Antibiotika a nervový systém – která tvář antibiotické terapie je skutečná, Dr. Jekyll (Neurotoxicita) nebo pan Hyde (Neuroprotekce)? Část 3

4.8. Polymyxiny

Polymyxiny jsou peptidová antibiotika přírodního původu, poprvé získaná v roce 1947 fermentací v Bacillus polymyxa subspecies colistinus. Na počátku 80. let 20. století data o bezpečnostních rizicích jejich užívání souvisejících s těžkými epizodami selhání ledvin, stejně jako neúplně pochopená neurotoxicita a dostupnost antibiotik s menším počtem potenciálních vedlejších účinků snižovala jejich použití v terapii.

Se zrychlujícím se stárnutím populace a změnami životního stylu se selhání ledvin stalo jednou z nemocí, které vážně ohrožují lidské zdraví. Renální selhání je dlouhodobé poškození funkce ledvin, které nemohou normálně vylučovat metabolický odpad, eliminovat přebytečnou vodu a udržovat normální rovnováhu elektrolytů. Může ovlivnit normální fungování různých orgánů v lidském těle a naše duševní zdraví a paměť.

Selhání ledvin může mít nepříznivé účinky na paměť. Studie ukázaly, že pacienti se selháním ledvin mohou zaznamenat příznaky, jako je degenerace paměti, kognitivní poruchy a Alzheimerova choroba. Selhání ledvin totiž způsobuje tělu nedostatek kyslíku a živin a ovlivňuje metabolické funkce pacienta. Tyto faktory povedou k nedostatku výživy v mozkových buňkách, čímž způsobí cerebrovaskulární léze a poškození nervů a nakonec ovlivní tvorbu a udržení paměti.

Nenechte se však odradit. Selhání ledvin neznamená, že si již nemůžete udržet dobrou paměť. Osvojení si následujícího zdravého životního stylu a pozitivního přístupu vám může pomoci zmírnit negativní dopad selhání ledvin na paměť a udržet si dobré fyzické a duševní zdraví.

Za prvé, dodržujte zdravou stravu. Strava má velký vliv na naše tělo a funkci mozku. Pacienti s renálním selháním musí dodržovat správné dietní zásady a kontrolovat příjem sodíku a bílkovin, aby pomohli snížit zátěž ledvin. Kromě toho, jíst více potravin bohatých na vitamíny B, E a Omega-3 mastné kyseliny může pomoci zlepšit mozkovou funkci a paměť.

Za druhé se aktivně zapojte do fyzického cvičení. Vhodné fyzické cvičení může zlepšit krevní oběh a metabolické funkce těla a pomáhá udržovat dobrou paměť. Zejména některá aerobní cvičení, jako je běh, plavání, jízda na kole atd., mohou zlepšit zásobení mozku kyslíkem, podpořit růst a spojení neuronů, a tím zlepšit naši paměť.

Nakonec si udržujte pozitivní přístup. Pozitivní přístup nám může pomoci vyrovnat se s různými těžkostmi a výzvami v životě. Selhání ledvin je nemoc, která vyžaduje trpělivost a odhodlání. Pacienti si potřebují zachovat pozitivní přístup, aby mohli čelit obtížím léčby a života. Pozitivní přístup nám může pomoci snížit úzkost a stres, zlepšit sebevědomí a sebeúctu, a tím podpořit naše fyzické a duševní zdraví a paměť.

Stručně řečeno, vztah mezi selháním ledvin a pamětí existuje, ale nezapomeňte, že zdravým životním stylem a pozitivním přístupem můžeme zmírnit jeho negativní dopady. Držme se pozitivního přístupu k životu a přivítejme zdravou a světlou budoucnost. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche dokáže výrazně zlepšit paměť, protože dokáže také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Incidence neurologických komplikací se u těchto antibiotik pohybuje v rozmezí 7–27 %, včetně závratí, generalizované nebo svalové slabosti, zmatenosti, halucinací, záchvatů, parestezií, ataxie a méně často diplopie, nystagmu a ptózy [60].

