Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Abstraktní:

Cíl Intrarenální renin-angiotenzinový systém (RAS) je aktivován u pacientů s chronickým onemocněnímledvinachoroba(CKD) a hladiny angiotenzinogenu (AGT) v moči, náhradního markeru intrarenální aktivace RAS, souvisí s krevním tlakem (BP) a vylučováním albuminu močí. Kromě toho se ukázalo, že změny hladin AGT v moči korelují s ročními změnami v odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) u pacientů s diabetem 2. typu a že zvýšené hladiny močového AGT u diabetiků 2. typu s albuminurií jsou vysoce rizikovým faktorem pro zhoršení renálních a kardiovaskulárních komplikací. Nicméně, zda výchozí hladiny AGT v moči předpovídají zhoršeníledvinafunkceu všech pacientů s CKD je nejasný.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 ml/min/1,73 m². Provedli jsme 24-hodinové ambulantní monitorování TK v 30-min intervalech a denní sběr moči, abychom prozkoumali hladiny AGT v moči a vylučování albuminu a měřili hladiny plazmatického angiotenzinu I(Ang), náhradního markeru cirkulujícího RAS . Kromě toho byly po dobu 3,4±1,5 roku sledovány roční změny eGFR.

Výsledky Roční změny v eGFR byly významně a negativně spojeny s hladinami AGT v moči (r=-0.31, p=0.015) a také s věkem, systolickým TK a hladinami albuminu v moči. Naproti tomu roční změny v eGFR nekorelovaly s hladinami Ang I v plazmě. Dále, při rozdělení pacientů do kvartilů podle hladin AGT v moči pacienti s nejvyššími hladinami AGT v moči vykazovali progresivní pokles eGFR.

Závěr Tyto výsledky naznačují, že zvýšené výchozí hladiny AGT v moči mohou predikovat renální dysfunkci u pacientů s CKD.

Klíčová slova: chronické onemocnění ledvin,intrarenální renin-angiotenzinový systém, renální prognóza, močové

Funkce ledvin

Úvod

Cirkulující renin-angiotensinový systém (RAS) hraje klíčovou roli v regulaci arteriálního tlaku a homeostáze sodíku(1). Tkáňově specifický RAS, nezávislý na cirkulujícím RAS, byl charakterizován v několika orgánech. Výzkumníci uvedli, že intrarenální RAS je aktivován u některých zvířecích modelů a pacientů schronickýledvinachoroba(CKD) nebo hypertenze a že aktivace intrarenálního RAS je úzce zapojena do patofyziologie poškození ledvin (2-6).

Angiotenzinogen (AGT) je jediným známým substrátem pro renin, enzym omezující rychlost v RAS. Hladiny AGT ovlivňují aktivaci RAS, protože jsou blízké Michaelis-Mentenově konstantě pro renin(7,8) a urinární AGT

Obrázek 1. Nábor a zápis do tohoto studia. Postupně jsme přijali 111 pacientů schronický ledvinachoroba(CKD) 20-80 let, kteří byli přijati do naší nemocnice a jejichž vylučování angiotenzinogenu (AGT) močí bylo měřeno v období od ledna 2012 do prosince 2016. Vyloučili jsme 25 pacientů s CKD, jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

se uvádí jako užitečný biomarker, který odráží intrarenální aktivitu RAS a závažnost CKD (2,5,6,9-13).

Nedávno Lee a spol. rekrutovali 91 pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli sledováni po dobu 52 měsíců, a zjistili, že změny v močovém AGT korelovaly s poklesemfunkce ledvin(14). Kromě toho Sawaguchi et al. uvedli, že zvýšené hladiny močového AGT u pacientů s diabetem 2. typu s albuminurií jsou rizikovým faktorem pro zhoršení renálních a kardiovaskulárních komplikací(15). Nicméně, zda výchozí hladiny AGT v moči předpovídají zhoršeníledvinafunkceu všech pacientů s CKD je bez ohledu na příčinu CKD nejasná.

