Anti-aging: Senolytika nebo gerostatika (nekonvenční pohled)
Jun 24, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
ABSTRAKTNÍ
Analytika jsou v podstatě léky proti rakovině, jejichž účelem je selektivně zabíjet senescentní buňky. Je ještě obtížnější selektivně zabíjet senescentní buňky než zabíjet rakovinné buňky. Na základě poučení z terapie rakoviny zde navrhuji, jak využít závislost na onkogenech a kombinovat léky k dosažení selektivity. Nicméně, i když budou vyvinuty selektivní senolytické kombinace, existuje jen málo důkazů, že za stárnutí organismu je odpovědných několik senescentních buněk. Diskutuji také gyrostatika, jako je rapamycin a další rapalogy, inhibitory pan-mTOR a duální inhibitory PI3K/mTOR, které inhibují dráhy podporující růst a stárnutí. Na rozdíl od analytiky gyrostatika nezabíjí buňky, ale zpomaluje buněčnou sérokonverzi do stárnutí. Četné studie prokázaly, že inhibice drah mTOR jakýmikoli prostředky (genetickými, farmakologickými a dietními) prodlužuje životnost. V současné době pouze dvě studie prokázaly, že senolytika (fisetin a kombinace Dasatinib plus Quercetin) prodlužují životnost u myší. Tyto analýzy mírně inhibují dráhu mTOR. Prodloužení života těmito analytiky lze tedy vysvětlit jejich mírnými (gyrostatickými) účinky podobnými rapamycinu.
ÚVOD
Okořeněné slovy jako „vznikající“ a „slibný“[1-4] lze četné vynikající recenze na analýzu přátelsky parodovat jednou větou:·Rychle se objevují nové slibné strategie pro boj s ničivými nemocemi, které podněcují nové naděje a slibné zdravější délka života s potenciálními přínosy pro vítězství ve válce se stárnutím pomocí nově vznikajících xenomorfních a slibných senolytik“.
Navzdory těmto slibům pouze dvě studie prokázaly prodloužení životnosti senolytik u savců. Konkrétně fisetin prodloužil životnost ve studii na malých myších[5]. Kombinace dasatinibu plus kvercetinu (D plus Q) zvýšila střední délku života z 937 dnů na 996 dnů (o 6,3 procenta) u myší (viz obrázek 6I v odkazu [6]). Jak budeme diskutovat, toto mírné zvýšení délky života lze vysvětlit nejen zabíjením senescentních buněk, ale také účinky mimo cíl, jako je inhibice mTOR. Tyto analýzy jsou dostupné pro lidské použití a z důvodů diskutovaných jinde [7] mohou být použity k prodloužení života u lidí bez potřeby celoživotních klinických studií.
Analytics
Termín analytika, léky, které selektivně zabíjejí senescentní buňky, zavedli Kirkland a Tchkonia v roce 2015 [8]. Analytika musí prodloužit jejich životnost zabíjením senescentních buněk, nikoli mechanismy mimo cíl [8]. Kirkland a spolupracovníci se pokusili vyvinout analytiku využívající bioinformatiku, po níž následoval screening na siRNA, které zabíjejí senescentní buňky, následovaný screeningem potenciálních léků, které se mohou zaměřit na tyto dráhy [8]. Předpokládali, že senescentní buňky mohou být selektivně zacíleny, protože vyjadřují cesty pro přežití, což je činí odolnými vůči smrti [8-10]. I když se zdá paradoxní zabíjet buňky, protože jsou odolné vůči zabíjení, existuje v onkologii relevantní analogie známá jako závislost na onkogenech.
Křižovatka onkologie a gerověd
Obor senolytik je na křižovatce dvou oborů: onkologie a gerontologie.extrakt z cistanche tubulosaVývoj léků, které selektivně zabíjejí senescentní buňky, je úkol podobný onkologii. Všechna potenciální senolytika jsou buď schválena pro léčbu rakoviny (dasatinib, venetoklax) nebo experimentální protirakovinná léčiva (Fisetin a Quercetin), včetně neúspěšných léčiv (inhibitor Hsp-90 geldanamycin). Ale zda je zabíjení senescentních buněk cílem anti-aging terapie, to je oblast gerontologie.
