Bacille Calmette-Guérin: Oftalmologická perspektiva, část 2

2.4. BCG očkování proti Covidu-19

Velká studie z Brazílie nezjistila žádný statisticky významný rozdíl v četnosti nežádoucích účinků při přeočkování ve srovnání s primárním očkováním35. Podobně studie z Malawi a Brazílie nenalezly žádné důkazy o zvýšené ochraně proti TBC prostřednictvím revakcinace8,60. V době psaní tohoto článku zkoumá ochranné účinky BCG očkování dvacet studií, z nichž 11 zahrnuje zdravotníky161. Strategická poradní skupina expertů na imunizaci (SAGE) Světové zdravotnické organizace v současnosti BCG pro takovou ochranu neschvaluje; nicméně výsledky výše uvedených studií budou relevantní pro budoucí pandemie.

Primárním účelem vakcinace je zvýšení obranyschopnosti organismu tím, že tělo vyvolá imunitní odpověď proti specifickému patogenu. Imunita označuje schopnost lidského těla odolávat invazi patogenů, konkrétně se projevuje schopností rozpoznat a eliminovat patogeny.

Během vakcinace je patogen nebo jeho složky obsažené ve vakcíně injikovány do lidského těla, aby stimuloval tělo k produkci imunitní odpovědi, čímž se vytvoří imunitní ochrana proti patogenu. Tyto imunitní reakce zahrnují aktivaci imunitních buněk a tvorbu imunitních paměťových buněk, které se vyskytují v těle. Pokud se s patogenem znovu setkáte později, imunitní buňky a paměťové buňky rychle zahájí imunitní reakci, čímž rychle uplatňují účinek imunitní reakce a odolají invazi patogenu.

Prvotní očkování tedy může zlepšit imunitu organismu vůči příslušným patogenům a učinit tělo odolnějším vůči infekci odpovídajícími patogeny. Je vidět, že musíme zlepšit imunitu. Cistanche může posílit imunitu. Cistanche je bohatá na různé antioxidační látky, jako je vitamín C, vitamín C, karotenoidy atd. Tyto složky dokážou vychytávat volné radikály, snižovat oxidační stres a zlepšovat imunitu. odolnost imunitního systému.

Klikněte na doplněk cistanche deserticola

3. BCG imunoterapie

William Coley, považovaný za otce moderní imunoterapie rakoviny, popsal potenciální roli mikroorganismů v imunoterapii poté, co byl svědkem regrese sarkomu u pacientů s erysipelem způsobeným Streptococcus pyogenes28. Pitevní studie uváděla nižší výskyt malignit u těch, kteří měli očkování BCG88. Alvaro Morales popsal použití BCG v imunoterapii rakoviny v roce 197692; jeho mechanismus se však odvíjel pomalu 87. Použití BCG terapie ke snížení nádorové zátěže po jeho resekci závisí na schopnosti dostat živé bakterie do blízkosti malignity a narušené glykosaminoglykanové vrstvě umožňující lepší imunologický přístup k nádoru112.

Kromě toho antigen 85 a fibronektinový připojovací protein (FAP) exprimovaný BCG usnadňují připojení zprostředkované specifickým receptorem-ligandem k urotelu. Jakmile se BCG připojí, indukuje expresi molekul MHC třídy II na uroteliálních buňkách, což jim umožňuje fungovat jako buňky prezentující antigen (APC)107. Kromě toho existuje silná produkce cytokinů, jako je IL-6, IL-8, GMCSF a TNF- 135. Tyto události vedou k tvorbě epiteloidních a obrovskobuněčných granulomů, které obsahují makrofágy, dendritické buňky, lymfocyty, neutrofily a fibroblasty (obr. 2 A & B)111.

Všechny nesvalové neinvazivní karcinomy močového měchýře vysokého stupně a některé neinvazivní karcinomy močového měchýře nízkého stupně (NMIBC), včetně karcinomu in situ, jsou kandidáty pro terapii IBCG; nedávný přehled však naznačuje, že ji dostává pouze 50 procent vysoce rizikových pacientů a především kvůli nežádoucím účinkům pouze 16 procent -29 procent dokončí 3-letou imunoterapii79. V další sérii 1316 pacientů na IBCG hlásilo 69,5 procenta komplikace, které se pohybovaly od dráždivé cystitidy po těžkou systémovou sepsi. Z toho 62,8 procenta mělo lokální a 30,6 procenta systémové komplikace17. Vzhledem k tomu, že někteří pacienti nereagují na BCG imunoterapii, a protože existuje určité riziko spojené s šířením oslabených bakterií, byly také zkoumány extrakty mykobakteriální buněčné stěny a komplex nukleových kyselin mykobakteriální buněčné stěny71,105. Přestože nebyly provedeny podrobné imunologické studie, tento přístup zajistil 26,5 procenta pacientů s karcinomem in situ a 61,2 procenta pacientů s papilárními nádory bez onemocnění po dobu alespoň 1 roku s intaktním močovým měchýřem71.