Proto jsme v této studii zkoumali vztahy mezi výchozími hladinami AGT v moči a ročními změnami v odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) v kvartilech podle výchozích hladin AGT v moči.

Materiály a metody

Pacienti

Tato studie byla schválena etickou komisí lékařské fakulty Hamamatsu University a dodržovala zásady Helsinské deklarace. Postupně jsme přijali 111 pacientů s CKD ve věku 20-80 let, kteří byli přijati do naší nemocnice k pečlivému vyšetření renální biopsií a u kterých bylo měřeno vylučování AGT močí za účelem vyhodnocení funkce RAS vledvinamezi lednem 2012 a prosincem 2016. Vyloučili jsme 25 pacientů s CKD, jejichž eGFR byla<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">ledvinatransplantaci během méně než 1 roku a roční sledování se neočekávalo. Kromě toho jsme vyloučili 24 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, jejichž 1-roční data sledování nebyla získána z důvodů, jako je změna nemocnice. V této studii jsme nakonec vyhodnotili 62 pacientů s CKD (obr. 1). Pacienti byli každoročně sledováni v naší ambulanci až do prosince 2018. Od všech pacientů byl získán písemný informovaný souhlas. Studijní protokoly

Při přijetí bylo prováděno ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM) pomocí automatického zařízení (TM-2431;A a D, Tokio, Japonsko) po dobu 24 hodin s 30-minutovými intervaly a byly odebrány vzorky krve v 6:00 ráno na konci ABPM poté, co pacienti s CKD odpočívali v poloze na zádech po dobu alespoň 15 minut. Vzorky moči byly také odebírány po celý den v den provedení ABPM. Vzorky krve byly centrifugovány při 3,{7}} otáčkách za minutu při 4 stupních po dobu 10 minut, zatímco vzorky moči byly centrifugovány při 1500 otáčkách za minutu při 4 stupních po dobu 5 minut. Oba vzorky byly skladovány při -80 stupni, dokud nebyly provedeny testy. Tyto experimenty byly provedeny tak, jak bylo popsáno dříve (2, 16-18). Poté byli pacienti každoročně sledováni na naší ambulanci. Klinická data

V době přijetí byla zaznamenána klinická data pacienta, včetně jeho věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Během 24-hodiny ABPM byl TK měřen neinvazivně každých 30 minut, jak je popsáno výše. Koncentrace kreatininu v séru a moči byly měřeny v klinické laboratoři Hamamatsu University School of Medicine, University Hospital. Hladiny močového AGT, o kterém je známo, že je zástupným markerem intrarenální aktivity RAS (2,5,6, 9-13), byly měřeny pomocí enzymatického imunosorbentního testu, jak bylo popsáno dříve (19). Koncentrace albuminu v moči a plazmatické hladiny angiotensinu I (Ang II) byly stanoveny pomocí radioimunoanalýzy (SRL, Tokio, Japonsko). Koncentrace kreatininu v séru byly měřeny v krvi odebrané v 6:{10}} ráno a eGFR byla vypočtena pomocí koncentrací kreatininu v séru v japonské rovnici eGFR (20). Byly vypočteny exkreční poměry močového AGT/kreatininu (AGT/Cr). Roční rychlost změny eGFR（ml/min/1,73 m²/rok） byla stanovena ze sklonu vypočítaného lineární regresní analýzou eGFR měřené u každého jednotlivce ročně během sledování, jak bylo popsáno dříve (14, 15). . Statistické analýzy

