Asociace mezi rozpustným -Klotho proteinem a metabolickým syndromem u dospělé populace
Jul 12, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
Abstraktní:Klotho protein je protein proti stárnutí a hraje několik rolí v iontové regulaci, antioxidačním stresu a energetickém metabolismu prostřednictvím různých drah. Metabolický syndrom je kombinací více stavů, které tvoří více rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění a diabetes 2. typu. Genová regulace a exprese proteinů byly objeveny spojené s metabolickým syndromem. Snažili jsme se zjistit korelaci mezi Klotho proteinem a metabolickým syndromem u obecně zdravých dospělých. Průřezová studie 9976 respondentů starších nebo rovných 18 let z amerického National Health and Nutrition Examination Survey (2007-2012) s využitím koncentrací jejich rozpustného proteinu Klotho. K analýze vlivu solubilního proteinu Klotho na prevalenci metabolického syndromu byly použity multivariační lineární regresní modely. Koncentrace rozpustného proteinu Klotho byla nepřímo korelována s přítomností metabolických syndromů (p=0.013) a řadou složek, které splňovaly definici metabolického syndromu (p<0.05).>extrakt z cistanche tubulosaKoncentrace rozpustného proteinu Klotho byla v upraveném modelu negativně spojena s abdominální obezitou a vysokými triglyceridy (TG) (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">
klíčová slova:Klotho; FGF23; metabolický syndrom
1. Úvod
Gen klotho byl původně identifikován jako gen, který zdědil syndrom připomínající lidské stárnutí, kóduje protein Klotho a exprimuje se hlavně v ledvinách, mozku a příštítných tělíscích [1-5]. Klotho proteiny jsou základními složkami receptorových komplexů endokrinního fibroblastového růstového faktoru (FGF), protože jsou vyžadovány pro vysokoafinitní vazbu FGF19, FGF21 a FGF23 na jejich příbuzné receptory FGF (FGFR). Existují tři podrodiny Klotho∶ -Klotho, -Klotho a -Klotho. -Klotho aktivuje FGF23 a -Kotho aktivuje FGF19 a FGF21 [6]. Slovo "Klotho" obecně znamená c-Klotho. Klotho může existovat ve formě vázané na membránu, v rozpustné, cirkulující nebo sekretované formě a potenciálně fungovat jako endokrinní faktor[3]. Klasicky je Klotho protein kofaktorem FGF23, který reguluje homeostázu fosforu a vitaminu D [2,3,7-10]. Bylo postulováno, že extracelulární doména Klotho proteinu je odstřižena na buněčném povrchu a vylučována do krevního řečiště ve formě rozpustného Klotho proteinu, působí různě na cílové tkáně a hraje roli v hormonální funkci a řídí četné metabolické procesy u savců. [2,3,5,7,8,10].
Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) a lipoprotein s nízkou hustotou (HDL) cholesterol (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">
Cistanche může proti stárnutí
S přibývajícím věkem vede redukce Klotho proteinu k několika nemocem a zdravotní stav se s věkem zvyšuje. Na potkaním modelu bylo objeveno mnoho kardiovaskulárních rizikových faktorů, včetně hypertenze, diabetu, obezity a hyperlipidémie[12]. Na druhé straně prevalence metabolického syndromu stoupá s věkem, stupněm obezity a sklonem k diabetu 2. typu. Vzhledem k tomu, že protein Klotho je známý jako protein proti stárnutí, má hodně společného s energetickým metabolismem. Cílem naší studie bylo zjistit korelaci mezi koncentrací Klotho a metabolickým syndromem.