Je zajímavé, že komponenty buněčné stěny tvoří část kompletního Freundova adjuvans (CFA), které obsahuje inaktivovaná a vysušená mykobakteria a používá se spolu s emulgovanými velogenními antigeny k indukci experimentální autoimunitní uveitidy a sympatické oftalmie22,114; nespecifická imunitní stimulace pomocí BCG však neměla žádný ochranný účinek proti infekční keratitidě67,94,127.

4. BCG a imunoterapie rakoviny oka

Rutgard a spolupracovníci prokázali subkonjunktivální podávání BCG organizmů u novozélandských albínských králíků bez vyvolání toxických účinků lokálně nebo v oku119.

To byl základ BCG imunoterapie u očních experimentálních nádorů119. Jiní výzkumníci pozorovali sníženou recidivu bovinního očního spinocelulárního karcinomu opakovanými intralezionálními injekcemi živých BCG nebo složek buněčné stěny BCG ve srovnání s předchozí studií stejné skupiny, kde byly použity jednotlivé injekce120. Obě studie ukázaly, že opožděná přecitlivělost na PPD přetrvávala déle u zvířat, která vykazovala regresi nádoru.

5. BCG a experimentální uveitida

Larson a spolupracovníci již dříve prokázali roli BCG v ochraně proti Herpes virus hominis typu 2 podávaným vaginální instilací, intrakorneální injekcí a skarifikace rohovky u králíků holandského pásu a novozélandských králíků67. Poté Tabbara a spolupracovníci testovali potenciál BCG poskytovat nespecifickou odolnost vůči mikrobiálním očním infekcím (obr. 3). Jedna skupina králíků byla imunizována intravenózním podáním BCG, druhá skupina dostala jednostrannou retrobulbární injekci BCG a třetí skupina, která sloužila jako kontrola, dostala jednostrannou retrobulbární injekci normálního fyziologického roztoku130. Následně byla indukována experimentální toxoplazmatická retinochoroiditida injekcí organismů Toxoplasma do suprachoroidálního prostoru. Ačkoli toxoplasma byla izolována z chorioretinálních tkání ve všech třech skupinách, nástup očního zánětu se lišil a závažnost byla snížena ve skupinách s TB. Intravenózní podání mělo větší ochranu ve srovnání s retrobulbární skupinou. Protilátky proti toxoplazmě byly detekovány pouze u jednoho zvířete; může to však být způsobeno tím, že vrozený imunitní systém pravděpodobně eliminoval organismy. Mykobakteria i toxoplazma jsou intracelulární patogeny a vyvolávají imunitní odpověď typu Th1-74.

Castro a spolupracovníci navrhli nový králičí model očního zánětu, aby otestovali protizánětlivý potenciál thalidomidu23. Po dvou subkutánních injekcích BCG k nastartování imunitního systému injikovali BCG intravitreálně, aby vyvolali panuveitidu. Prokázali vzestup zánětlivých proteinů N-acetyl-b-glukosaminidázy a myeloperoxidázy v očních tkáních, které se zmenšily po jediné intravitreální injekci thalidomidu. Autoři také potvrdili odpověď pomocí elektrofyziologie a histopatologie.

6. Oční imunologie a autoimunita sítnice

Některé z kritických událostí ve vývoji autoimunitních uveálních a retinálních poruch jsou nekonstituční exprese antigenů MHC II, molekulární mimikry zahrnující nativní antigen, jako je retinální rozpustný antigen (Retinal-S Ag), interfotoreceptorový receptor vázající retinoid (IRBP ) a generování velkého množství autoreaktivních lymfocytů prostřednictvím polyklonální aktivace. Podílejí se na tom složky buněčné stěny, jako jsou lipopolysacharidy (LPS). Nekonstituční exprese antigenů MHC II rezidentními buňkami sítnice jim umožňuje fungovat podobně jako infiltrující hemopoetické buňky. Retinální pigmentový epitel, vaskulární endotel a další buňky v neurosenzorické sítnici mohou sloužit jako APC75,78. V případě uveitidy související s BCG Garip a spolupracovníci prokázali proliferaci i sekreci prozánětlivých cytokinů v reakci na PPD, retinální-S Ag, IRBP, IRBP-peptid a buněčný retinal-binding protein (CRALBP)42. Mezi proteiny z M. tuberculosis, BCG a retinálními antigeny byla nalezena významná homologie aminokyselinové sekvence, což naznačuje molekulární mimikry jako potenciální příčinu uveitidy u tohoto pacienta.