Poučení z terapie rakoviny
Pokud by bylo možné rakovinné buňky zabíjet selektivně bez zabíjení normálních buněk, pak by byla rakovina léčitelná. Téměř sto let miliony vědců po celém světě pracovaly na léku na rakovinu a utratily stovky miliard dolarů na výzkum. Přesto většina běžných druhů rakoviny zůstává nevyléčitelná chemoterapií. Stejně tak nemůžeme od analytiky očekávat zázraky v tak krátké době. Zejména vzhledem k tomu, že rakovinná buňka je snadnějším cílem než senescentní buňka. V terapii rakoviny lze určité selektivity dosáhnout cílením na buněčnou proliferaci. Například léčiva aktivní v mikrotubulech, jako je paclitaxel a vinblastin, zabíjejí buňky vstupující do mitózy. Cílení na proliferaci však nelze využít k zabíjení senescentních buněk.
Druhým způsobem, jak dosáhnout selektivity v terapii rakoviny, je zacílení na tkáň rakovinného původu [11]. Například zacílení všech buněk prostaty (normálních a rakovinných) antiandrogenní deprivací nebo epiteliálních buněk prsu antiestrogeny. Tento přístup není použitelný pro anti-aging terapii.
Třetím přístupem je zacílení na onkogeny, které podporují přežití rakovinných buněk. Například onkoprotein Bcr-Abl, antiapoptotická kináza, řídí chronickou myeloidní leukémii [12]. Dasatinib, inhibitor Bcr-Abl, je schválen pro léčbu leukémií vyvolaných BCR-ABL [13].
Závislost na onkogenech a odpovídající cíle (technický popis)
Inhibitory Bcr-Abl (imatinib a dasatinib) indukují apoptózu v buňkách exprimujících Bcr-Abl[12]. Paradoxem je, že Bcr-Abl není nezbytný pro přežití buněk, pokud jej buňky nemají, ale stává se nezbytným, pokud jej buňky mají. Normálně žádná buňka nemá Bcr-Abl. Například leukemické buňky HL60 nemají a nepotřebují Bcr-Abl. Inhibitory Bcr-Abl nemají žádný účinek na buňky HL60[14]. Ale jakmile jsou buňky HL60 transfekovány Bcr-Abl, stanou se závislými na Bcr-Abl. Inhibitory Bcr-Abl indukují apoptózu v buňkách HL60 transfekovaných BCR-Abl, zatímco na rodičovské buňky HL60 nemají žádný účinek [14]. A to je ještě překvapivější, protože Bcr-Abl činí HL60 rezistentní vůči standardní chemoterapii. Závislost na onkogenech lze vysvětlit modelem přehrady[15]. Protože Bcr-Abl blokuje apoptotickou kaskádu, další mechanismus pro přežití (například Bcl-2) může být nepostradatelný. Konkrétně, zatímco rodičovské buňky HL60 exprimují vysoké hladiny Bcl-2, buňky exprimující Bcr-Abl nemají žádný Bcl-2 [16]. Kvůli ztrátě Bcl-2 se aktivuje kaspáza-9 (obrázek 2 v odkazu [17]). Tato aktivace však nezpůsobuje apoptózu v důsledku přehrady Bcr-Abl. Když je Bcr-Abl přehrada inaktivována dasatinibem nebo degradována geldanamycinem, pak proud přeteče a buňku zabije [15]. Kombinované cílení BCL-2 a BCR-ABL eradikuje kmenové buňky chronické myeloidní leukémie [18].
Cistanche může proti stárnutí
Je pozoruhodné, že tato protirakovinná léčiva vyvinutá pro rakoviny závislé na onkogenech byly znovu objeveny jako analytika: inhibitor kinázy Bcr-Abl dasatinib, inhibitory Bcl-2/BclxL Venetoclax(ABT-199) a Navitoclax (ABT-263) a inhibitory Hsp-90 (geldanamycin).
Další stranou téže mince je syntetická letalita [19, 20]. V roce 1997 byla syntetická letalita definována jako stav, kdy „ztráta jednoho ze dvou genů je pro buňku životaschopná, ale současná inaktivace obou genů je smrtelná“[21]. Jinými slovy, ztráta jednoho cíle činí buňky citlivými na inhibici jejich odpovídajících cílů.