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka. Byl proveden Shapiro-Wilkův test, aby se zjistilo, zda proměnné byly nebo nebyly normálně distribuovány. Protože hladiny denního vylučování albuminu močí a AGT/Cr v moči nebyly normálně distribuovány, byla použita logaritmická transformace. Korelace mezi roční změnou eGFR a věkem, pohlavím, BMI, systolickým a diastolickým TK, srdeční frekvencí a výchozími hladinami eGFR, denním vylučováním albuminu močí, plazmatickým Ang II a močovým AGT/Cr při přijetí byly hodnoceny pomocí Pearsonova produktového momentu

korelační test. Pro vyhodnocení vztahů mezi roční změnou eGFR a výchozími hladinami AGT/Cr v moči byly provedeny vícenásobné lineární regresní analýzy. Věk, pohlaví, BMI a výchozí eGFR byly vybrány jako nezávislé proměnné, protože tyto parametry byly běžně zahrnuty do vícenásobných lineárních regresních analýz.

Poté jsme všechny pacienty rozdělili do kvartilů podle výchozího vylučování AGT/Cr močí. Poté bylo provedeno srovnání mezi těmito čtyřmi skupinami pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) s Tukey-Kramer HSD testem nebo Games Howell testem. Byly provedeny kovarianční analýzy, aby se prozkoumala souvislost mezi kvartily výchozího vylučování AGT/Cr močí a roční změnou eGFR upravené pro věk, pohlaví, BMI a výchozí eGFR. Uvažovali jsme hodnoty p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Výsledek

Charakteristika pacienta

Do této studie bylo zahrnuto 62 pacientů s CKD, kteří byli přijati do naší nemocnice během trvání studie. Jejich základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Vzhledem k tomu, že většina pacientů byla přijata k provedení renální biopsie pro chronickou glomerulonefritidu, většina pacientů byla středního věku (48,5±17,7 let) a jejich funkce ledvin byla zachována (sérový kreatinin: 1 .05±0,45 mg/dl;eGFR∶59,8±22,6 ml/min/1,73 m²）, s logaritmickým vylučováním albuminu močí 2,42±0,60 mg/den. Počet pacientů, kterým bylo podáno Blokátory RAS byly na začátku této studie 17 [blokátory receptoru Ang I (ARB), n=16; inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE-Is), n=1] a 35 (ARB, n =33; ACE-Is, n=2) v průběhu této studie. Roční změna eGFR u všech pacientů

Průměrná doba sledování byla 3,4±1,5 roku a průměrná roční změna eGFR byla -0,93±6,16 ml/min/1,73 m² během tohoto období.

Vztah mezi roční změnou eGFR a několika klinickými parametry, včetně výchozího vylučování AGT močí

Nejprve jsme hodnotili vztah mezi roční změnou eGFR a několika klinickými parametry, včetně výchozího vylučování AGT močí. Byly nalezeny signifikantní negativní vztahy mezi roční změnou eGFR a věkem (r=-0.35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Tabulka 2. Vztah mezi roční změnou odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a některými klinickými parametry.

Tabulka 3. Vícenásobné lineární regresní analýzy mezi roční změnou odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a výchozími hladinami vylučování angiotenzinogenu (AGT) v moči po úpravě podle věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI) a výchozí hodnoty eGFR.

Srovnání roční změny eGFR mezi kvartily podle výchozího vylučování AGT močí

Poté jsme pacienty rozdělili do kvartilů podle výchozího vylučování AGT močí a porovnávali úrovně klinických parametrů mezi kvartily. Systolický a diastolický TK v nejvyšším kvartilu výchozího vylučování AGT močí (skupina 4) (systolický TK: 124,9±12,7 mmHg a diastolický TK: 77,5±10,4 mmHg) byly významně vyšší než ve skupině 1 (systolický TK:9,9,99,99). mmHg; p<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Obrázek 2. Vztah mezi roční změnou v odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a výchozím vylučováním angiotenzinogenu (AGT) močí. Roční změna eGFR významně a negativně korelovala s vylučováním AGT močí (r=-0.31, p=0.015).