Parestézie jsou častější při intravenózním podání než při intramuskulárním podání. Po intramuskulárním podání polymyxinů byly pozorovány respirační poruchy závislé na ventilaci. Trvaly od 10 do 48 hodin. Pravděpodobně se jednalo o syndrom podobný myastenii.

Chemická struktura polymyxinu obsahuje mastnou kyselinu, která může interagovat s lipofilním obsahem neuronů. Neuromuskulární blokáda může souviset s inhibicí uvolňování acetylcholinu v synaptické štěrbině. Rizikové faktory neurotoxicity zahrnují renální dysfunkci, hypoxii a současné užívání takových léků, jako jsou nefrotoxická činidla, sedativa, myorelaxancia, anestetika nebo kortikosteroidy [60].

Neurotoxicita kolistinu, zvláště pozorovaná u pacientů se selháním ledvin nebo užívajících vysoké dávky, zahrnuje parestezie obličeje (píchání, brnění, necitlivost), závratě, poruchy řeči, poruchy vidění, zmatenost a psychózu.

Byla také pozorována neuromuskulární blokáda projevující se syndromem podobným myastenii nebo apnoe způsobující paralýzu dýchacích svalů. Neurotoxicita kolistinu zahrnuje především parestézie a pouze sporadicky apnoe, zejména u pacientů s intramuskulárním podáním léku, s akutním nebo chronickým selháním ledvin a při léky, vyvolává slabost dýchacích svalů [99,105].

Neurotoxicitu kolistinu a neuromuskulární blokádu tvoří dva mechanismy. Jeden zahrnuje presynaptický účinek léku, který zabraňuje uvolňování acetylcholinu do synaptické mezery.

Druhý je dvoufázový, zahrnuje krátkou fázi kompetitivní blokády mezi acetylcholinem a kolistinem, po níž následuje prodloužená depolarizační fáze, která vede ke ztrátě vápníku z neuronů, což má za následek změněnou mitochondriální permeabilitu. To má za následek inmitochondriální dysfunkci v neuronových buňkách a akumulaci reaktivních forem kyslíku. To je zase příčinou oxidačního stresu a dalšího poškození nervů [26,106].

4.9. tetracykliny

Tetracykliny jsou třídou širokospektrých bakteriostatických antibiotik objevených ve 40. letech 20. století, včetně tetracyklinu, minocyklinu a doxycyklinu, u kterých se ukázalo, že jsou účinné proti aerobním a anaerobním bakteriím, stejně jako proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím (s výjimkou Proteus druhy a Pseudomonas aeruginosa).

Jsou z velké části předepisovány v dermatologii a infekčních onemocněních, a to jak pro své antibakteriální a protizánětlivé účinky. Neurotoxicita spojená s touto třídou antibiotik zahrnuje toxicitu pro kraniální nervy, neuromuskulární blokádu a intrakraniální hypertenzi [26,27,60]. Během terapie teracyklony se symptomy jako rozmazané vidění, ztráta rovnováhy, točení hlavy, závratě nebo tinnitus [60].

4.10. Chinolony

Chinolony jsou rodinou antibiotik se širokým spektrem antimikrobiální aktivity, která jsou aktivní proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím, včetně mykobakterií a anaerobů. Od jejich objevu na počátku 60. let 20. století se stávají stále důležitějšími při léčbě jak komunitních, tak závažných infekcí získaných v nemocnicích.

V 70. a 80. letech 20. století byl rozsah třídy chinolonů značně rozšířen díky převratnému vývoji fluorochinolonů, které vykazují mnohem širší spektrum účinku a zlepšenou farmakokinetiku ve srovnání s chinolony první generace [107].

Bohužel, v nedávné době bylo poskytnuto několik doporučení Evropské lékové agentury (EMA) poskytovatelům zdravotní péče ohledně rizikových faktorů muskuloskeletálních, neurologických a psychiatrických nežádoucích účinků pozorovaných u uživatelů chinolonů [108].

