ARASENS: Smysl první linie léčby rakoviny prostaty citlivé na metastatické hormony

ARASENS je mezinárodní studie fáze III demonstrující prospěšnou roli darolutamidu, nového antiandrogenu, po přidání k docetaxelu a androgenní deprivační terapii (ADT) se zlepšením celkového přežití u mužů s metastatickým karcinomem prostaty citlivým na kastraci nebo hormonálně senzitivním. Darolutamid je nesteroidní antagonista androgenního receptoru, u kterého bylo dříve prokázáno, že zlepšuje přežití bez metastáz u nemetastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty.

Klikněte na džingischán cistanche

ARASENS ukázal, že riziko úmrtí bylo o 32,5 procenta nižší u těch, kteří dostávali další darolutamid ve srovnání s ADT a docetaxelem samotným. Darolutamid také zlepšil další sekundární cílové parametry včetně doby do onemocnění rezistentního na kastraci, doby do progrese bolesti, doby do první kostní příhody a následného zahájení léčby.

ARASENS tedy ukazuje, že darolutamid, vedle ADT a docetaxelu, jako forma předběžné systémové intenzifikace „tripletové“ terapie u pacientů považovaných za vhodné pro chemoterapii, představuje nový standard péče o muže s metastatickým hormonálně senzitivním nebo kastračním onemocněním. citlivou rakovinou prostaty a očekává se, že dále změní způsob léčby této populace pacientů.

Karcinom prostaty zůstává nejběžnějším solidním nádorem mezi americkými muži1, přičemž incidence de novo metastatického karcinomu prostaty citlivého na hormony stoupá o 6 procent ročně. Léčba metastatického karcinomu prostaty se v posledních několika letech rychle změnila. Zatímco androgenní deprivační terapie (ADT) zůstala páteří léčby po celá desetiletí2, další intenzifikace systémové terapie se ukázala jako prospěšná a aditivní účinky na celkové přežití vedly k rychlému revolučnímu přijetí doplňkové terapie (tabulka 1), jak je vidět u chemoterapie docetaxelem ve studii CHAARTED3 nebo abirateron ve studii LATITUDE, zejména u vysoce rizikového nebo rozsáhlého onemocnění,4 nebo apalutamid ve studii TITAN5 nebo enzalutamid ve studii ARCHES6 a studie ENZAMET,7 které všechny vedly důvěryhodnost tohoto přístupu.

Novější údaje naznačují, že tripletová terapie v nastavení přidaného abirateronu k ADT a docetaxelu, na základě studie PEACE{{{{1{12}}}}}}, také vedla k delšímu celkovému přežití ve srovnání s ADT a docetaxelem samotný, s celkovým 18procentním zlepšením nebo jednoročním zlepšením v celkové populaci 5,7 let ve srovnání se 4,7 lety ve skupině ADT se samotným docetaxelem (poměr rizika [HR]=0,82; 95procentní interval spolehlivosti [CI]: 0,69 až 0,98; P=0,030).8 Přidání darolutamidu, nového antiandrogenu, ve studii ARASENS skutečně ukazuje velmi podobný trend, pokud jde o přínos přežití.9

ARASENS je studie fáze III s randomizací 1:1, která byla provedena mezinárodně ve 23 zemích s primárním cílem vyhodnotit rozdíl v celkovém přežití mezi de facto standardní léčbou s ADT a docetaxelem s placebem ve srovnání s ADT plus docetaxel plus darolutamid, s druhým perorálním antiandrogenem podávaným ve standardní dávce 600 mg dvakrát denně s jídlem (2 pilulky po 300 mg).

Randomizace byla stratifikována podle metastatického stadia pacientů prostřednictvím stagingu nádoru, uzliny, metastázy (TNM) s neregionálními metastázami (M1a), kteří tvořili menšinu pacientů ve výši 3,5 procenta, přičemž většina pacientů se 79,5 procenty měla kostní metastázy (metastatické stadium M1b ) a 17,5 procenta mělo viscerální metastázy (metastatické stadium M1c). Další stratifikace zahrnovala hladinu alkalické fosfatázy, ačkoli skutečná definice onemocnění s vysokým nebo malým objemem nebyla ve studii dobře definována.