Pojďme to udělat ještě o krok dále: kombinace zaměřené na oba cíle (obrázek 1). Odpovídající kombinace léků mohou selektivně zabíjet buňky se známým genetickým/epigenetickým pozadím a přitom šetřit jiné buňky [22,23]. O protirakovinných kombinacích jsem hovořil již dříve [23, 24]. A to je
pozoruhodné, že ze dvou senolytických modalit, které prodlužují životnost myší, je jedna empirická kombinace léků. Je také pozoruhodné, že jedním lékem v této kombinaci je inhibitor Bcr-Abl, který se používá u leukémií závislých na onkogenech. Dalším krokem by bylo navržení kombinací založených na mechanismu zaměřených na shodu a dobře definované cíle.
Analytika: od onkologie zpět ke gerontologii
Hlavním problémem terapie rakoviny je, jak selektivně zabíjet buňky. Senolytika čelí podobnému problému. Venetoclax (ABT-199) a Navitoclax (ABT-263), inhibitory Bcl-2 a Bcl-xl, jsou schváleny jako léky proti leukémii [25]. Tyto léky mají vážné vedlejší účinky v důsledku poškození neutrofilů a krevních destiček. Inhibitory HSP-90 (např. geldanamycin), které se zaměřují na mnohočetnou závislost na onkogenech[14, 26], byly testovány pro léčbu rakoviny, ale nebyly schváleny kvůli jejich toxicitě ani při přerušovaných dávkách typických pro léčbu rakoviny.
Ale toxicita není jediným problémem. V onkologii je rakovinná buňka nesporným cílem, který musí být zabit nebo alespoň trvale zatčen. Je však senescentní buňka tím správným cílem pro zpomalení stárnutí organismu?[27,28]. Pohánějí senescentní buňky stárnutí, nebo jsou to jen známky stárnutí? Je možné zabít senescentní buňky místo jejich omlazení? A zásadnější otázky: Co je to buněčné stárnutí? Je to ztráta funkce? Pokud ano, proč se rozhodneme dále snižovat jejich fungování zabíjením těchto buněk? Nebo naopak, je stárnutí hyperfunkcí, jako je sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP), v takovém případě má smysl tyto buňky zabíjet? Je stárnutí způsobeno poškozením? A pokud ano, některé analytiky jsou škodlivé drogy a mohou samy o sobě způsobit stárnutí [29]. Nebo stárnutí není funkční úpadek v důsledku akumulace molekulárního poškození? Co tedy způsobuje stárnutí buněk a stárnutí organismu?
Senescence v buněčné kultuře
Program buněčné senescence se skládá ze dvou kroků: zástava buněčného cyklu následovaná ergogenní konverzí z původně reverzibilní zástavy do senescence (sérokonverze)[30,31]. Zastavení buněčného cyklu může být indukováno různými způsoby: léky poškozující DNA a protirakovinné léky, zkrácení telomer, hyperaktivace onkogenních drah (Ras, Raf, Akt) a ektopická exprese p21 a p16. Ve všech těchto případech je zástava nakonec zprostředkována p21 a pl6, které inhibují CDK [30,31].
Když je buněčný cyklus zastaven pl6 nebo p21, pak dráhy podporující růst, jako je mTOR a MAPK, převedou toto zastavení na nevratné stárnutí (sérokonverzi). Stárnutí buněk je způsobeno sérokonverzí, nikoli zastavením buněčného cyklu. Sérokonverze je pokračováním buněčného růstu, když je skutečný růst omezený kvůli zástavě buněčného cyklu [32]. Sérokonverze je spojena s aktivitou drah mTOR a MAPK podobnou proliferaci. Sérokonverze je proliferativní stav neproliferujících buněk [30, 31].recenze cistanche tubulosaHyperfunkční dráhy podporující růst vedou k buněčné hypertrofii (velká plochá morfologie), hypersekreci (sekreční fenotyp spojený se stárnutím, SASP) a lysozomální hyperfunkci (beta-galaktosidáza spojená se stárnutím, SA- -gal), akumulaci lipidů (červené-O-barvení), nadměrná exprese cyklinu D1, hyperprodukce laktátu, stejně jako sekundární růstový faktor a inzulínová rezistence[30, 31]. Toto jsou charakteristické znaky buněčného stárnutí, předvídatelné modelem, že buněčné stárnutí je pokračováním buněčného růstu [33]. Když se buňka zastaví v přítomnosti rapamycinu, sérokonverze se zpomalí [34]. Rapamycin udržuje reverzibilní klid (nebo G) tím, že oddaluje stárnutí. Rapamycin inhibuje buněčný růst a tím zpomaluje sérokonverzi, která je pokračováním růstu [30, 31].