Mnoho zástupců této skupiny antibiotik (norfloxacin > ciprofloxacin > ofloxacin, levofloxacin) je známo pro své neurotoxické účinky. Mohou se projevit jako bolest hlavy, zmatenost, pokles pozornosti, třes, psychóza, záchvaty, myoklonické záškuby, nespavost, encefalopatie, delirium, poruchy spánku, toxická psychóza nebo Tourettův syndrom a extrapyramidové projevy, jako jsou poruchy chůze, dysartrie a choreiformní pohyby. Scavone a kol. pozorovali, že chinolony třetí generace byly vždy spojeny s vyšší pravděpodobností neurologických a psychiatrických nežádoucích účinků léků ve srovnání s chinolony druhé generace.

Tyto účinky se projevily 1 až 2 dny po léčbě antibiotiky a byly závislé na dávce. Jejich etiologie je pravděpodobně multifaktoriální a zahrnuje inhibici GABAA receptoru, stimulaci NMDA receptoru a ligandem řízené glutamátové receptory, které snižují práh záchvatů.

Bylo také navrženo, že tyto léky zvyšují oxidační stres. Neméně důležitý je vztah mezi jejich chemickou strukturou a pozorovanými příznaky, např. u ciprofloxacinu, norfloxacinu jako chinolonu s 7-piperazinem a clinafloxacinem a u tosufloxacinu jako chinolonu s7-pyrrolidinem bylo pozorováno, že úzce souvisí s epilepsií.

Epileptogenní potenciál fluorochinolonů se zvyšuje současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID). Navíc tato antibiotika pronikají přes BBB a vyvolávají eozinofilní meningitidu.

Mezi rizikové faktory neurotoxicity patří stáří, hypoxémie, preexistující onemocnění centrálního nervového systému, poruchy elektrolytů, tyreotoxikóza a dysfunkce ledvin a jater. Hemodialýza může být užitečnou léčbou encefalopatie spojené s léčbou chinolony u pacientů s poruchou renálních funkcí [27,49,72,99,108–110].

4.11. Další antibakteriální látky (chloramfenikol, nitrofurantoin, isoniazid, etambutol, cykloserin)

Chloramfenikol je širokospektrální antibiotikum, které bylo poprvé izolováno ze Streptomyces venezuelae v roce 1947. V současné době má omezené použití kvůli nežádoucím účinkům a často pozorované antimikrobiální rezistenci. Musí se používat pouze u těch závažných infekcí, u kterých jsou méně potenciálně nebezpečné léky neúčinné nebo kontraindikované.

U pacientů užívajících tento lék byly popsány bolesti hlavy, mírná deprese, duševní zmatenost a delirium. Byla hlášena optická a periferní neuritida, obvykle po dlouhodobé léčbě. Pokud k tomu dojde, lék by měl být okamžitě vysazen [26]. Nitrofurantoin, syntetický derivát nitrofuranu, je k dispozici pro léčbu nekomplikovaných infekcí dolních močových cest od roku 1952.

Je účinný proti E. coli a mnoha gramnegativním organismům. Léčba nitrofurantoinem byla spojena s neurotoxickými účinky včetně periferní neuropatie, závratí, vertiga, diplopie, cerebellardysfunkce a intrakraniální hypertenze. Ty jsou pozorovány zejména u žen a starších pacientů. Etiologie je připisována ztrátě axonů [111].

Léky isoniazid, cyklo-serin a ethambutol používané k léčbě tuberkulózy mohou způsobit centrální i periferní neuropatii. Podávání isoniazidu může být doprovázeno periferní neuropatií, psychózou a záchvaty. Důležitost isoniazidové interference se syntézou GABA je zdůrazněna v etiologii záchvatů prostřednictvím inhibice pyridoxal-5 fosfátu.

Tato sloučenina je kofaktorem pro enzymatickou aktivitu dekarboxylázy kyseliny glutamové, čímž snižuje koncentraci GABA a zvyšuje náchylnost k záchvatům. Status epilepticus byl také pozorován po terapeutických dávkách léku. Cykloserin může být příčinou neuropsychiatrických nežádoucích příhod včetně úzkosti, agitovanosti, deprese, psychózy a vzácně záchvatů.