Pacienti pokračovali v podávání darolutamidu nebo placeba, dokud nedošlo k symptomatické progresi onemocnění nebo nadměrné toxicitě, ačkoli docetaxel byl podáván ve standardní dávce 75 mg na m2 intravenózně každé 3 týdny v šesti cyklech. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.

Mezi další sekundární cílové parametry, které byly hodnoceny, patřila doba do rozvoje kastračně rezistentního onemocnění, přežití bez kostních příhod, symptomatická kostní příhoda, zahájení následné antineoplastické léčby a zhoršení symptomů souvisejících s onemocněním nebo zahájení léčby opioidy. Pacienti byli hodnoceni pomocí konvenční počítačové tomografie (CT) a techneciového-99 kostního skenu do 30 dnů po ukončení docetaxelu a poté každý rok.

Vyplnili také dotazníky pro krátkou inventuru bolesti v kvalitě života a index symptomů National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Studie byla navržena tak, aby detekovala o 25 procent nižší riziko úmrtí ve skupině s darolutamidem ve srovnání s placebem s oboustrannou hladinou alfa 0,05 a se sílou 90 procent s výpočty využívajícími Coxova proporcionální rizika. model pro srovnání HR a výpočty CI mezi darolutamidem a placebem.

Sekundární cílové parametry měly být testovány v hierarchickém gatekeepingovém postupu, který by byl testován pouze v případě, že primární cílový bod a každý předcházející sekundární cílový bod dosáhly statistické významnosti. K odhadu času do specifických událostí v sekundárních koncových bodech byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Výsledky ukázaly podobné demografické charakteristiky mezi těmito dvěma skupinami s mediánem věku 67 let, většinou pacientů s výkonnostním stavem ECOG 0 a většinou 78,2 procenta s Gleasonovým skóre 8 nebo vyšším, stejně jako de novo metastatické při prezentaci u 86,1 procenta pacientů, což naznačuje agresivnější průběh rakoviny prostaty, což bylo použito jako jedna z definic ve výše uvedené studii LATITUDE pro rakovinu prostaty s vyšším rizikem. Zatímco všichni pacienti měli na začátku metastatické onemocnění, 17,5 procenta mělo viscerální metastázy a 79,5 procenta kostní metastázy.

Většina pacientů (87,6 procenta ve skupině s darolutamidem oproti 85,5 procenta ve skupině s placebem) byla schopna dokončit standardních šest cyklů docetaxelu.

Primární cíl celkového přežití byl splněn s celkovým přežitím po 4 letech 62,7 procenta ve skupině s darolutamidem ve srovnání s 50,4 procenta ve skupině s placebem a mediánem celkového přežití nehodnotitelné (NE) pro darolutamid ve srovnání se 48,9 procenty ve skupině s placebem, což znamená 32,5 procenta snížení rizika úmrtí ve skupině s darolutamidem ve srovnání se skupinou s placebem (HR=0,68; 95 procent CI: 0 .57 až 0.80; P < 0.001). Všechny testované sekundární cílové parametry, včetně doby do onemocnění rezistentního na kastraci, jsou také zlepšeny v rameni s darolutamidem, které nelze hodnotit v rameni s darolutamidem ve srovnání s 19,1 měsíci u placeba (HR=0,36; 95% CI: 0,30 až 0,42; P < 0,001).

Další sekundární cílové parametry, včetně doby do progrese bolesti, byly také delší v rameni s darolutamidem, nehodnotné ve srovnání s 27,5 měsíci s placebem (HR=0,79; 95% CI: 0,66 až 0.95; P=0.01), stejně jako doba do přežití bez symptomatické kostní příhody a první symptomatická kostní příhoda a zahájení následné systémové antineoplastické terapie.

Bezpečnostní profil pozorovaný v obou ramenech se také zdál být podobný, přičemž příhody stupně 3 až 5 se vyskytly asi u 66,1 procenta pacientů ve skupině s darolutamidem a 63,5 procenta ve skupině s placebem, zatímco u pacientů s příhodami stupně 5 se vyskytly podobně u 4,1 procenta pacientů. darolutamid a 4 procenta ve skupině s placebem a výskyt neutropenie a febrilní neutropenie byl také podobný v obou ramenech.