Gerokonverze in vivo
V G/klidových buňkách je mTOR neaktivní. Aktivace mTOR pak vede buď k proliferaci, nebo k sérokonverzi [35]. V organismu může aktivace mTOR vést k částečné sérokonverzi, jako je přechod kmenových buněk z G. na G, což je spojeno s růstem velikosti buněk [36]. Prodloužený G, vede k depleci kmenových buněk [37]. Alternativně mohou klidové kmenové buňky podstoupit sérokonverzi na senescenci [38, 39]. mTOR se podílí na stárnutí kmenových buněk a inhibice mTOR udržuje kmenové buňky v klidu [37, 40-42].
Senescentní a ergogenní buňky v organismu
Podle mainstreamových teorií stárnutí je stárnutí buněk trvalé zastavení růstu způsobené poškozením DNA a dalšími stresy. SASP podporuje stárnutí organismu a jeho onemocnění (obrázek 2A). Zabíjením senescentních buněk senolytika oddalují nemoci a/nebo stárnutí [43-45].
Podle teorie hyperfunkce je stárnutí buněk pokračováním buněčného růstu a buněčných funkcí, což vede k hyperfunkcím [46]. SASP je pouze jednou z mnoha hyperfunkcí, které jsou tkáňově specifické (buňky různých tkání mají různé funkce. I když jsou patrné, plně senescentní buňky jsou v organismu vzácné. Podle teorie hyperfunkce (obrázek 2B) většina buněk prochází částečnou sérokonverzí, ale pouze některé buňky (převážně pojivová tkáň a makrofágy) získávají klasicky senescentní morfologii Většina buněk prochází částečnou sérokonverzí (nebo vůbec žádnou sérokonverzi) Podle teorie hyperfunkce je klíčovým rysem senescentních buněk hyperfunkce způsobená vyšší než optimální aktivitou signalizace dráhy, jako je mTOR. Tyto dráhy řídí vývoj a růst, ale po vývoji nejsou dostatečně deaktivovány [46]. Hyperfunkční buňky jsou ergogenní a produkují onemocnění související s věkem. Senescentní buňky s expresí pl6 a SA- -gal jsou podskupinou ergogenních buněk.
P16 je marker zástavy buněčného cyklu, ale zástava buněčného cyklu ještě není senescence. SA- -gal je charakteristickým znakem hyperfunkčních lysozomů [47-49]. Buňky zastavené sérovým hladověním a kontaktní inhibicí jsou také SA- -gal-pozitivní [47], (obrázek 4 v [50]).
Teorie hyperfunkce je založena na modelu buněčné kultury hladin signálních drah podobných proliferaci v neproliferujících buňkách. Toto je nejjednodušší hyperfunkce. Kvaziprogramovaná povaha stárnutí není absolutně základním prvkem teorie hyperfunkcí.
Nestárnoucí buňky při stárnutí organismu
Podle teorie hyperfunkce jsou fenotypicky senescentní buňky podskupinou ergogenních buněk. Plně senescentní fenotyp se vyvíjí, když jsou dráhy podporující růst (například mTOR, MAPK) aktivní v akutně zastavených buňkách (například poškozením DNA) [31]. Některé další ergogenní buňky jsou produktem částečné sérokonverze. A některé ergogenní buňky se nemusí nutně lišit od mladých, normálních buněk; stačí, aby jejich funkce nebyla dostatečně snížena, když se v post-vývoji stane nepotřebnou. Například buňky, které usnadňují zesíťování kolagenu (důležitá funkce ve vývoji), by to po vývoji neměly dělat (s výjimkou speciálních případů, jako je hojení ran [51]. Nebo háďátko Caenorhabditis elegans senesces bez senescentních buněk Buňky jednoduše pokračují ve svých vývojových a reprodukčních funkcích v post-vývoji, a tak řídí kvaziprogramované (s věkem související) nemoci [52,53]. Například pokračují v produkci žloutku, když už není potřeba, což vede ke atrofie a ektopická depozice žloutku [54].Dalším příkladem jsou tumory podobné teratomu, které se vyvíjejí z neoplodněných oocytů, které vstupují do dělohy a po vyčerpání zásob spermií se stávají hypertrofickými [55,56].