Frekvence psychiatrických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků na centrální nervový systém jsou 5,7 a 1,1 %. Mohou být spojeny se zvýšenými plazmatickými koncentracemi léku. Cyklo-serin prochází hematoencefalickou bariérou a snižuje produkci GABA. Váže se na N-methyl-d-aspartatereceptory, což částečně vysvětluje běžně přidruženou neurotoxicitu.

Při doporučeném dávkování cykloserinu (250 až 500 mg jednou denně) se neurotoxicita může pohybovat od mírné až po těžkou a v některých případech vedla k psychóze a přerušení léčby. Současné užívání alkoholu zvyšuje riziko rozvoje psychózy a záchvatů. Další komplikací terapie ethambutolem může být neuropatie zrakového nervu.

To je závislé na dávce, s nejnižším rizikem při celkových denních dávkách < 15 mg/kg. Mezi jeho rizikové faktory patří vyšší věk, hypertenze, renální insuficience a délka léčby. Symptomy se projevují postupným nástupem snížené zrakové ostrosti, dyschromatopsie a ztrát centrálního ormid-centrálního zorného pole pozorovaných několik měsíců po zahájení léčby.

Pravděpodobně souvisejí s mitochondriálně indukovanou dysfunkcí papilárního svazku [27,99,112]. Stručně řečeno, mechanismy přispívající k neurotoxickým nežádoucím účinkům antibiotik jsou četné a specifické pro danou třídu těchto léků. Jsou shrnuty v tabulce 3 níže.

5. Metody snižování frekvence a závažnosti antibiotikem indukovaných neurologických a psychiatrických jednotek

Moderní optimální antibiotická terapie vyžaduje rozsáhlé znalosti mechanismů účinku léčiv, jejich farmakokinetických vlastností, nežádoucích účinků, identifikaci jejich rizikových faktorů, zejména podceňované neurotoxicity, prahů toxicity omezujících dávkování, místa infekce a průniku antibiotik a pečlivé sledování následků jejich účinku.

Je nutné kontrolovat klinický stav pacientů a zkoumat účinnost orgánů odpovědných za vylučování léků z těla. Včasné rozpoznání renálního selhání může snížit frekvenci nebo závažnost neurologických a psychiatrických symptomů spojených s podáváním antibiotik. EEG může pomoci rozlišit mezi lékovými komplikacemi ve formě nekonvulzivního status epilepticus (NCSE) a encefalopatie. Někdy může být potřeba dočasné použití antikonvulzivní medikace.

Myastenický syndrom doprovázející léčbu polymyxiny může vyžadovat ventilační podporu v závislosti na stupni respiračního postižení. Hemodialýza nebo hemofiltrace mohou být potřebné u pacientů s poruchou renálních funkcí, pokud je pozorována neurotoxicita vyvolaná antibiotiky [26,113]. V posledních letech byla věnována velká pozornost zvýšení optimalizace antibiotické terapie na základě farmakokinetického a farmakodynamického (PK/PD) modelování [114– 117].

Pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti antimikrobiální terapie byly vyvinuty tři základní poměry: Cmax/MIC (minimální inhibiční koncentrace), T > MIC a AUC24/MIC. Koncentračně závislá antibiotika zahrnují aminoglykosidy a metronidazol. Jejich účinnost nejlépe koreluje s maximální koncentrací (Cmax) a MIC. Klinický PK/PD cíl pro účinnost amikacinu/gentamicinu je Cmax/MIC větší nebo rovný 8–10, klinická PK/PD prahová toxicita foramikacinu je Cmin > 5 mg/l a pro gentamicin > 1 mg/l.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, pro cefalosporiny 45–100 %, klinická FK/PD práh nefro- nebo neurotoxicity meropenemu je Cmin > 44,5–64 mg/l, forneurotoxicita cefepimu Cmin větší nebo rovna 20–22 mg/l, pro piperacilin Cmin > 64 -361 mg/l.