ARASENS je jedna ze dvou klíčových studií vedle PEACE-1,8, která ohlašovala přínos tripletové terapie. Muži s metastatickým karcinomem prostaty mohou buď vzniknout de novo oproti recidivujícímu nebo primárně progresivnímu, přičemž první z nich vykazuje mnohem agresivnější profil onemocnění.10 Navíc se historicky má za to, že prospěch z předem připravené chemoterapie řídili většinou muži, kteří měli vysoký - objemové onemocnění, jak je definováno ve studii CHAARTED, což je přítomnost viscerálních metastáz nebo větších nebo rovných čtyřem kostním metastázám s alespoň jednou vně páteře a pánve.11

Aktualizované výsledky studie CHAARTED ukázaly, že muži s maloobjemovou chorobou neměli celkové přežití ve srovnání s těmi, kteří měli velkoobjemovou chorobu léčenou ADT s docetaxelem, s mediánem celkového přežití 51,2 měsíce s chemo-hormonální terapií oproti 34,4 měsíce se samotnou ADT (HR=0,63; 95procentní CI: {{10}},50 až 0,79; P < 0,001).11

Další analýzy přípravku ARASENS ukázaly, že medián celkového přežití pozorovaný v rameni s darolutamidem daleko převyšuje medián ve rameni s komparativním placebem, které sestávalo z ADT s docetaxelem s mediánem celkového přežití 48,9 měsíce. Podobně jako soubor údajů PEACE{2}}, který pro ADT s docetaxelem a abirateronem ukázal pozoruhodný medián celkového přežití 61 měsíců, vykazuje éra tripletové terapie působivé výsledky, které daleko převyšují výsledky přežití dosažené ADT se samotným docetaxelem .

Kromě toho, navzdory tomu, že většina pacientů ve studii PEACE{0}} (81 procent), kteří dostávali další androgenní signální látky nové generace v rameni ADT plus docetaxel SOC, časná intenzifikace pomocí tripletové terapie stále vedla ke zlepšení radiografické progrese -přežití bez přerušení a celkové přežití ve srovnání se sekvenční terapií.

I když tyto registrační studie ukazují poměrně tolerovatelná rizika a ekvivalentní bezpečnostní profily s většinou pacientů, kteří dokončili všech šest cyklů docetaxelu, je třeba ještě zjistit, zda všichni pacienti, bez ohledu na objem nebo riziko onemocnění, mají stejný prospěch. Například v souboru údajů PEACE{{0}} byl příznivý účinek pozorován u téměř všech podskupin pacientů včetně těch, kteří byli považováni za pacienty s velkým objemem onemocnění (HR=0.72, 95procentní CI: 0,55 až 0,95) a maloobjemové onemocnění (HR=0,83, 95procentní CI: 0,50 až 1,38), byly zváženy údaje o celkovém přežití nezralé pro pacienty s malým objemem kvůli malému počtu událostí.

Naproti tomu ARASENS nemá podrobné podrobnosti o rozdělení onemocnění s vysokým a nízkým objemem, onemocnění pouze s klinickými uzlinami nebo de novo metastatického karcinomu prostaty versus recidivujícího nebo progresivního metastatického karcinomu prostaty. Zatímco studie také převážně zahrnovala muže, kteří měli střední věk 67 let a měli dobrý výkonnostní stav, není jasné, jak by adopce v reálném světě byla dána obvyklými četnými souběžnými komorbiditami u mnoha mužů, u kterých byla diagnostikována metastatická rakovina prostaty a jejich inherentní schopnost tolerovat kombinaci tripletové terapie. Bez ohledu na to, že navzdory velkému množství pacientů, z nichž 75,6 procent dostávalo další život prodlužující terapie po progresi ve skupině s placebem, byl ARASENS stále schopen definitivně prokázat přínos pro přežití.