Domnívám se, že fenotypově senescentní buňky přispívají k některým onemocněním souvisejícím s věkem u některých (ale ne u všech) organismů. Stárnutí je řízeno kombinací všech ergogenních buněk (obrázek 2B).
Gerostatika v prodloužení života
Před deseti lety jsem zavedl termín gyrostatikum nebo gerosupresivum (viz odkazy [30,31]). Imunosupresivum rapamycin je prototypické gerosupresivum (gyrostatikum). Termín gyrostatika zdůrazňuje statické účinky rapamycinu jak na proliferaci, tak na sérokonverzi.cistanche UKV nízkých dávkách inhibitory mTOR kinázy [57-59], PI3K a MEK
[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] a MDM-2, jako je Butlin-3B [63,64], jsou nulové statiky. Hluboká hypoxie [65] a kontaktní inhibice [50] jsou fyziologické nulové statiky. Naproti tomu metformin není gyrostatický, protože neovlivňuje sérokonverzi a buněčnou senescenci. Gerostatika by neměla být zaměňována se senostatiky. Termín gyrostatikum má přesný význam: lék, který zpomaluje sérokonverzi.
Stejně jako stárnutí buněk je pokračováním růstu buněčné hmoty [46], stárnutí organismu je pokračováním vývojového růstu, který je částečně řízen dráhami podporujícími růst [46,52,53,55,56, 66,67]. Signální dráhy, které řídí sérokonverzi v buněčné kultuře, také podporují stárnutí u zvířat. Inhibice dráhy IGF-1/PI3K/mTOR/S6K oddaluje stárnutí a prodlužuje délku života u zvířat včetně savců. Například myši se sníženou expresí mTOR [68] a nízkou aktivitou mTORC1 v důsledku rezistence na růstový hormon [69, 70] jsou malé a žijí déle [68-70].
Jako gyrostatikum rapamycin potlačuje růst a stárnutí v kvasinkách [71] a savčích buňkách [32, 40-42. 72-82]. Rapamycin zpomaluje stárnutí. vyčerpání kmenových buněk a prodlužuje životnost v nejjednodušším organismu: Hydra [83]. Rapamycin prodlužuje životnost u C. elegans [84] a Drosophila [85,86]. Rapamycin prodlužuje u myší délku života a zdraví [42,87-121].
Fisetin inhibuje dráhu PI3K/mTOR
Fisetin (3,7,3',4'-tetrahydroxyflavon) inhibuje více signálních kináz, včetně dráhy PI3K/m TOR, a je považován za přirozený duální inhibitor signalizace PI3K/Akt a mTOR[122-131]. Fisetin inhibuje dráhu mTOR jak nepřímo, tak přímo vazbou na mTOR a jeho downstream cíl, p70S6K [129]. Fisetin způsobuje smrt rakovinných buněk, což je spojeno s inhibicí m TOR [124-129]. Fisetin má u zvířat četné účinky podobné rapamycinu. Zabraňuje srdeční hypertrofii inhibicí mTOR [131]. Fisetin inhibuje Akt, S6K1 a mTORC1, S6K1 v tukové tkáni a zabraňuje diferenciaci adipocytů a obezitě u myší krmených HFD [130].
Quercetin inhibuje více kináz
V četných studiích kvercetin inhiboval dráhu PI3K/Akt/mTOR mnoha mechanismy v buněčné kultuře a zvířatech [132-143]. V koncentracích, které také inhibují signální dráhu PI13K/Akt/mTOR, kvercetin potlačuje růst rakovinných buněk [137-138]. Quercetin inhibuje více kináz včetně ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF a může zabíjet buňky v mitóze [144]. Inhibice více cílů, když je zamýšleným cílem pouze jeden, může zvýšit vedlejší účinky bez zvýšení terapeutického účinku.
Kombinace dasatinibu a kvercetinu (D plus Q).