Kovarianční analýzy mezi kvartily základního vylučování AGT močí a roční změnou eGFR po úpravě

Byly také provedeny kovarianční analýzy, aby se prověřila souvislost mezi kvartily výchozího vylučování AGT močí a roční změnou eGFR upravenou podle věku, pohlaví, BMI a výchozího eGFR. Kovarianční analýzy ukázaly, že kvartily výchozího vylučování AGT močí se významně lišily s ohledem na roční změnu eGFR po úpravě (Model 1: Skupina 1 vs. Skupina 4, p=0.11; Skupina 2 vs. Skupina 4 , str<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

funkce ledvin

Diskuse

Tato studie ukázala, že roční změna eGFR byla významně a negativně spojena s výchozími hladinami AGT v moči, a to i po úpravě na několik faktorů. Kromě toho, když byly výchozí hladiny AGT v moči rozděleny do kvartilů, pacienti s CKD s nejvyššími výchozími hladinami AGT v moči vykazovali progresivní pokles eGFR ve srovnání s pacienty s nižšími výchozími hladinami AGT v moči a kovarianční analýzy ukázaly, že kvartily výchozí hodnoty exkrece AGT močí se významně lišilo s ohledem na roční změnu eGFR po úpravě. Tyto výsledky naznačují, že zvýšené hladiny AGT v moči předpovídají renální dysfunkci u pacientů s CKD.

Hypertenze je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje CKD. Kanno et al. vyšetřili 2 150 jedinců bez preexistujícího CKD z obecné populace během průměrné doby sledování 6,5 roku a bylo zaznamenáno 461 incidencí CKD. Uvedli, že upravené poměry rizik CKD byly významně vyšší u prehypertenze (1,49, p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Obrázek 3. Srovnání roční změny odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) mezi kvartily podle výchozího vylučování angiotenzinogenu (AGT) močí. Pacienti byli rozděleni do kvartilů podle výchozího vylučování AGT močí a mezi kvartily byly porovnány úrovně roční změny eGFR. Krabicové grafy představují 25. percentil, medián a 75. percentil každé skupiny. Chybové úsečky označují 10. a 90. percentil. Skupiny byly očíslovány od nejnižšího kvartilu výchozího vylučování AGT močí. Data jsou průměry ± standardní odchylka. **str<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Naproti tomu Kiriyama et al. zkoumali 2 739 jedinců, kteří podstoupili opakované zdravotní prohlídky, a zjistili, že pokles eGFR byl častěji pozorován u jedinců s proteinurií na začátku než u jedinců bez proteinurie na začátku (jedinci s proteinurií: 3,3 procenta vs. jedinci bez proteinurie: {{4} }.8 procent , s<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Nemusí být smysluplné měřit hladiny AGT v moči, protože hladiny AGT v moči mohou sloužit jako náhrada poškození ledvin nebo hypertenze. Uvedli jsme však, že systolický TK se progresivně zvyšoval u dvojitě transgenních myší exprimujících lidský renin systémově kromě lidského AGT vledvina(23). Saito et al. uvedli, že zvýšení hladin AGT v moči předcházelo zvýšení hladin albuminu v moči u pacientů s diabetem 1. typu(11). Již dříve jsme uvedli, že intrarenální RAS je aktivován vledvinatransplantaci dárců bezprostředně potéledvinadarování, před zvýšením hladiny albuminu v moči(24). Tato zjištění naznačují, že intrarenální aktivace RAS indukuje poškození ledvin, jako je mikroalbuminurie a hypertenze. Proto hladiny AGT v moči neodrážejí pouze poškození ledvin a hypertenzi; je smysluplné měřit hladiny AGT v moči.