I když se zdá, že tripletová terapie zvyšuje celkovou odpověď, účinky a přežití v první linii předem metastatického hormonálně senzitivního nastavení, zbývá zjistit, zda jde pouze o efekt „tripletové terapie“ oproti specifickému účinku léku signalizujícího androgeny. zejména proto, že neexistovalo žádné srovnávací rameno ADT a samotného darolutamidu. Dříve hlášená studie fáze III, která využívala enzalutamid ve studii ENZAMET, zahrnovala podskupinu mužů, kteří dostávali časně docetaxel, a celkový účinek enzalutamidu na celkové přežití se zdál být méně silný v podskupině časného docetaxelu, ačkoli ENZAMET nebyl navržen ani schopen spolehlivě analyzovat výsledky podskupiny tripletové terapie.7

Kromě toho, zda potenciální interakce lék-lék s použitím enzalutamidu a docetaxelu, jak byly dříve hlášeny v malé studii fáze Ib,12 mohly ovlivnit výsledky ENZAMET s následnou vyšší mírou toxicity pozorovanou v rané větvi s docetaxelem, mohly zmírnit výhody zůstávají neznámé.

Celkově vzato tyto soubory dat doplňují aktuálně existující literaturu, která naznačuje, že časná časná intenzifikace systémové tripletové terapie, která představuje kombinovanou ADT s docetaxelem a dalšími androgenními signalizačními látkami, vede k obrovskému zlepšení celkového přežití ve srovnání s obvyklou sekvenční terapií a představuje nový standard péče pro ty, kteří jsou způsobilí nebo kvalifikovaní nebo způsobilí pro takovou intenzivnější léčbu.

mechanismus protirakovinného účinku Cistanche

Cistanche je rostlina široce používaná v tradiční čínské medicíně a má se za to, že má protirakovinné účinky. Ačkoli jeho mechanismus účinku není plně objasněn, studie navrhly několik mechanismů, kterými má Cistanche protirakovinné účinky:

Imunitní regulace: Cistanche může pomoci posílit imunitní systém zvýšením počtu aktivovaných T buněk, přirozených zabíječů (NK) buněk a makrofágů, které dokážou identifikovat a napadnout rakovinné buňky.

Protizánětlivé účinky: Zánět je kritickou součástí rozvoje rakoviny a bylo prokázáno, že Cistanche má silné protizánětlivé účinky tím, že blokuje produkci zánětlivých cytokinů.

Antiangiogenní účinky: Angiogeneze, růst nových krevních cév, je nezbytná pro růst nádoru a metastázy. Bylo prokázáno, že Cistanche inhibuje angiogenezi snížením produkce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a downstream signalizace.

Antiproliferační účinky: Bylo prokázáno, že Cistanche inhibuje proliferaci rakovinných buněk indukcí zástavy buněčného cyklu a apoptózy.

REFERENCE

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.

2 Aragon-Ching JB, Dreicer R. Léčba metastatického karcinomu prostaty citlivého na hormony: faktory, které je třeba vzít v úvahu při personalizaci terapie. Expert Rev Anticancer Ther 2020; 20: 483–90.

3 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF a kol. Chemohormonální terapie u metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty. N Engl J Med 2015; 373: 737–46.

4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abirateron plus prednison u metastatického karcinomu prostaty citlivého na kastraci. N Engl J Med 2017; 377: 352–60.

5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamid pro metastatický karcinom prostaty citlivý na kastraci. N Engl J Med 2019; 381: 13–24.

6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: randomizovaná studie fáze III androgenní deprivační terapie enzalutamidem nebo placebem u mužů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.

7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN a kol. Enzalutamid se standardní terapií první volby u metastatického karcinomu prostaty. N Engl J Med 2019; 381: 121–31.

8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Abirateron plus prednison přidaný k androgenní deprivační terapii a docetaxelu u de novo metastatického kastračně senzitivního karcinomu prostaty (PEACE-1): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze 3 s 2 × 2 faktoriálním designem. Lancet 2022; 399: 1695–707.

9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamid a přežití u metastatického, hormonálně senzitivního karcinomu prostaty. N Engl J Med 2022; 386: 1132–42.

10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Charakterizace rozdílů mezi pacienty s karcinomem prostaty s de novo a primárně progresivním metastatickým onemocněním. Clin Genitourin Cancer 2018; 16: 85–9.

11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF a kol. Chemohormonální terapie u metastatického karcinomu prostaty citlivého na hormony: analýza dlouhodobého přežití randomizované studie fáze III E3805 CHAARTED. J Clin Oncol 2018; 36: 1080–7.

12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotný W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Studie fáze Ib enzalutamidu v kombinaci s docetaxelem u mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Clin Cancer Res 2016; 22: 3774–81.