2. Materiály a metody
2.1. Návrh studie a výběr účastníků
Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dl) a nízký HDL-cholesterol (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">
2.2. Měření Klotho proteinu
Studie měřila rozpustný -Klotho protein, což je pleiotropní protein, který působí na více cílů. Vzorky nedotčeného séra byly získány laboratoří v Národním centru pro zdravotní statistiku NHANES, které jsou určeny pro kontrolu a prevenci nemocí. Vzorky byly uloženy na suchém ledu a skladovány při -80 stupních Celsia, dokud nebyly poskytnuty k analýze. Analýza byla provedena komerční soupravou ELISA vyráběnou IBL International, Japonsko. Neexistuje žádný specifický mezník Klotho, který by mohl naznačovat biologický věk člověka. Vzorky s vysokou a velmi vysokou koncentrací Klotho používaly různá ředění. Očekávaná hodnota a získaná hodnota vykazovaly dobrou linearitu v rozsahu měření (R2=0.998, resp. 0.997). Přesnost v rámci testu vykazovala variační koeficient (CV) 3,2 procenta a 3,9 procenta pro 2 rekombinantní vzorky a 2,3 procenta a 3,3 procenta pro 2 lidské vzorky. CV mezi testy 2,8 procenta a 3,5 procenta, 3,8 procenta a 3,4 procenta, v tomto pořadí. Stejný vzorek bude analyzován dvakrát a výsledkem bude průměr ze 2 hodnot.recenze cistanche tubulosaVzorky kontroly kvality s nízkými a vysokými koncentracemi byly také analyzovány v duplikátech v každé soupravě ELISA. Pokud hodnota vzorku pro kontrolu kvality není v rozsahu 2SD, budou všechny výsledky analýzy zamítnuty a analýzy se opakují. Získaná citlivost testu byla 6 pg/ml. Referenční hodnota hladin -Klotho se pohybovala od 285,8 do 1638,6 pg/ml (průměr: 698.0 pg/mL) [13].
2.3. Biochemické profily
Standardní biochemické profily byly odebrány z databáze 2007-2008 NHANES. Včetně aspartátaminotransferázy (AST), kreatininu (Cr), cholesterolu a hladin glukózy tvořilo 21 analytů rutinní biochemický profil. Vzorek séra byl skladován za podmínek -30 stupně C až do testování Národním centrem pro environmentální zdraví. Systém DxC800 používá metodu enzymatické rychlosti pro stanovení AST, metodu Caffe pro stanovení kreatininu a metodu rychlosti kyslíku pro měření glukózy v séru. University of Minnesota, Minneapolis, MN provedla testy hladin krevních lipidů, včetně HDL-cholesterolu a triglyceridů. Chemický analyzátor Roche Modular P byl použit ke stanovení HDL-cholesterolu a TG enzymatickou metodou s koncovou reakcí. Lineární rozsah metody:0-120 mg/dl pro HDL-cholesterol. Analytický rozsah měření pro TG byl 0-1000 mg/dl.
2.4.Další kovarianty
Kovarianty zahrnovaly: věk, pohlaví, rasu/etnicitu, index tělesné hmotnosti získaný z demografické proměnné a vyšetření tělesných rozměrů. Diagnózy hlášené uživatelem byly identifikovány otázkou „řekl vám někdy lékař nebo jiný zdravotnický pracovník, že máte (koronární srdeční onemocnění a anginu/anginu pectoris)“ (ano/ne).cistanche UKÚčastníci s léky užívanými na vysoký krevní tlak a cukrovku byli identifikováni z údajů dotazníku o předepisování léků. Údaje o kouření byly poskytnuty z dotazníku o užívání cigaret.
2.5. Statistická analýza
Spojité proměnné byly vyjádřeny jako průměr ± SD. Kromě toho byly proměnné kategorií vyjádřeny jako čísla a procenta. Statistická významnost byla analyzována pomocí t-testů nebo Chi-kvadrát testů pomocí SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) pro Windows. Pro koncentrace proteinu Klotho a spojité proměnné pro každou složku (obvod pasu, krevní tlak, glukózové a lipidové profily) byla použita multivariantní lineární regresní analýza. Model 1 byl neupraven, zatímco Model 2 byl upraven podle věku, pohlaví, rasy-etnické příslušnosti, BMI, sérové AST, sérového kreatininu, onemocnění koronárních tepen, anginy/anginy pectoris a kouření. p<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">
3. Výsledky
3.1. Charakteristika účastníků studie
Do studie bylo zahrnuto celkem 9976 dospělých, kteří byli rozděleni do skupiny s metabolickým syndromem (N=3906) a do skupiny s nemetabolickým syndromem (N=6070). Mezi oběma skupinami byly významné rozdíly s ohledem na výchozí charakteristiky (tabulka 1). Průměrný věk ve skupině s metabolickým syndromem na počátku byl 58,93 let (SD 10,84) a 56,64 let (SD 10,83) ve skupině s nemetabolickým syndromem. S ohledem na rozdělení podle pohlaví bylo 48,1 procenta a 50,3 procenta mužů ve skupině metabolického syndromu a nemetabolického syndromu.