Nedávno Lee a spol. uvedli, že změny v močovém AGT korelovaly s poklesemledvinafunkce u pacientů s diabetem 2. typu(14) a Sawaguchi et al. oznámil to

Tabulka 4. Analýza kovariance ke stanovení asociace mezi kvartily výchozích úrovní vylučování angiotenzinogenu v moči (AGT) a roční změnou odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) po úpravě podle věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMD) a výchozí hodnoty eGFR.

zvýšené hladiny močového AGT u pacientů s diabetem 2. typu s albuminurií byly rizikovým faktorem pro zhoršení renálních a kardiovaskulárních komplikací(15). Kromě toho jsme již dříve uvedli, že intrarenální aktivace RAS významně a pozitivně korelovala s poškozením ledvin a hypertenzí u pacientů s CKD, včetně pacientů s diabetickou nefropatií (2). To naznačuje, že výchozí hladiny AGT v moči předpovídaly zhoršeníledvinafunkceu všech pacientů s CKD v této studii. Exprese AGT v glomerulárních mesangiálních buňkách je však údajně zvýšena vysokou hladinou glukózy (25, 26). Kromě toho je exprese AGT v proximálních tubulárních buňkách stimulována vysokými hladinami glukózy. Bezprostředně po podání sodno-glukózového kotransportéru, 2(SGLT2) inhibitoru, jsou hladiny AGT v moči zvýšeny zvýšením hladin glukózy v proximálním tubulárním lumen. Pokud jsou však hladiny glukózy sníženy inhibitorem SGLT2, hladiny glukózy v lumenu proximálního tubulu se snižují, stejně jako exprese AGT v buňkách proximálních tubulů (27). Jak již bylo zmíněno dříve, stupeň intrarenální aktivace RAS se u určitých stavů liší, například na základě hladin glukózy a užívání léků na předpis. Proto bylo možné, že výsledky všech pacientů s CKD v této studii jsou odlišné od výsledků pouze pacientů s diabetem v předchozích studiích. Získali jsme však výsledky, které byly podobné výsledkům v předchozích studiích, což naznačuje, že hladiny AGT v moči předpovídají renální dysfunkci v této studii.

Pacienti s blokátory RAS vykazovali zvýšené hodnoty systolického TK (s blokátory RAS: 124,7±15.0 mmHg vs. bez blokátorů RAS: 110,4±9,0 mmHg;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

studie.

Několik omezení spojených s touto studií si zaslouží zmínku. Za prvé, jeho velikost vzorku byla malá a pacienti se rekrutovali z jednoho centra. Za druhé, doba sledování byla 3,4±1,5 roku a doba trvání byla relativně krátká. A konečně, i když některé intervence s dietami, jako je dieta s nízkým obsahem sodíku, byly během doby sledování na naší ambulanci provedeny, nebyly intervence u všech pacientů s CKD stejné. Kromě toho nebyl příjem soli hodnocen sběrem denní moči u všech pacientů. Proto bylo pro nás obtížné hodnotit vliv příjmu potravy na nálezy. Přesto jsme byli schopni prokázat, že pacienti s CKD se zvýšenými výchozími hladinami AGT v moči, podobně jako pacienti se zvýšenými hladinami albuminu v moči a hodnotami TK, vykazovali ve srovnání s ostatními pacienty rychlou renální dysfunkci.

Závěrem lze říci, že roční změna eGFR byla významně a negativně spojena s výchozími hladinami AGT v moči. Kromě toho pacienti v nejvyšším kvartilu výchozích hladin AGT v moči odhalili progresivní pokles eGFR. Tyto výsledky naznačují, že zvýšené výchozí hladiny AGT v moči předpovídají rychlou renální dysfunkci u pacientů s CKD. V budoucnu budou zapotřebí rozsáhlejší a dlouhodobější studie, které by podpořily naše zjištění.

Autoři uvádějí, že nemají žádný střet zájmů (COD).