Samotný kvercetin neprodlužuje u myší životnost [145], ale kombinace dasatinibu a kvercetinu(D plus Q) životnost prodlužuje. První empirická senolytická kombinace zahrnuje D, původně vyvinutou za účelem cílení na závislost na onkogenech u leukémie, a Q, která inhibuje dráhu mTOR, mezi mnoha dalšími. Dasatinib je inhibitorem více tyrosinkináz včetně Bcr-Abl a ABL.SRC,c-KIT, PDGFR a efrinového receptoru. Díky své inhibici více kináz potlačuje kostní dřeň, což vede k pancytopenii [13] a způsobuje apoptózu plicních endoteliálních buněk, plicní vaskulární toxicitu, pleurální výpotky a predispozici k plicní hypertenzi [146]. Jako dlouhodobý vedlejší účinek zvyšuje dasatinib mortalitu na ischemickou chorobu srdeční[147, 148].
U lidí D 100 mg a Q1000 mg podávané po dobu tří dnů snížily počet ofp16- a SA- -gal-pozitivních buněk v tukové tkáni [9]. U pacientů s idiopatickou plicní fibrózou byl hemolytický efekt této léčby na relevantní markery neprůkazný [149]. Nicméně Kováčovičová a spol. zjistili, že D plus Q byly neúčinné při čištění senescentních buněk vyvolaných chemoterapií. Navíc D plus Q vykazovaly akutní protumorogenní účinky [150]. A navíc léčba dasatinibem a kvercetinem vedla k exacerbaci obezity a progrese onemocnění jater závislé na věku [151].
Existuje analytika?
Podle přísné definice Kirklanda [8] nebyla dosud existence analytiky prokázána. Ačkoli F a D plus Q snižují počet SA- -gal a pl{2}}pozitivních buněk v některých tkáních, neexistuje žádný důkaz, že tento pokles je způsoben zabíjením senescentních buněk v organismu. Mohlo by to být způsobeno snížením těchto markerů na buňku. nebo dokonce omlazení buněk. Ve skutečnosti rapamycin, který nezabíjí senescentní buňky, snižuje expresi SA- -gal a p16 [73, 74,152]. V organismu nízké dávky rapamycinu snižují hladiny pl6 a mají tendenci snižovat aktivitu SA- -gal [153]. Vzhledem k tomu, že současná analytika (F, D plus Q) může inhibovat mTOR, je tento scénář možný. Abychom prokázali, že senolytika fungují jako senolytika, je nutné detekovat mrtvé a apoptotické senescentní buňky, nikoli pouze pokles SA- -gal a pl6. Přesně takto se ověřuje cytotoxická terapie v onkologii [154-156].
Někdo může namítnout, že protože analytika může být podávána přerušovaně – přístup „zasáhnout a spustit, spíše než nepřetržitě (denně) – dokazuje to, že zabíjejí buňky. Tento argument není přesvědčivý. Například rapamycin (gyrostatikum, které nezabíjí buňky) může být nicméně podáván přerušovaně a přechodně k prodloužení života a prevenci rakoviny [88,104,111,112, 157-160]. I jediná dávka má dlouhodobé účinky. Například jednorázové podání snižuje přírůstek hmotnosti po dobu nejméně 10 týdnů tím, že dlouhodobě posunuje nastavenou hodnotu[161].cistanche wirkungLéčba rapamycinem po dobu 2 týdnů u mladých myší vede k dlouhodobému zachování primordiálních folikulů a prodloužení ovariálního života u starých myší (162).
Hyperfunkční senescentní buňky nadměrně vylučují cytokiny a růstové faktory, které mohou řídit stárnutí jiných buněk a učinit je také hyperfunkčními. Vzájemná nadměrná stimulace vytváří samoudržující smyčky pozitivní zpětné vazby. Domnívám se, že narušení takových smyček, dokonce i jedinou (ale vysokou) dávkou rapamycinu, může mít prodloužené účinky bez zabíjení buněk.
SA- -gal-pozitivní/p16-exprimující buňky nejsou vždy senescentní [163-166]. SA- -gal a pl6 mohou být reverzibilně indukovány v makrofázích fyziologickými podněty [163-166]. V průkopnických studiích Gudkov a spolupracovníci zjistili, že „významná část buněk pozitivních na p16/BGal u stárnoucích myší jsou aktivované makrofágy“[163-165]. Vzhledem k tomu, že aktivované (hyperfunkční) makrofágy a pěnové buňky odvozené od makrofágů se podílejí na onemocněních souvisejících s věkem, může to vysvětlit, proč může být eliminace pl6/SA- -gal-pozitivních buněk prospěšná.
