Příznivé účinky exogenních ketogenních doplňků na procesy stárnutí a s věkem související neurodegenerativní choroby, část 2

SIRT a AMPK také hrají roli v modulaci životnosti. Aktivace drah zprostředkovaných AMPK nízkou energetickou hladinou má roli v inhibici produkce glukózy, zvýšení aktivity beta-oxidace (spalování tuků) a podpoře mitochondriálních funkcí a mitochondriální biogeneze [79,80] (obrázek 1).

Jako hlavní producenti energie v buňce mají mitochondrie vliv, který jde mnohem dál. V posledních letech stále více studií ukazuje, že funkce mitochondrií úzce souvisí s naší kognitivní schopností a pamětí. Toto spojení nabízí nový způsob, jak lépe porozumět a předcházet kognitivním poruchám a ztrátě paměti.

Úloha mitochondrií přesahuje reprodukci a udržování funkce buněk. Nový výzkum ukazuje, že mitochondrie jsou klíčové pro regulaci buněčného metabolismu, snížení poškození buněk a udržení zdraví. Jejich spojení s pamětí, kognitivními schopnostmi a dalšími prameny z jejich kritické role v procesu zásobování energií v buňkách. Mozkové buňky jsou ve stavu vysoké spotřeby energie a vyžadují velké množství energie k udržení normálních metabolických aktivit. Nedostatečný přísun energie ovlivní přežití a funkci neuronů, což povede k problémům, jako je ztráta paměti a kognitivní poruchy.

Na funkci mitochondrií má vliv celá řada látek a životních aktivit. Například cvičení a hubnutí podporují množení a efektivní fungování mitochondrií. Správná výživa a zvýšený příjem potravin bohatých na antioxidanty mohou také zlepšit efektivitu mitochondriální práce a snížit poškození buněk.

Přestože je funkce mitochondrií spojena s naší pamětí a kognitivními schopnostmi, ne všechny stavy mitochondrie nepříznivě ovlivňují. Vyhýbání se nadměrnému stresu, snižování znečištění ovzduší a učení se regulovat pozitivní emoce také úzce souvisí se zdravím mitochondrií.

Stručně řečeno, mitochondrie jsou integrálně spojeny s naší pamětí a kognitivními schopnostmi. Udržování dobrých životních návyků a péče o své tělo a zdraví pomůže udržet mitochondriální zdraví a posun k duševnímu zdraví. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na vědět pro zlepšení krátkodobé paměti

AMPK uplatňuje svůj účinek na energetický metabolismus fosforylací například (i) ACC (acetyl-CoA karboxyláz), jako je ACC1, přičemž inhibice ACC1 vede ke zvýšení oxidace mastných kyselin/mitochondriální oxidaci a potlačení lipogeneze; a (ii) transkripční faktor SREBP1 (sterolový regulační element vázající protein 1).

Inhibiční účinek AMPK vede ke snížení syntézy mastných kyselin [80]. Bylo navrženo, že aktivace AMPK může být slibným terapeutickým cílem proti stárnutí, například zlepšením mitochondriální dysfunkce. Aktivace AMPK nejen snižuje aktivitu anabolických drah a zvýšenou aktivitu katabolických drah, což vede ke zvýšení aktivity drah generujících energii (ATP) a snížení procesů spotřebovávajících energii (ATP), ale také prodlužuje délku života u diabetických pacientů [79 ,80].

Navíc zvýšení aktivity AMK snižuje expresi prozánětlivých cytokinů, a proto modulace mezibuněčné komunikace (obrázek 1) inhibicí konečných produktů pokročilé glykace (AGEs) vyvolala zvýšení hladiny transkripčního faktoru NF-κB (nukleární faktorkappa-light- zesilovač řetězce aktivovaných B buněk) mRNA a protein [81].

Aktivace AMPK však může potlačit zánět prostřednictvím induktoru zánětlivé reakce NF-κB jinými cestami, například spuštěním inhibiční aktivity SIRT1, PGC-1 (peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor /PPAR koaktivátor 1), FOXO a p53( tumor supresorový protein transkripčního faktoru 53) na NF-κB-signalizaci nebo prostřednictvím inhibice stresu aktivátoru NF-κB ER (endoplazmatického retikula) a oxidačního stresu [82]. Kromě toho může AMPK zvýšit aktivitu PGC-1 nejen přímo (fosforylací, před následnou deacetylací PGC1- pomocí SIRT1) [83], ale také zastavením PGC-1 inhibičního účinku mTORC1 [66 ] (Obrázek 1).