3.2. Spojení mezi Klotho proteinem a složkami metabolického syndromu
Tabulka 2 uvádí koncentrace proteinu Klotho a přítomnost metabolického syndromu. V upraveném modelu byla koncentrace proteinu Klotho nepřímo spojena s přítomností metabolického syndromu (p=0,013). Tabulka 3 ukazuje korelaci mezi koncentrací proteinu Klotho a složkami metabolického syndromu. V upraveném modelu koncentrace proteinu Klotho nepřímo korelovala s počtem složek metabolického syndromu (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">
4. Diskuze
Toto je první studie, která prokázala souvislost mezi metabolickým syndromem a koncentrací rozpustného proteinu Klotho u obecně zdravých dospělých. Podle našeho výsledku existuje signifikantně negativní souvislost mezi prevalencí metabolického syndromu a koncentrací Klotho proteinu. Mezi složkami metabolického syndromu byly odhaleny negativní souvislosti s abdominální obezitou a také vysokými triglyceridy.
4.1. Základní biologická role Klotho proteinu
S přibývajícím věkem se s věkem zvyšuje redukce Klotho proteinu in vivo, která vede k řadě nemocí a zdravotních stavů. V krysím modelu s více kardiovaskulárními rizikovými faktory, včetně hypertenze, diabetu, obezity a hyperlipidémie, může in vivo podání Klotho genu zlepšit vaskulární endoteliální dysfunkci [12]. Příspěvek Klotho vede ke zmenšení endoteliálních funkcí se snížením oxidu dusnatého (NO) a zvýšením vazokonstrikce. Kalcifikace cévních stěn a snížení vaskulární elasticity mohou být důležitými důvody pro výskyt hypertenze ve vyšším věku [14]. Exprese a produkce Klotho byly potlačeny u spontánně hypertenzních potkanů a účinky chráněné ledvinami [15]. Proteiny c-Klotho, -Klotho, FGF21 a FGF23 jsou exprimovány v kardiomyocytech. Při srovnání subjektů klasifikovaných podle kardiovaskulárního rizika vzorky biopsie srdečních síní odhalily snížení exprese srdečního Klotho a zvýšená exprese srdečních FGF byla spojena s vyšším kardiovaskulárním rizikem kardiovaskulárního systému [16].