Další důkazy o autoimunitě vyvolané BCG pocházejí ze studií případů reaktivní artritidy10. Jde o imunitně zprostředkovaný syndrom spouštěný autoreaktivními T lymfocyty indukovanými bakteriálními fragmenty, jako je LPS a nukleové kyseliny. Prevalence HLA-B27 u reaktivní artritidy kolísala mezi 30 procenty a 50 procenty 10 154. Byla také diskutována zkřížená reaktivita mezi mykobakteriálními antigeny, zejména 65-kD proteinem tepelného šoku, a tkáňovým antigenem HLA-B27139. Ze čtyř případů v anglické literatuře se u tří vyvinula reaktivní artritida po čtvrtém cyklu BCG au druhého po pátém cyklu50,53,107,121. To pravděpodobně podtrhuje předpoklad opakujícího se posilovacího účinku. Jeden z těchto případů byl pozitivně testován na HLA-B27 i HLA-DR453. HLA-DR4 je spojena s vysokou citlivostí na mykobakteriální antigeny102. Idiopatická retinální vaskulitida je další entita, o které se často předpokládá, že má tuberkulózní asociaci, která je spojena s HLA-B51, HLA-DR1 a HLA-DR414. Nicméně mnoho uveitických entit spojených s tuberkulózou je neinfekčních a je řízeno následnými autoimunitními mechanismy36.

7. Klinické spektrum očních zánětů spojených s BCG

Spektrum očních zánětů spojených s BCG zahrnuje jak infekční, tak imunitně zprostředkovaná onemocnění79. Na základě bodovacího systému Naranjo jsou tyto asociace klasifikovány jako definitivní 80,96,97.

7.1. Historické popisy očních poruch souvisejících s BCG

Krátce po zavedení BCG očkování se v literatuře objevilo mnoho historických zpráv4,39,56,76,89,132. Ačkoli mnohé rysy těchto onemocnění připomínaly současný popis stavů spojených s oční tuberkulózou47, omezením těchto studií byla špatná proveditelnost vhodného zpracování nebo dostupnost vzorků sklivce v „éře vitrektomie“. Miettinen popsal 149 pacientů se zánětem oka po vakcinaci BCG v letech 1942 až 195689. 73 příhod (49 procent) klasifikoval jako tuberkulózního původu, zatímco zbývajících 76 příhod (51 procent) byly předpokládané tuberkulózní asociace. Jeho bystrá pozorování zahrnovala infekční i neinfekční stavy (tabulka 1).

Protože prevalence tuberkulózy v Evropě byla pravděpodobně vyšší, některé z těchto případů mohly být způsobeny samotnou infekcí M. tuberculosis spíše než šířením M. bovis prostřednictvím očkování133. Některé z těchto příhod popsaných Miettinenem se rozvinuly poměrně rychle po očkování, přičemž nejstarší hlášený případ byl jeden den po očkování88. Jeho současný Damato hlásil 11 případů na Maltě u dětí ve věku 4 až 8 let během 2 až 6 týdnů po očkování32. Zmínil dva další případy a došel k závěru, že náhlý nárůst výskytu této jinak vzácné entity znamenal navození klinicky užitečné imunity pomocí BCG. Děti v této kohortě měly před očkováním negativní test na PPD, což dává další důvěryhodnost Miettinenovu domnělému spojení.

V posledních letech s použitím IBCG byly popsány nové souvislosti: Liu a spolupracovníci uvedli pouze 15 případů očního zánětu po IBCG79. Buchs na druhé straně publikoval mnohem vyšší podíl očních zánětů, a to až 25 procent případů16.