Bylo také prokázáno, že kalorická restrikce může mít vliv na životnost prostřednictvím SIRT [84], takže SIRT jsou považovány za domnělé faktory proti stárnutí. SIRT, jako je SIRT1 a SIRT3, dokážou detekovat nízké hladiny energie prostřednictvím detekce vysokých hladin NAD+. SIRT jsou histon deacetylázy HDAC třídy III, které enzymy využívají koenzym NAD+k odstranění acylových skupin proteinů, jako jsou acetyl-lysinové zbytky histonů a ne -histony, jako jsou PGC-1, FOXO, p53 a NF-κB [69,85].

Při nedostatku živin (kalorické restrikci) je zvýšená hladina deacetylázy SIRT1 snímající živiny (která např. zvyšuje produkci glukózy v játrech prostřednictvím PGC-1 ), ale její hladina je snížena překrmováním [86, 87]. Bylo prokázáno, že aktivace (nadměrná exprese) SIRT1 může prodloužit životnost a mít zmírňující roli ve všech procesech souvisejících s věkem (charakteristiky) (obrázek 1) a několika onemocněních, jako jsou neurodegenerativní onemocnění [88–90]. Bylo zjištěno, že exprese SIRT1 s věkem klesá, například v mozku [91].

Kromě toho bylo také prokázáno, že snížená hladina SIRT1 v mikrogliích může vést ke snížení kognitivních funkcí (deficity paměti zprostředkované Tau) při stárnutí a neurodegeneraci zvýšením regulace IL-1 (interleukin-1) [91]. Bylo také prokázáno, že kalorická restrikce může zmírnit progresi Alzheimerovy choroby, například snížením akumulace plaku A [92] a podporou dlouhověkosti a zdravého stárnutí [93] pravděpodobně prostřednictvím aktivace SIRT1 [93–95], zatímco vyšší příjem kalorií může riziko zvýšit. rozvoje Alzheimerovy choroby [96].

Snížení hladin SIRT1 bylo prokázáno také v parietálním kortexu u pacientů s Alzheimerovou chorobou, což bylo spojeno s akumulací A a Tau [97], zatímco aktivace SIRT1 může suprimovat agregaci -synukleinu [98]. Bylo prokázáno, že neuroprotekce vyvolaná SIRT1-může vyvolat nejen snížení excitotoxicity a neurodegenerace [99 100], ale také zlepšení zdravotního stavu a prodloužení života pravděpodobně díky aktivaci PGC-1 (regulace mitochondriální biogeneze) (obrázek 1) a FOXO (posílení stresové reakce prostřednictvím autofagie, odolnost vůči oxidativnímu stresu a poškození DNA a schopnost FOXO30 vyvolat zástavu buněčného cyklu), stejně jako inhibice p53 (regulace apoptózy a buněčného cyklu) a SREBP1 (regulace metabolismu lipidů ) aktivace [6,88,101,102].

Tyto cesty mohou vést ke zmírňujícím účinkům u neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a amyotrofická laterální skleróza, například prostřednictvím SIRT1-generované deacetylace (a aktivace) PGC-1 [94].

Bylo prokázáno, že SIRT1 může inhibovat stárnutí buněk prostřednictvím p53 (deacetylaci, a tím inhibovat jak p53, tak jeho proapoptickou aktivitu) [103] a může modulovat vývoj (osud) nervových progenitorových buněk [104]. Bylo také prokázáno, že buněčná hladina NAD+ klesala s věkem (vyvolaná např. akumulovaným poškozením DNA během stárnutí), což vedlo ke snížení aktivity SIRT, mitochondriální dysfunkci [88,105] a rozvoji onemocnění souvisejících s věkem, jako jsou neurodegenerativní onemocnění [106]. V důsledku toho mohou terapeutické nástroje, jako je podávání různých léků a metabolické terapie, které zvyšují hladiny NAD+, vyvolat zmírňující účinky na procesy a nemoci související se stárnutím a také podporovat dlouhověkost [6,106] (obrázek 1).

Bylo také prokázáno, že mutace, chybějící, genetické varianty nebo inaktivace inzulinového/IGF-1 receptoru, stejně jako kalorická restrikce (inhibice inzulinové/IGF-1 signalizace) (obrázek 1), prodlužují životnost, nikoli pouze u různých zvířat, jako jsou myši, ale také nelidé [6,107,108] prostřednictvím PI3K (fosfatidylinositol-3-kinázy)/Akt/FOXOs dráhy podporující obranu proti stresu.

Za těchto podmínek (např. snížení hladiny inzulinu vyvolané kalorickou restrikcí) mohou být nefosforylované FOXO transportovány do jádra, aby podpořily transkripci několika genů (jmenovitě jejich fosforylace brání jejich translokaci do jádra), což vede ke zvýšené odolnosti vůči stresu, zastavení buněčného cyklu, poškození oprava a zvýšená životnost (životnost) [72,109].