4.2. Klotho Metabolismus bílkovin a glukózy a lipidů
Stárnutí je považováno za spojené s poruchou glukózové tolerance a diabetes mellitus 2. typu. Klotho mutantní myš je nový neobézní zvířecí model pro sníženou sekreci a produkci inzulínu |17]. U myší Klotho knock-out dochází k atrofii mnoha metabolických orgánů, včetně tukové tkáně a jater [18]. Kromě toho knock-out genu Klotho u myší s deficitem leptinu snižuje obezitu a zvyšuje citlivost na inzulín [10]. Obezita je považována za jeden z hlavních rizikových faktorů metabolického syndromu. Přestože nedošlo k žádným změnám v příjmu potravy, tělesné hmotnosti nebo hladinách glukózy v krvi, myši léčené Klotho měly sníženou obezitu, zvýšenou svalovou hmotu a zvýšený výdej energie [19]CSF – Význačná role Klotho v energetické bilanci byla prokázána silnou inverzní korelace s tělesnou hmotností a schopností zvýšit energetický výdej [20].cistanche wirkungRozpustný Klotho zlepšuje homeostázu jaterních glukolipidů, aby se zlepšily diabetické fenotypy a akumulace lipidů u myšího modelu s diabetes mellitus 2. typu při srovnání divokého typu, solubilní Klotho heterozygotní a rozpustné Klotho transgenní skupiny [21]. Histologické vyšetření naznačuje, že myši Klotho mají menší zásoby energie než myši divokého typu, pokud jde o glykogen v játrech a lipidy v hnědé tukové tkáni [22]. V naší studii byla zjištěna významná pozitivní souvislost mezi vysokou hladinou glukózy v krvi a Klotho. V přehledu literatury jedna hypotéza naznačovala, že při nadměrné výživě může protein Klotho vyvolat inzulínovou rezistenci, aby se postavil proti život zkracujícím důsledkům lipotoxicity a lipoapoptózy [23]. Klotho interferuje s fosforylací zprostředkovanou inzulínem, blokuje inzulínem stimulovaný příjem glukózy a snižuje malonyl CoA, čímž podporuje oxidaci mastných kyselin, snižuje obsah intracelulárních lipidů, zvyšuje apoptotický práh a prodlužuje životnost buněk [24]. Rovnováha Klotho regulace inzulínové rezistence nebo inzulínové senzitivity zůstává nejasná, zatímco signální mechanismus zodpovědný za o-Klotho-zprostředkované změny v genové expresi související s lipidy je stále neznámý. V současné době je zapotřebí dalšího výzkumu, který by prozkoumal roli proteinu Klotho v různých terminálních orgánech a vztah mezi metabolismem glukózy a lipidů.
4.3. Klotho protein a intracelulární signalizace
Předchozí údaje naznačují, že hladiny solubilního Klotho nejsou ovlivněny u pacientů s diabetem 2. typu s makrovaskulárním onemocněním a bez něj [25]. Kromě toho hyperglykémie neovlivňuje renální produkci Klotho. Hladiny rozpustného Klotho nejsou spojeny se zhoršenou funkcí ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a mají špatnou prediktivní hodnotu pro mortalitu ze všech příčin po 2-letech sledování [25]. Role -Klotho v regulaci mitochondriální funkce svalových progenitorových buněk a implikuje -Klotho klesá jako hnací síla zhoršené svalové regenerace s věkem [26].citrusové bioflavonoidyAnalýzy genové a proteinové exprese ukazují, že -Klotho je hojně exprimován u hlodavců a lidí v ledvinách a choroidálním plexu mozku a v menší míře v oblastech, jako je příštítná tělíska, štítná žláza, slinivka a pohlavní orgány[7] ]. Wnt signalizace inhibuje akumulaci lipidů, podporuje lysozomální funkci a intracelulární transport cholesterolu a reguluje krevní tlak a zesiluje inzulínový signál [27,28]. -Klotho se váže na různé typy Wnt ligandů, aby potlačila downstream signalizační transdukci, a -Klotho knock-out zvyšuje Wnt signalizaci u myší [4,29,30]. Klotho protein reguluje aktivitu mnoha glykoproteinů na buněčném povrchu, včetně iontových kanálů a receptorů růstových faktorů, jako jsou receptory inzulínu/inzulínu podobného růstového faktoru-1(IGF-1), což vede k potlačení oxidačního stresu [2,7]. Rozpustný Klotho by mohl inhibovat signalizaci PI3K/AKT/mTORC1, aby upreguloval expresi peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru (PPARo) přímou interakcí s receptorem inzulínového růstového faktoru typu 1 (IGF1) u myší s diabetes mellitus 2. typu krmených dietou s vysokým obsahem tuku [10 ].