Mezi koncentračně závislá antibiotika s časově závislou složkou, u nichž je nejlepším prediktorem účinnosti plocha pod křivkou koncentrace-čas během 24 hodin (AUC24) k poměru MIC, patří glykopeptidy, oxazolidinony, fluorochinolony, polymixiny, daptomycin, azithromycin, a tigecyklin.

Klinický PK/PD cíl pro účinnost vankomycinu je AUC{{0}}-24/MIC Větší nebo rovno 400, práh toxicity je AUC0–24 > 700 mg·h/L,Cmin > 20 mg/l [118]. Tento individualizovaný přístup umožnil dva směry optimalizace antibiotické terapie, zejména u pacientů na jednotce intenzivní péče: úpravu dávky na základě terapeutického monitorování léků (TDM) nebo úpravu dávkování pomocí vyšších počátečních a udržovacích dávek nebo použitím prodloužených či kontinuálních infuzí [119–121]. .

+TDM, měření koncentrací léčiva v biologické tekutině (typicky plazmě) je zvláště důležité u léčiv s úzkým terapeutickým indexem, s definovaným vztahem mezi jejich koncentrací a farmakologickým účinkem, významnou intra- a/nebo interindividuální farmakokinetickou variabilitou, stanovený cíl koncentrační rozsah, který je příčinou četných lékových komplikací a interakcí s jinými léky, dlouhé trvání léčby, nepřítomnost farmakodynamických markerů terapeutické odpovědi a/nebo toxicity a dostupnost nákladově efektivního lékového testu (přesné, přesné, vysoce selektivní bioanalytické testovací metody pro měření léků).

Je široce používán foraminoglykosidy a vankomycin pro beta-laktamová antibiotika, zejména pro piperacilin a meropenem, a stává se stále běžnějším [113,122,123]. Je důležité si pamatovat, že koncentrace léčiva je pouze doplňková, ale nenahrazuje klinický úsudek, a léčíme individuálního pacienta, nikoli laboratorní hodnotu. Imami et al. retrospektivně zhodnotila sérii případů lidí léčených potenciálně neurotoxickými antibiotiky hospitalizovaných v nemocnici St Vincent v Sydney v letech 2013 až 2015.

Byly hodnoceny nežádoucí účinky neurotoxicity, nefrotoxicity, hepatotoxicity a infekce Clostridium difficile. Na základě měření koncentrací léčiv (piperacilin, meropenem, fluo-kloxacilin) ​​byla prokázána jejich přímá souvislost s komplikací. Bylo zjištěno, že hraniční hodnota, pro kterou je riziko neurotoxicity 50% forpiperacilinu, je Cmin > 361,4 mg/l, pro meropenem > 64,2 mg/l a flukloxacilin > 125,1 mg/l.

Proto je měření koncentrací těchto antibiotik, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem neurologických komplikací, metodou optimalizace jejich použití [124].

Oda a kol. popsali případ použití Bayesiánských odhadových výpočtů ve spojení s měřením koncentrace cefepimu ke snížení dávky u lidí s pneumonií, aby se předešlo neurologickým komplikacím. Po podání dávky 1{1}} g každých 8 hodin se u pacienta pátý den rozvinula afázie. Měření koncentrace léčiva v séru ukázalo 71,3 mg/l, což bylo 2–3krát více než doporučená hodnota (22–35 mg/l).

Bayesovské farmakokinetické výpočty ukázaly potřebu snížit dávku na 0,5 g každých 12 hodin.

Po 3 dnech se neurologické symptomy zlepšily a léčba úspěšně pokračovala [125]. Další případ popsal Smith et al. a týkal se 82-letého pacienta přijatého na jednotku intenzivní péče s diagnózou těžké komunitní pneumonie, septického šoku a selhání více orgánů. Po podání cefepimu se u pacienta rozvinuly křeče.

Byly měřeny koncentrace léčiv v krvi a mozkomíšním moku a byly zjištěny zvýšené hodnoty. Po úpravě dávek a snížení hladin incefepimu záchvaty ustoupily [126]. V roce 2020 bylo publikováno shrnutí odborného diskusního panelu o použití TDM o antibiotikách, antimykotikech a antivirotikách na jednotkách intenzivní péče.