2.2. Zkracování telomer a nestabilita genomu

Snížená délka repetitivních ribonukleoproteinových sekvencí na distálních koncích eukaryotických chromozomů (telomer) během buněčného dělení byla prokázána během fyziologického („přirozeného“) stárnutí savců [110].

Pokud je však délka telomer příliš krátká, může to způsobit poškození molekul DNA, buněčnou senescenci, mitochondriální dysfunkce (snížená mitochondriální biogeneze a funkce, stejně jako zvýšená hladina ROS/reaktivních druhů kyslíku prostřednictvím p53-evokované represe PGC -1 / ), a zánět, a tím stárnutí [110–112]. Bylo také navrženo, že aktivace telomerasové aktivity nejen prodlužuje dobu přežití a prodlužuje délku života savců [3,113], ale může být také příznivá pro vývoj rakovinných buněk (snížením stárnutí a imortalizací) [2,114].

Kratší telomery a nízká (pokud vůbec nějaká) aktivita telomerázy vyvolaná senescencí tedy může zabránit tumorigenezi alespoň u zvířat s dlouhou životností [2]. Bylo také navrženo, že úbytek telomerů může mít roli ve vývoji neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem, jako je Alzheimerova choroba [111]. AMPK a SIRT1 mohou zmírnit zkracování telomer související s věkem prostřednictvím PGC-1 (obrázek 1), což naznačuje prospěšnou roli aktivace AMPK/SIRT1 u neurodegenerativních onemocnění [115].

Na poškození DNA může mít roli nejen zkrácení telomer, ale také chromozomální aneuploidie, somatické mutace a mutace kopie [116]. Navíc defekty mechanismů opravy DNA (jako je oprava excize bází), mutace mitochondriální DNA a poruchy jaderné laminy mohou také způsobit nestabilitu genomu (akumulace genetického poškození), buněčnou dysfunkci a stárnutí prostřednictvím stárnutí [63,117–119], které mohou vyvolat (nebo mají roli v) onemocnění souvisejících s věkem [78].

Poškození DNA může skutečně vyvolat nástup neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza [120]. Změny v integritě a stabilitě DNA mohou být vyvolány jak exogenními účinky (např. chemickými, fyzikálními a biologickými činiteli), tak endogenními vlivy (např. zvýšením hladiny ROS a chybami replikace DNA) [118].

SIRT1 má pozitivní vliv na opravu DNA, a tím na genomovou nestabilitu (obrázek 1), což naznačuje zmírnění účinku aktivace SIRT1 na neurodegenerativní onemocnění [115].

2.3. Epigenetické změny

Epigenom obsahuje molekulární spínače, kterými mohou být geny aktivovány nebo inhibovány během celého života [121]. Bylo prokázáno, že epigenetické alterace, jako jsou změny ve vzorcích metylace DNA (která methylace je nepřímo úměrná genové aktivaci), remodelace chromatinu, exprese nekódujících RNA a posttranslační modifikace histonu mohou také podporovat procesy stárnutí [78,122].

Například bylo prokázáno, že (hyper)methylace promotorových sekvencí genů (a obecně DNA) může vést k umlčení genů souvisejících například s apoptózou [123], zatímco hypomethylace DNA podporuje aktivaci genů [124,125]. Bylo také prokázáno, že změny ve vzoru metylace DNA (hypermethylace nebo hypometylace) v důsledku věku mohou být důležité v mechanismu stárnutí [126] a mohou být použity jako hodiny stárnutí (např. bylo prokázáno spojení mezi methylcytosinem/DNA metylací a věkem) [125,127 ].

Věkem byl pozorován jak globální pokles metylace DNA (která hypomethylace může vyvolat genomickou nestabilitu související s věkem a ztrátu integrity telomer), tak místně specifická hypermetylace promotorových sekvencí [122–124,128]. Předchozí studie ukázala, že hypomethylace vyvolaná věkem byla korigována kalorickou restrikcí [129].

Bylo navrženo, že kalorická restrikce může upregulovat transkripci SIRT1, což vede ke zvýšení histonové deacetylace a methylace DNA, přičemž tyto účinky mohou kompenzovat snížení aktivity SIRT1 i metylace DNA, stejně jako zvýšení histonacetylace věkem a prodloužení délky života. (např. udržováním adekvátního vzoru methylace DNA a genomové stability) [90,130] (obrázek 1).