4.4. Klotho protein a rodina FGF
Transmembránový protein Klotho je kofaktor s FGF23, který reguluje metabolismus fosforu a vitaminu D. Některé studie podpořily hypotézu, že stárnutí je způsobeno dysregulovaným metabolismem fosfátů, což má za následek masivní kalcifikaci ve většině tkání a orgánů [9]. Průřezová kohortová studie měřila cirkulující FGF23 a objevila korelaci mezi FGF23 a složením těla a lipidovým profilem. Hladiny FGF23 byly vyšší u subjektů s metabolickým syndromem ve srovnání s těmi bez metabolického syndromu a spojené se zvýšeným rizikem metabolického syndromu [31]. Hladiny FGF23 v séru jsou zvýšené u obézních jedinců, zejména těch s abdominální obezitou. Přítomnost abdominální obezity a zvýšení sérových hladin FGF23 u mužů a žen po menopauze [32]. Receptor FGF (FGFR) by mohl být přímo aktivován pomocí FGF23 v nepřítomnosti Klotho [33]. Klotho-nezávislá vazba FGF23 na FGFR4 stimuluje kaskádu PLCy/kalcineurin/NFAT, která je spojena s indukcí exprese zánětlivých cytokinů v jaterních a srdečních buňkách [34,35]. Nezávisle na rodině FGF zahrnuje exprese Klotho proteinu v kardiovaskulárním (CV) systému a imunitních buňkách modulaci zánětu, včetně inhibice aktivity NF-kB, suprese biologické aktivity Wnt a regulace vnitřní tvorby reaktivních forem kyslíku. (ROS)[29,30,33,36,37]. Na druhé straně Klotho vykazuje aktivitu -glukuronidázy a sialidázy a modifikuje funkci přenašečů v ledvinách a střevech [38]. Protože FGF23 může být indikátorem rizika metabolického syndromu, protein Klotho implikuje svou roli proti metabolickým onemocněním. V současné době nebyl nalezen žádný důkaz specifického proteinového receptoru Klotho. Pro podporu fyziologických příspěvků rozpustného proteinu Klotho nezávislého na FGF23 v mechanismu metabolického syndromu jsou zapotřebí další data in vivo.
4.5.Omezení
Stejně jako u většiny studií podléhá návrh současné studie omezením. Za prvé, toto je průřezová studie, která nemohla přiblížit kauzalitu mezi Klotho a metabolickým syndromem. Ačkoli se NHANES rozhodl získat randomizovaný reprezentativní vzorek americké populace, ti, kteří se zúčastnili výzkumné návštěvy, se mohou v jemných ohledech lišit od těch, kteří se nezúčastnili, což může ovlivnit výsledky této studie. Za druhé, hodnota proteinu Klotho v této studii je měřitelný rozpustný protein x-Klotho. Sérum Klotho vykazuje cirkadiánní variace a vzorky krve nebyly získány v určité době. Funkce různých podtypů proteinu Klotho, transmembránového proteinu Klotho, hraje roli v různých signálních drahách, což je ve studii na myších ve vývoji důležitější než rozpustné Klotho. Naše studie však nemohla změřit účinky transmembránového Klotho. Kromě toho by omezené informace o procentuálním podílu rozpustného Klotho mohly představovat celkové hladiny Klotho. Za třetí, účinek rodiny FGF a nedostatek vitaminu D byly považovány za spojené s metabolickým syndromem. Bylo možné získat omezené údaje poskytnuté v cyklech studie NHANES [39]. Nejsme tedy schopni poskytnout výsledky s korekcí na koncentraci FGF a vitaminu D u respondentů.
5. Závěry
Naše studie prokázala inverzní korelaci mezi Klotho proteinem a přítomností některých složek metabolického syndromu (abdominální obezita a vysoké TG u obecně zdravé dospělé populace. Prevalence metabolických syndromů se zvyšuje s věkem. Klotho protein je známý jako anti- stárnoucí protein, poprvé objevený v renálním tubulu a zjištěno, že ovlivňuje více orgánů a tkání. Biologické role Klotho proteinů zahrnují antioxidační stres, potlačení signálu zánětlivých procesů, regulaci metabolismu fosfátů a vitaminu D a energetický metabolismus Výsledek této studie posiluje potenciál ochranných rolí Klotho proteinu a možnost nezávislosti na FGF rodinách u metabolického syndromu a další terapeutické strategie.
Tento článek je extrahován z Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules