Vhodná úroveň cvičení zmírňuje střevní dysbiózu a zvýšení kyseliny valerové pro zlepšení neuroplasticity a kognitivních funkcí po operaci u myší, část 1

Pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) každoročně ovlivňuje výsledek milionů pacientů. Stárnutí je rizikovým faktorem pro POCD. Zde jsme ukázali, že u dospělých myší je dysfunkce učení a paměti způsobená operací.

Operace je v moderní medicíně velmi častou léčebnou metodou a je nezbytná u mnoha nemocí. U některých pacientů však po operaci dojde k pooperační kognitivní dysfunkci, což je pro některé pacienty nepříjemný problém.

Pooperační kognitivní dysfunkce označuje poruchy paměti, pozornosti a myšlení, ke kterým dochází po operaci. Tento stav je vzácný u mladších lidí, ale častější u starších lidí. Pooperační kognitivní dysfunkce sice způsobuje určité nepříjemnosti v životě, ale to neznamená, že se pacienti musí cítit frustrovaní nebo zklamaní.

Přestože pooperační kognitivní dysfunkce do určité míry ovlivní pacientovu paměť, existuje mnoho způsobů, jak pacientům pomoci tento stav zmírnit. Za prvé, pacienti mohou dosáhnout lepších výsledků tím, že budou komunikovat se svými lékaři a dodržovat jejich doporučení pro léčbu. Za druhé, pacienti mohou zlepšit své kognitivní schopnosti vhodným cvičením, jako je čtení, psaní, poslech hudby atd. Kromě toho mohou normální spánkové a stravovací návyky také výrazně přispět k obnově paměti.

A konečně, pacienti si potřebují zachovat pozitivní přístup a optimistický přístup. Pooperační kognitivní dysfunkce není konečným bodem. Dokud pacient vytrvá v léčbě a cvičení, paměť pacienta se bude postupně obnovovat. Neměli bychom se proto příliš trápit a stěžovat si, ale měli bychom posilovat svou důvěru a věřit, že dokážeme překonat obtíže a čelit budoucnosti s důvěrou. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho unikátních účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na vědět zlepšit krátkodobou paměť

Transplantace výkalů z chirurgických myší, ale ne z kontrolních myší, vedla k poškození učení a paměti u myší bez chirurgického zákroku. Cvičení s nízkou intenzitou zlepšilo učení a paměť u chirurgických myší. Cvičení zmírnilo neurozánět vyvolaný chirurgickým zákrokem a snížilo diverzitu střevní mikroflóry. Tyto účinky cvičení byly přítomny u necvičených myší, které dostávaly výkaly od cvičených myší.

Cvičení snižuje v krvi kyselinu valerovou, produkt střevní mikrobioty. Kyselina valerová zhoršila neurozánět, učení a paměť u cvičených myší po operaci. Následné účinky cvičení zahrnovaly zmírnění poklesu růstového faktoru, udržení astrocytů ve fenotypické formě A2 pravděpodobně prostřednictvím snížení signalizace C3 a zlepšení neuroplasticity.

Podobně jako u těchto výsledků u dospělých myší, cvičení utlumilo učení a zhoršení paměti u starých myší po operaci. Staré myši, které dostávaly výkaly od starých cvičených myší, měly lepší učení a paměť než ty, které dostávaly kontrolní staré myší výkaly. Operace zvýšila hladinu kyseliny valerové v krvi. Kyselina valerová blokovala účinky cvičení na učení a paměť u starých chirurgických myší.

Cvičení stabilizovalo střevní mikroflóru, snížilo neurozánět, zmírnil pokles růstového faktoru a zachovalo neuroplasticitu u starých myší po operaci. Tyto výsledky poskytují přímý důkaz, že změna střevní mikroflóry přispívá k rozvoji POCD. Kyselina valerová je mediátorem tohoto účinku a potenciálním cílem pro zdraví mozku. Cvičení s nízkou intenzitou stabilizuje střevní mikroflóru v přítomnosti urážky, jako je operace.

HLAVNÍ ÚDAJE

Cvičení snižuje pooperační neurozánět a zhoršení kognice a neuroplasticity.

Cvičení snižuje změny střevní mikroflóry a po operaci se zvyšuje kyselina valerová.

Účinky cvičení na změny vyvolané operací jsou přenosné fekální transplantací.

Kyselina valerová blokuje příznivé účinky cvičení.

ÚVOD

Pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) postihuje každoročně miliony pacientů v USA a je spojena se zvýšenou mortalitou a náklady na hospitalizaci [1–4]. Pokročilý věk je nezávislým rizikovým faktorem pro POCD [1, 2, 5]. V současné době nejsou mechanismy POCD plně pochopeny a nebyly identifikovány účinné intervence ke snížení POCD. Na rozvoji POCD se podílí neurozánět [6, 7].

Chirurgie na periferních tkáních nebo orgánech může vyvolat systémový zánět, který se pak přenese do mozku, kde vyvolá neurozánět a vyvolá POCD [8, 9]. Střevní mikrobiota se podílí na regulaci zánětu [10]. Zajímavé je, že změny diverzity střevní mikroflóry a dysbióza jsou spojeny s dysfunkcí učení a paměti po chirurgických zákrocích u zvířat [11, 12].

Zvířata předléčená probiotiky zlepšila jejich kognitivní funkce [13]. Přímé důkazy naznačující zapojení střevní mikroflóry do POCD však nebyly hlášeny. My a další jsme prokázali, že obohacení prostředí snižuje poruchy učení a paměti po operaci [14, 15]. Obohacení prostředí může zvýšit fyzickou aktivitu zvířat. Nedávná studie ukázala, že střevní mikroflóra je důležitá při určování, zda lidé reagují na cvičení, aby se zlepšila homeostáza glukózy a citlivost na inzulín[16].

Bylo prokázáno, že cvičení zlepšuje dlouhodobou paměť lidí [17]. Lepší předoperační schopnost cvičení je spojena s bez poklesu skóre Mini-Mental State Examination po kardiochirurgickém výkonu u lidí [18]. Studie na zvířatech prokázala, že cvičení u nízkokapacitních běžců zmírnilo zvýšený neurozánět a zhoršení učení a paměti po operaci. Cvičení také zlepšilo diverzitu střevní mikroflóry těchto potkanů.

Ačkoli se zdá, že cvičení snižuje produkci prozánětlivých cytokinů v mozku vysokokapacitních potkanů, nezmírňuje u těchto potkanů ​​poškození učení a paměti vyvolané chirurgickým zákrokem [19]. Tyto výsledky naznačují, že cvičení nebo cvičební kapacita je spojena s lepším učením a pamětí. Není však jasné, zda cvičení zmírňuje POCD, zejména u starých zvířat, a zda střevní mikroflóra hraje roli v účincích cvičení na POCD.

Na základě výše uvedených informací předpokládáme, že přiměřená úroveň cvičení tlumí neurozánět a zhoršení učení a paměti po operaci a že tyto účinky jsou zprostředkovány změnami střevní mikroflóry. Abychom ověřili tyto hypotézy, podrobili jsme dospělé a staré myši různým úrovním cvičení. Byla provedena fekální transplantace, aby se určila úloha střevní mikroflóry v účincích cvičení na vývoj POCD.

Expozice levé krční tepny byla zvolena jako chirurgický zákrok, protože tento výkon je součástí karotické endarterektomie, která se běžně provádí u starších pacientů.

Kromě toho tento postup neovlivní funkce končetin, které jsou potřebné pro testy učení a paměti, a orgánové funkce pro celkové zdraví. Naše výsledky poskytují přímý důkaz o zapojení střevní mikroflóry do POCD. Kyselina valerová, produkt střevní mikroflóry, hraje zásadní roli při zprostředkování účinků střevní mikroflóry na poruchy učení a paměti po operaci.

VÝSLEDEK

Cvičení s nízkou intenzitou zabránilo kognitivní dysfunkci vyvolané chirurgickým zákrokem, neurozánětům a narušení generování mozkových buněk a dendritické arborizace pravděpodobně prostřednictvím stabilizace střevní mikroflóry u dospělých myší
K určení vlivu fyzické aktivity na funkci a strukturu mozku byly 9-týdenní myši podrobeny nucenému běhu na běžícím pásu na 35–40 % (nízká intenzita), 55–60 % (střední intenzita) nebo 75–80 % (vysoká intenzita) jejich maximální zátěžové kapacity, v daném pořadí, 5 dní v týdnu po dobu 4 týdnů, než jim byla ponechána expozice karotidy po dobu 15 minut pod isofluranovou anestezií (operace a anestezie).

Myši byly hodnoceny novým rozpoznáváním objektů a testy Barnesova bludiště jeden týden po operaci. Myším ve všech skupinách trvalo méně času najít cílovou krabici s více tréninkovými lekcemi v testu Barnesova bludiště (obr. 1A). Chirurgie byla významným faktorem při ovlivnění zvířat k nalezení cílového boxu [F(1, 113)=7.360, P=0.008] a cvičení s nízkou intenzitou zvrátilo tento chirurgický efekt v tréninkových lekcích theBarnes bludiště test [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Myším s chirurgickým zákrokem trvalo déle než kontrolním myším najít cílovou schránku jeden nebo osm dní po tréninku. Tento chirurgický efekt byl zmírněn cvičením s nízkou intenzitou, ale ne cvičením se střední nebo vysokou intenzitou (obr. 1B). Myši po operaci strávily méně času s novými objekty než kontrolní myši v novém testu rozpoznávání objektů a tento zkrácený čas byl zvrácen cvičením s nízkou intenzitou, ale ne cvičením se střední nebo vysokou intenzitou bez ohledu na to, kdy byl test proveden 30 s nebo 24 hodin po počáteční průzkum se dvěma objekty (fáze seznamování) (obr. 1C).

Dříve byly použity různé délky prodlevy mezi seznamovací a testovací fází (od 10 s do 24 h). Ukládání do paměti po krátkých a dlouhých prodlevách může zahrnovat perirhinální kůru a hippocampus [20]. Naše výsledky naznačují, že operace vyvolává dysfunkci učení a paměti a že cvičení s nízkou intenzitou, ale nikoli cvičení střední a vysoké intenzity těmto chirurgickým účinkům brání.

Jako první krok k určení, zda střevní mikroflóra hraje roli v účincích cvičení na učení a paměť, byly myši s transplantovanými výkaly z kontrolních myší nebo z myší s nízkou intenzitou cvičení podrobeny chirurgickému zákroku. Transplantace výkalů od cvičených myší zkrátila čas na identifikaci cílového boxu během tréninku [F(1, 26)=13.071, P =0.001] a jeden nebo osm dní po tréninku (obr. 1D, E).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (směr může být negativní nebo pozitivní) (doplňkový obr. S1d), práh indikující rozdíl v množství bakterií ve vzorcích z různých experimentálních podmínek [21].

LDA byla provedena poté, co byl rozdíl mezi vzorky z různých experimentálních podmínek stanoven jako významný Kruskal-Wallisovým testem podle pořadí podle protokolu analýzy velikosti účinku LDA. Myši měly sníženou diverzitu střevní mikroflóry a rozdíl v diverzitě mezi vzorky 7 dní po operaci. Toto snížení bylo u cvičených myší zmírněno (obr. 2C–F a doplňkový obr. S2). Myši, které dostaly fekální transplantaci, byly před transplantací léčeny směsí antibiotik k odstranění jejich přirozené střevní mikroflóry. Tato léčba téměř zrušila střevní mikroflóru u těchto myší, protože bakteriální DNA ve výkalech byla sotva detekovatelná (doplňkový obr. S3). S4a–c). Střevní mikroflóra myší s transplantovanými výkaly od cvičených myší obsahovala velké množství Alistipes. Myši transplantované výkaly kontrolních myší obsahovaly velké množství laktobacilliaceae a laktobacilů (doplňkový obrázek S4d).

Tyto výsledky naznačují, že cvičení změnilo střevní mikroflóru se zvýšeným výskytem u kmene Bacteroidetes, jako jsou Bacteroidales a Alistipes, a sníženým výskytem kmene Firmicutes, jako jsou laktobaciliaceae a laktobacily. Cvičení také stabilizuje střevní mikroflóru po operaci. V souladu se vzorem u myší s mikrobiotou myši s transplantovanými výkaly chirurgických myší měly sníženou diverzitu střevní mikroflóry ve srovnání s myšmi s transplantovanými výkaly kontrolních myší. Myši, které dostávaly chirurgické myší výkaly, měly sníženou hojnost v Bacteroidales a Alistipes ve srovnání s myšími přijímajícími kontrolní myší výkaly (doplňkový obr. S5). Tyto výsledky naznačují, že změněná mikroflóra u chirurgických myší se úspěšně přenesla na myši bez chirurgického zákroku. Myším, které dostávaly výkaly chirurgických myší, trvalo déle než myším, které dostávaly výkaly kontrolních myší, identifikovat cílový box v Barnesově bludišti jeden den po tréninku. Myši, které dostávaly výkaly chirurgických myší, také strávily méně času s novými předměty než myši, které dostávaly výkaly kontrolních myší v testu rozpoznávání nových objektů. Nebyl však žádný rozdíl mezi kontrolními myšmi (naivními myšmi), myšmi dostávajícími antibiotika a myšmi dostávajícími kontrolní myší výkaly při provádění Barnesmaze a nových testů rozpoznávání objektů (doplňkový obr. S6). Tyto výsledky naznačují roli změny mikroflóry v učení a paměti dysfunkce po operaci.

Jako počáteční krok k identifikaci možných molekul po cvičení s nízkou intenzitou a střevní mikroflóry pro regulaci učení a paměti jsme provedli analýzu RNA-seq. Chirurgie a cvičení změnily profily exprese mRNA v hippocampu (obr. 3A, B), což je oblast mozku zapojená do učení a paměti [6, 22]. Geny s největším počtem změn při operaci a cvičení byly zobrazeny na obr. 3C. Mezi nimi byla mRNA receptoru 1 komplementu 3a (C3ar1) zvýšena chirurgickým zákrokem a toto zvýšení bylo zmírněno cvičením na základě dvoucestné analýzy variance s chirurgickým zákrokem a cvičením jako dvou nezávislých faktorů (obr. 3C, D). Exprese mRNA C3ar1 po chirurgickém zákroku byla snížena u myší s transplantovanými výkaly z cvičených myší (obr. 3E).

V souladu s tímto výsledkem mRNA operace zvýšila C3arprotein (obr. 4A, B). C3, ligand pro C3ar [23], byl také zvýšen chirurgicky a toto zvýšení bylo sníženo cvičením (obr. 4C, D). V souladu s myšlenkami, že signalizace C3 je důležitou inimunomodulací [24] a že operace může vyvolat neurozánět [ 8], chirurgie zvýšila expresi ionizovaného vápníkového adaptéru molekuly 1 (Iba-1) a interleukinu (IL)−6 v hippocampu a cvičení toto zvýšení zmírnilo (obr. 4A, B,F). Operace a cvičení však významně nezměnily expresi IL-1 (obr. 4E). Tyto výsledky naznačují, že operace indukuje imunitní a zánětlivé reakce a že cvičení tyto reakce blokuje. Učení a paměť často vyžadují strukturální modifikaci mozku, jako je geneze mozkových buněk a dendritická arborizace [14, 22]. Chirurgie snížila genezi mozkových buněk hodnocenou pomocí 5'-brom{ začlenění {20}}'-deoxyuridinu (BrdU).

Snížené nově generované buňky zahrnovaly buňky pozitivní na gliální fibrilární kyselý protein (GFAP). Cvičení zeslabilo tento chirurgický efekt (obr. 5A, B). Chirurgie také snížila průniky mezi dendritickými větvemi a hustotou páteře. Tyto chirurgické účinky byly zmírněny cvičením (obr. 5C, D). Tyto výsledky naznačují, že operace narušuje dendritikarborizaci a že cvičení toto poškození blokuje.

For more information:1950477648nn@gmail.com