Histonové acetyltransferázy (HAT) mohou připojit acetylové skupiny k histonům, což vede ke zvýšení kladného náboje a zeslabení interakce s DNA, a tím ke zvýšení transkripce DNA. Naopak HDAC může odstranit acetylové skupiny z histonů, což zvyšuje interakci mezi histony a DNA, což vede ke snížení transkripce.

V důsledku toho mohou antagonisté HDACs usnadňovat transkripci DNA [131,132]. Na základě výše uvedených výsledků může být exprese genů zablokována (umlčena) nejen metylací DNA (např. methylací promotorových sekvencí genů), ale také deacetylací histonů, což může být neustálé umlčování genů důležitým faktorem progresivního stárnutí [123 ].

Navíc methylace a demetylace histonů (pomocí histon methyl transferáz a demethyláz) a acetylace a deacetylace histonů (pomocí HAT a HDAC) může modulovat délku života, stárnutí a nemoci související s věkem [124,133,134]. Například deacetylace Nk2 homeoboxu 1 vyvolaná SIRT1- může prodloužit životnost a zpomalit procesy stárnutí u myší [133]. Bylo prokázáno, že inhibitory HDAC (třídy I, II a IV HDAC), jako je TrichostatinA, mohou být účinné při léčbě neurodegenerativních onemocnění a prodloužení délky života [135,136].

Kromě toho inhibitory HDAC snížily smrt motorických neuronů, zvýšily motorickou výkonnost, prodloužily dobu přežití a vedly k prodloužení života u myšího modelu amyotrofické laterální sklerózy [137], obnovily učení strachu, snížily akumulaci A a zlepšily kognitivní výkon u myších modelů. Alzheimerovy choroby [138,139] a vytvořily neuroprotekci v modelu Parkinsonovy choroby [140].

Bylo také navrženo, že miRNA (mikroRNA; třída malých nekódujících umlčujících RNA, které mají roli v regulaci translace mRNA) mohou podporovat dlouhověkost a hrát roli jak v neurodegeneraci, tak v neurodegenerativních onemocněních souvisejících s věkem [141,142]. Například hipokampální upregulace miR-181 a související snížení exprese SIRT1 a v důsledku toho snížení synaptické plasticity bylo prokázáno na myším modelu Alzheimerovy choroby [143].

Jako odpověď na vážné, přetrvávající poškození DNA (např. oxidativním stresem) přidává aktivovaná poly(ADP-ribóza)-polymeráza-1 (PARP-1) k histonům jednotky ADP-ribózy, což vede k podpoře relaxace chromatinu [144], zvyšuje PARylaci (generování PAR polymerů jako epigenetický efekt) v místech poškození (změny) DNA [63] a indukuje smrt neuronových buněk prostřednictvím modulace genové exprese a mitochondriální dysfunkce [145].

Nadměrná aktivace PARP1 byla navíc prokázána u stárnutí a neurodegenerativních onemocnění vedoucích k mitochondriální dysfunkci, neurozánětu, iontové a dysregulaci autofagie (a mitofágie; např. prostřednictvím aktivace mTOR) [144,146]. Například PARP1 zesiluje zánět prostřednictvím NF-κB, snižuje hladinu NAD+ a aktivitu SIRT1 a má roli ve zkracování telomer, a v důsledku toho zesiluje stárnutí, což vede k neurodegeneraci a zkrácení délky života [144,146,147]. Jak aktivita SIRT1 klesá podle věku [91], za tohoto stavu může být zvýšena jak acetylace (aktivace) PARP1, tak neurozánět vyvolaný PAPR{13}}. Aby si však zachoval své funkce prostřednictvím zachování úrovní NAD+, je SIRT1 schopen deaktivovat (deacetylovat) Parp1 [148].

Kromě toho byla zvýšená exprese a nadměrná aktivace PARP1 prokázána u Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy [145,149,150]. Jak bylo prokázáno, akumulace A a -synukleinu může generovat aktivaci PAPR1 například prostřednictvím zvýšené hladiny ROS; zvýšená aktivita PARP1 tedy zhoršuje symptomy Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby podporou agregace A a -synukleinu [145,149].

V důsledku toho může inhibice PARP1 zmírnit neurozánět, dysregulaci autofagie a mitochondriální dysfunkci, a tím inhibovat rozvoj neurodegenerativních onemocnění souvisejících se zánětem (věkem) (nebo zmírnit jejich symptomy), například prostřednictvím aktivace SIRT1 [146,151].

Bylo také prokázáno, že zvýšení hladiny HB může vyvolat epigenetickou (posttranslační) genovou regulaci -hydroxybutyrylací histonů, což vede k regulaci genové exprese, čímž se buňky přizpůsobí změněnému buněčnému zdroji energie [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com