Bylo zdůrazněno, že z hlediska klinické praxe je dávkování léků pod kontrolou TDM výhodné pro aminoglykosidy, vorikonazol a ribavirin. Pro některá antibiotika byla definována terapeutická rozmezí. Rutinní použití TDM bylo doporučeno k léčbě aminoglykosidy, beta-laktamovými antibiotiky, linezolidem, teikoplaninem, vankomycinem a vorikonazolem u kriticky nemocných pacientů. Autoři poukázali na to, že ačkoli byla terapie monitorovaná koncentrací léčiva poprvé použita ve 40. letech 20. století, stále vyžaduje vývoj celosvětově jednotných standardů péče, zejména při léčbě pacientů s komorbiditami a multiorgánovými poruchami [118].

Podle systematického přehledu Barreta et al. klinická pozorování ukázala, že u kriticky nemocných pacientů musí být monitorovány hladiny beta-laktamových antibiotik a doporučené minimální koncentrace by měly být vyšší než MIC alespoň po polovinu doby mezi dávkami. Volná frakce léčiva se doporučuje měřit během prvních 48 hodin terapie a měla by být nad bodem zlomu MIC nejpravděpodobnějšího patogenu, než budou k dispozici výsledky hemokultury.

Tato koncentrace by měla být udržována po celou dobu mezi dávkami a po této době by minimální koncentrace měla dosáhnout hodnoty 1–2x pozorované MIC patogenu získaného v mikrobiologických kulturách. Neurotoxicita se také ukázala být nejvíce závislým nežádoucím účinkem na dávce, i když zatím nejsou k dispozici přímé důkazy, které by naznačovaly koncentraci, nad kterou se tato komplikace pravděpodobně objeví [127].

Retrospektivní kohortová studie publikovaná v roce 2017, která zahrnovala 53 pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče bez neurologických abnormalit před zahájením kontinuální infuze piperacilinu ve standardní dávce a podrobených stanovení sérového piperacilinu, ukázala, že u 23 pacientů se rozvinula neurologická porucha, u níž byla příčinná souvislost s piperacilinem konzistentní chronologicky i sémiologicky. Minimální hodnota koncentrace 157,2 mg/l bez ohledu na ostatní proměnné byla faktorem výskytu neurotoxicity s 96,7% specificitou a 52,2% senzitivitou.

Jedná se o jev, který může být omezením antibiotické terapie, pokud má pacient patogeny méně citlivé na toto antibiotikum [128]. Optimalizace antibiotické terapie také vyžaduje použití pokynů přizpůsobených místním potřebám a jejich dodržování ze strany zdravotnického personálu. Bohužel multicentrická studie ukázala, že 37,8 % antibiotik používaných v evropských nemocnicích toto omezení nesplňuje. Antimikrobiální správcovské programy jsou slibnou strategií. Jednou z metod je farmakokinetický dávkovací nomogram.

To popisuje vliv kovariátu (např. hmotnosti) na cíl expozice léčivu (např. koncentraci). Může být kombinováno s TDM. Klinické farmakologické poradenství, které poskytuje klinický farmakolog, který interpretuje výsledky terapeutického monitorování léků antimikrobiálních látek o místě infekce, patofyziologických charakteristikách pacienta a potenciálních lékových interakcích jsou velmi důležité v personalizované léčbě [ 129,130].

Meziodborový tým by měl zahrnovat klinického farmaceuta, který může hrát důležitou roli při sledování antimikrobiálních receptů a poskytování poradenství nebo vzdělávání lékařského a ošetřovatelského personálu, protože přibližně 50 % hospitalizovaných pacientů dostává alespoň jedno antibiotikum a 20-30 % případů antibiotika terapie jsou zbytečné. Intervence klinického lékárníka je účinná při zlepšování vhodného používání antibiotik a snižování jejich toxicity, což může zlepšit péči o pacienty. Navíc měly pozitivní dopad nejen na klinické, ale i na finanční výsledky [131–135].

