede k frakční exkreci pouze 1 procenta -2 procenta (22). V podmínkách cholestázy je však tato snížena, což zvyšuje clearance žlučových kyselin (23). Je kritické, že v přítomnosti poranění proximálního tubulu je činnost prakticky všech lokálních transportérů ohrožena a při vážném poranění spojeném s odlupováním kartáčkového lemu je prakticky nefunkční. Poškození proximálního tubulu, jak je vidět u ATN sekundární k nesčetným příčinám obvyklým u onemocnění jater, tedy zvýší hladiny žlučových kyselin v moči, což frustruje pokusy popsat poškození jako sekundární k uvedeným zvýšením. Argumenty proti žlučovým kyselinám jako důležitým přispěvatelům k AKI spojenému s onemocněním jater jsou shrnuty v tabulce 1.

Je důležité mít na paměti, že klinické pokusy o diagnostiku by měly sloužit k optimalizaci léčby pacienta. Pacienti s cirhózou a AKI jsou medicínsky komplikovaní a z definice trpí multisystémovým orgánovým selháním. Velmi často je přítomno více než jedno poškození ledvin a pacienti zřídka přesně zapadají do vymezených diagnostických kategorií. Zbývá mnoho poznatků o vlivu bilirubinu a žlučových kyselin na celkovou funkci orgánů a hemodynamiku a je velmi možné, že u některých pacientů může nefropatie žlučového odlitku přímo přispívat k multifaktoriální AKI, zejména u pacientů s těžkým cholestatickým poraněním a výrazným zvýšení bilirubinu (24,25). Přítomnost odlitků na mikroskopii moči u pacientů s cirhózou a AKI, ať už zabarvená žlučí nebo ne, však není ex post facto důkazem, že zvýšení kreatininu je primárně způsobeno strukturálním poraněním, ani nevypovídá o přítomnosti nebo nepřítomnosti se zachovanou tubulární integritou. Léčba pacientů se zachovanou reziduální renální tubulární funkcí, kteří trpí hypoperfuzí a hemodynamickým poškozením (jako je prerenální AKI a hepatorenální syndrom), by měla být zaměřena na obnovení této perfuze prostřednictvím objemové expanze, podpůrných opatření a (podle potřeby) splanchnických vazokonstriktorů. Ačkoli je historické zanedbávání hyperbilirubinémie jako faktoru přispívajícího k AKT politováníhodné, je třeba dbát na to, aby se nerozšiřoval potenciál špatného řízení diagnostickým ukotvením na jediného viníka a ignorováním dalších potenciálně snadno léčitelných mechanismůporanění ledvin.