Reference

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Intrarenální renin-angiotensinový systém: od fyziologie k patobiologii hypertenze aledvinachoroba. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T, a kol. Narušený cirkadiánní rytmus intrarenálního renin-angiotenzinového systému: relevantní pro noční hypertenzi a poškození ledvin. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Aktivace reaktivních forem kyslíku a systému renin-angiotensin u myší s modelem nefropatie IgA. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515, 2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, a kol. Rozšířený cirkadiánní rytmus intrarenálních renin-angiotensinových systémů u potkanů ​​s anti-thymocytární sérovou nefritidou. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Angiotenzinogen v moči jako nový biomarker stavu intrarenálního renin-angiotenzinového systému u pacientů s hypertenzí. Hypertenze 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Angiotenzinogen v moči jako potenciální biomarker závažnosti chronickýchledvinanemocí. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Kinetika reakce lidského reninu a lidského substrátu. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mechanismy pro indukovatelnou kontrolu transkripce genu pro angiotenzinogen. Hypertenze 27:465-475,1996.

9. Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, et al. Močový angiotenzinogen jako marker intrarenální aktivity angiotenzinu II spojeného se zhoršením renálních funkcí u pacientů s chronickouledvinachoroba. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N, et al. Angiotenzinogen v moči odráží aktivitu intrarenálního renin-angiotensinového systému u pacientů s IgA nefropatií. Transplantace nefrolových čísel 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Zvýšená hladina angiotenzinogenu v moči je precedentem pro zvýšení hladiny albuminu v moči u pacientů s diabetem 1. typu. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Vylučování angiotenzinogenu močí odráží intrarenální produkci angiotenzinogenu.ledvinyInt 61: 579-585, 2002.

13. Kobori H, Navar LG. Angiotenzinogen v moči jako nový biomarker intrarenálního renin-angiotenzinového systému u chronického onemocnění ledvin. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ a kol. Změny angiotenzinogenu v moči spojené se zhoršenímledvinafunkce u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H, et al. Asociace mezi hladinami angiotenzinogenu v moči a renální a kardiovaskulární prognózou u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Porucha endogenní noční sekrece melatoninu souvisí s aktivací intrarenálního systému renin-angiotenzin a poškozením ledvin u pacientů s chronickouledvinachoroba. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, a kol. Účinky jednostranné nefrektomie na krevní tlak a jeho cirkadiánní rytmus. Intern Med 55: 3427-3433, 2016.

18. Fukuda M, Mizuno M, Yamanaka T, et al. Pacienti s renální dysfunkcí vyžadují delší dobu, dokud krevní tlak v noci neklesne. Hypertenze 52: 1155-1160, 2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K, et al. Nová sendvičová ELISA pro lidský angiotenzinogen. Am J Physiol Renální Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M a kol. Spolupracovníci vyvíjející japonskou rovnici pro odhadovanou GFR. Spolupracovníci vyvíjející japonskou rovnici pro odhadovanou GFR. Revidované rovnice pro odhadovanou GFR ze sérového kreatininu v Japonsku. Am J Kidney Dis 53:982-992, 2009.

21. Kanno A, Kikuya M, Ohkubo T, a kol. Prehypertenze jako významný prediktor chronického onemocnění ledvin v obecné populaci: Ohasama Study. Transplantace nefrolových čísel 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama H, Kaneko H, Itoh H a kol. Role anémie a proteinurie ve vývoji následného zhoršení renálních funkcí v obecné populaci se zachovanou rychlostí glomerulární filtrace: komunitní kohortová studie.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R, et al.ledviny-specifické zvýšení ANG I stimuluje endogenní intrarenální angiotensinogen u myší cílených na gen. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, a kol. Intrarenální renin-angiotensinový systém je aktivován ihned potéledvinadárcovství u dárců transplantovaných ledvin. Intern Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Mechanismus zvýšených hladin angiotensinu II v glomerulárních mesangiálních buňkách kultivovaných ve vysokém obsahu glukózy. J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26.Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Vysoká koncentrace glukózy stimuluje intracelulární aktivitu reninu a tvorbu angiotensinu II v krysích mezangiálních buňkách. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045,2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ a kol. Účinek inhibitoru sodno-glukózového kotransportéru 2, dapagliflozinu, na renální renin-angiotensinový systém u zvířecího modelu diabetu 2. typu. PLoS One 11;e0165703,2016.