6. Neuroprotektivní působení antibiotik

V posledních letech se v nových indikacích stále více používají staré, dobře známé léky. Taková strategie se označuje jako „přemístění léků“, „přesměrování léků“ nebo „hledání nových použití pro staré léky“. Je to účinná a nákladově efektivní cesta k vývoji nových léků. Antibiotika jsou také studována pro své antiamyloidogenní a protizánětlivé vlastnosti.

Výsledky probíhajících pozorování naznačují možné použití antibiotik u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby nebo roztroušené sklerózy. V této oblasti jsou perspektivní tetracykliny a zejména doxycyklin. Zájem o jejich použití u Alzheimerovy choroby se datuje do počátku 21. století, kdy bylo objeveno, že tetracykliny mohou inhibovat agregaci -amyloidního peptidu (A).

Navíc mají antioxidační a antiapoptotické účinky [136–138]. Mnoho studií potvrdilo neurotrofické, protizánětlivé, antioxidační a antiapoptotické účinky minocyklinu, dlouhodobě působícího semisyntetického tetracyklinu. Toto antibiotikum se vyznačuje vysokou lipofilitou a může snadno pronikat hematoencefalickou bariérou, má dlouhý poločas rozpadu a vynikající penetraci tkání.

Mění reaktivitu buněk mikroglie, působí proti zánětlivým procesům a snižuje neurodegenerativní procesy v centrálním nervovém systému. Jeho účinnost byla prokázána na experimentálních modelech pro léčbu Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené sklerózy, neuropatické bolesti, mrtvice, hypoxicko-ischemicencefalopatie a hypomyelinizace. Bylo prokázáno, že snižuje bílou hmotu a hipokampální léze a zlepšuje průtok krve mozkem.

Lék snižuje expresi prozánětlivých markerů odpovědných za zvýšení aktivity chemokinu CCL2,IL-1, IL-6, TNF- a iNOS. Minocyklin má antioxidační a antiapoptotické vlastnosti, projevující se inhibicí kaspázy. Na druhé straně bylo zjištěno, že ceftriaxon zvyšuje expresi astrocytárního glutamátového transportéru 1 (GLT-1), snižuje excitotoxicitu a neurozánět detoxikací mozku od glutamátu.

Je třeba zdůraznit, že trvale zvýšené množství této sloučeniny v synaptickém prostoru může přispívat k neurodegenerativním onemocněním a ischemické mrtvici [139]. Ovlivňuje markery oxidačního stavu a neurozánětu [138]. Rifampicin je také širokospektrální antibiotikum, jehož ochranný účinek na mozek byl prokázán v mnoha experimentálních studiích.

Mechanismus jeho účinku zahrnuje inhibiční účinek na volné kyslíkové radikály, akumulaci tau a A proteinu, mikrogliální aktivaci a apoptotické kaskády [140]. Použití antibiotik v neuroprotekci je slibné a vytváří nové potenciální možnosti léčby neurodegenerativních onemocnění, ale vyžaduje mnohem více studií využívajících nejen laboratorní modely, ale také lidské subjekty.

7. Závěry

Studium neuroprotektivních léků, které vedou k záchraně, zotavení nebo regeneraci nervového systému, jeho buněk, struktury a funkce, probíhá již řadu let. Jsou založeny na třech hlavních strategiích, tj. syntéze nových léků, tzv. používání přírodních produktů s dosud neidentifikovanými vlastnostmi a pokusy o vývoj terapií založených na existujících léčivech, tzv. „přemístění léků“ nebo „reprofilace léků“.

Posledně jmenované oblasti si zaslouží pozornost, protože farmakokinetický a farmakodynamický profil takových léků je již znám a úsilí vynaložené na takovou strategii vyžaduje nesrovnatelně méně času a nákladů než vývoj nových léků. Bohužel to není snadný úkol, protože existuje mnoho neurochemických modulátorů poškození nervového systému. Klinické studie však neprokázaly jejich účinnost a použité dávky se ukázaly jako toxické [141].