Ačkoli je hyperfunkce charakteristická pro senescentní fenotyp, pl6/SA- -gal-pozitivní makrofágy se liší od senescentních buněk používaných ke screeningu analytiky v buněčné kultuře [163-165].
Aktivované makrofágy jsou ergogenní. Oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou (ox-LDL) aktivuje makrofágy a indukuje tvorbu pěnových senescentních buněk charakterizovaných expresí SA- -gal a pl6 [167]. Je pozoruhodné, že kvercetin [167] a fisetin [168] inhibují tvorbu pěnových buněk, zabraňují indukci SA- -gal a p16 a oddalují stárnutí [168].
Vzhledem k tomu, že současná analytika může fungovat jako gyrostatika, význam zabíjení senescentních buněk je nejasný, i když k němu dojde (obrázek 3). Je to mechanismus prodloužení života nebo nežádoucí vedlejší účinek? Škodlivé zabíjení senescentních buněk bylo diskutováno v odkazu č. [169].
Dva gyrostatické jako jeden senolytický
V nízkých koncentracích inhibitory MEK. PI3K a mTOR kináza jsou nulové statiky. Při vysokých koncentracích se mohou stát cytotoxickými, pravděpodobně v důsledku inhibice více kináz (účinek mimo cíl). (Naproti tomu rapamycin a další rapalogy nejsou cytotoxické v žádných dosažitelných dávkách. Přesto everolimus a rapamycin potencují cytotoxicitu dasatinibu proti rakovinným buňkám [170,171]). Kombinace dvou gyrostatik může působit jako senolytikum. Například inhibitory MEK zvláště kombinované s inhibitory pan-mTOR jsou cytotoxické pro některé senescentní buňky [172, 173]. Bylo by důležité zkoumat prodloužení života u myší kombinací MEK a pan-TOR inhibitorů, pan-mTOR inhibitorů a rapamycinu, MEK inhibitorů a rapamycinu.
ZÁVĚRY
Rapamycin a další gyrostatika nezabíjejí senescentní buňky, ale zpomalují buněčný růst, neurogenezi a onkogenezi. Gerostatika většinou působí na nestárnoucí buňky. snížení jejich hyperfunkce a zpomalení jejich sérokonverze do stárnutí. Rapamycin robustně prodlužuje životnost a přežití bez nádoru u myší. Je také účinný při přerušovaném a přechodném použití. Teoreticky může inhibice dráhy mTOR vysvětlit prodloužení života pomocí současných analytiků, jako je F, D plus Q. Není však jasné, zda tato senolytika inhibují mTOR dostatečně, aby zpomalily stárnutí v dávkách, které jsou dosažitelné u lidí.
Očekává se, že účinek podobný rapamycinu může být zodpovědný za terapeutické účinky analytiky u onemocnění. Některé analýzy jsou zkoumány pro léčbu onemocnění, jako je idiopatická plicní fibróza [10,45, 149,174]. I když je léčba konkrétních onemocnění velmi důležitá, je to úplně jiný příběh. Například léky poškozující DNA, jako je doxorubicin, se úspěšně používají k léčbě rakoviny; inzulín je život zachraňující lék u terminálního diabetu; glukokortikoidy jsou užitečné pro artritidu; antibiotika léčí bakteriální infekce běžné u starších lidí.citrusové bioflavonoidyA tyto stavy jsou běžná onemocnění související s věkem. Ale doxorubicin, inzulín, kortikosteroidy a penicilin nejsou léky proti stárnutí. A neprodlužují životnost myší. Pokud léky neprodlužují život, nejsou léky k léčbě stárnutí jako běžné příčiny nemocí souvisejících s věkem. Prodloužení života u myší o D plus O a F bylo prokázáno v jedné studii pro každou z těchto modalit [5,
6]. Je žádoucí reprodukovat tyto výsledky, přednostně na různých myších modelech, aby se podpořilo jejich použití (samostatně nebo v kombinaci s rapamycinem) u lidí pro delší a zdravější život. Vzhledem k tomu, že tyto analýzy jsou dostupné pro humánní použití a jsou dobře tolerovány, mohly by být používány pod dohledem lékaře bez celoživotních klinických studií[7]. Nejprve však musí být reprodukovatelně prokázáno, že u zvířat trvale prodlužují životnost.
Tento článek je převzat z www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, sv. 12, (č. 18), str: 1821-1835