7.2. Zánět spojivek

Tinazzi a spolupracovníci provedli systematický přehled reaktivní artritidy po instilaci IBCG a uvedli, že u 24 procent případů došlo k postižení oka, s výjimkou 2 procent, kteří měli Sjögrenův syndrom132. Ng a spolupracovníci popsali případ výtoku z uretry, oboustranné konjunktivitidy a bolesti v kříži po čtvrtém cyklu BCG imunoterapie99. Kromě konjunktivitidy spojené s reaktivní artritidou49 je hlášen případ folikulární konjunktivitidy 24 hodin po náhodném rozlití BCG vakcíny na zdravotnického pracovníka113. Během pokusu o intradermální injekci BCG vakcíny do horní části paže novorozence, který se trápí, injekční stříkačka vyklouzla z kůže dítěte a vypustila její obsah do oka injektoru. Vzhledem k předchozí vakcinaci BCG byla odpověď považována za projev opožděné hypersenzitivity. Lékař byl léčen topickými steroidy spolu s měsíční kúrou perorálního isoniazidu. Podobně byl popsán případ reaktivace BCG se současným mukokutánním postižením včetně konjunktivitidy u kojence dva měsíce po vakcinaci BCG, a to ve spojení s Kawasakiho chorobou40.

7.3. Postižení rohovky

Chakraborty a spolupracovníci popsali případ bilaterální symetrické rohovkové ulcerace s mukopurulentní konjunktivitidou a suchým okem po čtvrté dávce IBCG24. Případ měl oboustrannou deskmetokélu a perforaci oka. Neizolovali acidorezistentní bacily na kultuře a považovali to za imunitně zprostředkovanou odpověď. Neexistují žádné zprávy o molekulární mimice nebo sekvenční homologii mezi tuberkulárními a rohovkovými antigeny.

7.4. Endoftalmitida

Ve studii 256 subjektů léčených IBCG mělo 4,3 procenta diseminovanou systémovou infekci110 a lokalizované oční postižení bylo pozorováno u 9 procent subjektů. Kultivačně pozitivní endoftalmitida M. bovis byla hlášena u osmi očí z pěti případů, které potvrdily přímou invazi do sklivce po hematogenní diseminaci mikroorganismu43,48,55,68,79,138. První případ hlášený Lesterem a spolupracovníky byl 66-letý pacient s bilaterální endoftalmitidou s prokázaným zmenšením velikosti retinálních lézí antituberkulární terapií před smrtí pacienta 68. Bilaterální retinální vaskulitida a infiltrativní retinitida byly vidět v jednom případě48. Třetí případ hlášený Gerbrandym měl těžký sklivec komplikovaný serózním odchlípením a mnohočetnými choroidálními granulomatózními lézemi43. Vadboncoeur a spolupracovníci popsali další jednostranný případ s výraznou sklivcovou a sklivcovou kondenzací a také nadýchanou granulomatózní retinální hmotou138. V tomto případě byla polymerázová řetězová reakce v reálném čase pro mykobakteria pozitivní. Původně nebyly pozorovány žádné acidorezistentní bacily, ale kultivace provedená během druhé vitrektomie pro komplikované sklivcové krvácení byla pozitivní. Tento pacient dostal IBCG tři roky před oční prezentací.

Nejnovější případ popsaný Hugginsem a spolupracovníky měl bilaterální endoftalmitidu, kdy pravé oko mělo hustý sklivcový zákal a levé oko vykazovalo multifokální, žluté, kulaté subretinální pigmentové epiteliální léze v makule a inferotemporální sítnici (obr. 4) 55. případ byl původně diagnostikován jako intermediární uveitida a léčen subtenonovým triamcinolonem jinde, než bylo podezření na endogenní endoftalmitidu kvůli přítomnosti zavedeného katétru. Teprve po druhé diagnostické pars plana vitrektomii byly na histopatologii pozorovány acidorezistentní bacily. Interval mezi předchozí IBCG a endoftalmitidou byl čtyři měsíce. Tyto případy poukazují na přirozené obtíže při stanovení diagnózy a často špatný výsledek navzdory adekvátní antimykobakteriální léčbě. U pacientů s IBCG v anamnéze se tedy doporučuje vysoký index podezření. Kultivace mykobakterií vyžaduje čas a molekulární diagnostické techniky jsou klíčové. Některé další případy, které se zpočátku zdály nejednoznačné, mohly být pravděpodobně infekční, zejména proto, že zákal sklivce (45,4 procenta) a postižení cévnatky (64,4 procenta) jsou významnými znaky oční tuberkulózy1. Příznivá odpověď na antituberkulární léky bez steroidů reklasifikovala některé z nich jako infekční46.

For more information:1950477648nn@gmail.com