Pacienti s dysfunkcí nervového systému jsou také velmi heterogenní skupinou jak z hlediska jejich etiologie, tak věku apod. a navíc jsou zatíženi různými rizikovými faktory. Experimentální modely se také výrazně liší od klinických stavů. Vývoj takových léků vyžaduje lepší pochopení etiologie a patogeneze onemocnění nervového systému. Předpokládá se, že neurozánětlivé mechanismy mohou odpovídat za mnoho procesů odpovědných za neuronální degeneraci pozorovanou u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, mrtvice a dalších neurodegenerativních onemocnění. Nepochybně představují významný zdravotní problém a výzvu pro medicínu 21. století.

Antibiotika jsou také zkoumána v tomto aspektu a slibné výsledky pozorování poskytují nové potenciální cesty pro jejich použití jako neuroprotektivních, nikoli pouze protiinfekčních léků. Rifaximin je v současné době ve fázi II klinických studií založených na souvislosti mezi změnami střevní mikroflóry a neuropsychiatrickými onemocněními. Předpokládá se, že může zlepšit paměť a každodenní fungování u lidí s Alzheimerovou chorobou snížením krevních hladin amoniaku a/nebo hladin prozánětlivých cytokinů vylučovaných střevními bakteriemi [142].

Na druhou stranu je velmi důležité věnovat pozornost možnosti neurotoxicity při léčbě antibiotiky. Vícesměrné monitorování pacientů s vysokým rizikem neurotoxicity je nezbytné k prevenci nebo snížení její závažnosti. Jak je popsáno výše, jeho příčiny nejsou plně pochopeny. Je také nutné provádět vícesměrný výzkum zaměřený na objasnění mechanismů odpovědných za dysfunkci nervového systému pod vlivem antimikrobiálních léků.

Pro dosažení účinného antimikrobiálního účinku a zároveň nevyvolání komplikací souvisejících s léky závisí výběr antibiotika a terapie na klinické diagnóze, patogenech izolovaných z pacienta nebo těch, které nejčastěji způsobují specifickou infekci v populaci, a jejich citlivosti na antibiotika. ,souběžná onemocnění přítomná u pacienta (s přihlédnutím k prodělaným onemocněním, chronickým onemocněním, zhoršené funkci ledvin nebo jater, věku, alergiím atd.) a vlastnostem samotného antibiotika (farmakodynamika, farmakokinetika, možné vedlejší účinky, toxicita).

Autorské příspěvky: Konceptualizace, MH a AW-H.; metodologie, MH, a AW-H.; zdroje, MH, LD, a AW-H.; psaní-příprava návrhu originálu, MH, LD, a AW-H.; psaní-recenze a editace, MH, LD, AW-H.; dohled, LD a AW-H.; administrace projektu, MZ, LD; akvizice financování, AW-H. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Antibiotika: Minulost, přítomnost a budoucnost. Curr. Opin. Microbiol. 2019, 51, 72–80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Stručná historie antibiotické éry: Poučení a výzva pro budoucnost. Přední. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiotika: Od pravěku po současnost. J. Antimicrob. Chemother. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Krize antibiotické rezistence. Část 1: Příčiny a hrozby. Pharm. Ther. 2015, 40, 277–283.

5. Levy, SB; Marshall, B. Antibakteriální rezistence po celém světě: Příčiny, výzvy a reakce. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Nežádoucí účinky léků. In PSAP 2015 Book 2 CNS/Pharmacy Practice: Farmakotherapy Self-AssessmentProgram; Murphy, JE, Lee, MW-L., Eds.; American College of Clinical Pharmacy: Lenexa, KS, USA, 2015; s. 5–22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Nežádoucí účinky léků. Clin. Med. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Nežádoucí účinky léků: Definice, diagnóza a léčba. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Antibiotická terapie: Nežádoucí účinky a úvahy o dávkování. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Mohsen, S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Aktualizace nežádoucích účinků antimikrobiálních terapií v komunitní praxi. Can.Fam. Phys. 2020, 66, 651–659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Antibiotické nežádoucí účinky a lékové interakce. Crit. Care Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Neurologické stavy vyvolané léky. US Pharm 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com