Abstraktní

Poptávka po přírodních látkách s antimelanogenní aktivitou se zvyšuje díky nedávnému zájmu o bělení kůže. Intenzivní výzkum na kultivační půdě Streptomyces sp. SCO-736, mořská bakterie z pobřeží Antarktidy, vedla k izolaci nového přírodního produktu jménem asteroid (1). Chemická struktura byla stanovena interpretací MS, UV a NMR spektroskopických dat. Antaroide je devítičlenný makrolid s laktonovými a laktamovými částmi. Pro zkoumání jeho použitelnosti v kosmetice pro bělení kůže byla zkoumána jeho antimelanogenní aktivita v buňkách myšího melanomu B16F10. V důsledku toho asteroid vykazoval silné inhibiční aktivity proti syntéze melaninu a také zeslabil tvorbu dendritů indukovanou hormonem stimulujícím melanocyty (-MSH). Antaroide potlačil expresi mRNA melanogenních enzymů, jako je tyrosináza, TRP-1 a TRP-2. To naznačuje, že může sloužit jako transkripční regulátor melanogeneze. Souhrnně by objev tohoto nového přírodního devítičlenného makrolidu a jeho antimelanogenní aktivity mohl poskytnout nový pohled na vývoj látek pro bělení kůže.

Podle relevantních studií je cistanche běžnou bylinou, která je známá jako „zázračná bylina, která prodlužuje život“. Jeho hlavní složkou je cistanosid, který má různé účinky, jako je antioxidační, protizánětlivý a podpora imunitních funkcí. Mechanismus mezi cistanche a bělením kůže spočívá v antioxidačním účinku cistanchových glykosidů. Melanin v lidské kůži vzniká oxidací tyrosinu katalyzovanou tyrosinázou a oxidační reakce vyžaduje účast kyslíku, takže se volné radikály v těle stávají důležitým faktorem ovlivňujícím produkci melaninu. Cistanche obsahuje cistanosid, což je antioxidant a může snižovat tvorbu volných radikálů v těle, čímž inhibuje produkci melaninu.

Klikněte na Výhody Desert Cistanche

Další informace:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

klíčová slova:Streptomyces sp., devítičlenný makrolid, mořský přírodní produkt, inhibitor syntézy melaninu, činidlo pro bělení kůže

ÚVOD

Pigmentace kůže je zásadní pro ochranu kůže, která je nejsvrchnější vrstvou těla. Zejména melanin absorbuje ultrafialové záření (UV) a zháší škodlivé reaktivní formy kyslíku, které jsou škodlivé pro fyziologii keratinocytů a melanocytů (Costin a Hearing, 2007). Kromě ochrany kůže určuje melanin barvu vlasů, kůže a očí. Jeho abnormální obsah nebo distribuce může způsobit estetické problémy, jako je albinismus, pihy a melasma (Briganti et al., 2003; Lee et al., 2015).

Používání prostředků na bělení pokožky pro kosmetické účely rychle roste, zejména v Asii, kde bílá a neposkvrněná pokožka symbolizuje krásu a noblesu. Bylo vyvinuto a používáno mnoho látek pro bělení kůže, jak terapeuticky, tak kosmeticky, včetně hydrochinonu, arbutinu a kyseliny kojové. Dlouhodobá expozice těmto látkám však často způsobuje nežádoucí reakce, jako je podráždění kůže, ochronóza a kontaktní dermatitida (DeCaprio, 1999; García-Gavín et al., 2010). Proto jsou zapotřebí bezpečnější a účinnější činidla pro bělení kůže (Zhu a Gao, 2008; Atanasov et al., 2015; Aydogmus-Ozturk et al., 2018).

Výzkumníci věnují stále větší pozornost mikroorganismům v jedinečných mořských prostředích, které jsou úrodnými zdroji bioaktivních sloučenin se zajímavými strukturními lešeními, aby objevili nové sekundární metabolity (Haefner, 2003; Fenical a Jensen, 2006).

Jako součást našeho pátrání po bioaktivních mořských přírodních produktech, bakterie žijící ve studené vodě, Streptomyces sp. SCO-736 byl izolován z mořských sedimentů na pobřeží Antarktidy. Tato bakterie produkovala antarktický, tricyklický seskviterpen zizaenového typu s fenylovou skupinou, který je cytotoxický pro rakovinné buňky A549, H1299 a U87 indukcí zástavy buněčného cyklu (Kim et al., 2018). Dále, HPLC-UV řízená izolace kultivačního média tohoto kmene poskytla novou bioaktivní sloučeninu, asteroid (1, obr. 1). Zde uvádíme podrobnosti o jeho izolaci, objasnění struktury a anti-pigmentační aktivitě asteroidu, abychom poskytli informace pro vývoj nové třídy látek pro bělení kůže.

MATERIÁLY A METODY

Obecné experimentální postupy

Optická rotace byla stanovena pomocí Kruss Optronic P{{0}} polarimetru (Krüss Optronic, Hamburg, Německo) s 5-cm kyvetou. UV spektra byla získána pomocí UV-viditelného spektrofotometru (1260 Infinity Series, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) s použitím délky dráhy 0,1 cm. IR spektra byla měřena spektrometrem Varian Scimitar Series (Agilent Technologies). NMR spektra byla získána pomocí 800 MHz spektrometrů Varian Inova (Agilent Technologies) s použitím deuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-d6) pro Android. Analýza hmotnostní spektrometrií bombardováním rychlými atomy (HRFABMS) s vysokým rozlišením byla provedena pomocí systému JEOL JMS-AX505WA (JEOL, Tokio, Japonsko). Frakce byly purifikovány pomocí kvartérní HPLC pumpy Waters 616 (Waters, Milford, MA, USA) a detektoru Waters 996 s fotodiodovým polem (PDA) (Waters). -Melanocyty stimulující hormon (-MSH), arbutin a DMSO byly zakoupeny od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Buněčné kultivační médium a činidla poskytl Thermo Scientific (Waltham, MA, USA).

Izolace kmene a fermentace 

Kmen aktinomycet SCO-736 byl izolován z mořských sedimentů antarktického pobřeží a identifikován jako člen rodu Streptomyces s 99,7% podobností. Jeho genová sekvence 16s rRNA byla uložena v GenBank (přístupové číslo KY087980). Tento bakteriální kmen byl kultivován v 100 2.5-L Ultra Yield baňkách, z nichž každá obsahovala 1 l kultivačního média (10 g/l rozpustného škrobu, 2 g/l kvasinek, 4 g/ l peptonu, 10 g/l CaCO3, 20 g/l KBr, 8 g/l Fe2(SO4)3•4H2O rozpuštěného v 750 ml přírodní mořské vody a 250 ml destilované vody), při 25 stupních pod třepání při 150 ot./min. Po 7 dnech byla živná půda extrahována ethylacetátem (EtOAc, celkem 100 1), čímž bylo získáno 3,5 g extraktu EtOAc.

Extrakce a čištění 

EtOAc extrakt byl rozpuštěn v malém objemu methanolu (MeOH) a frakcionován pomocí vakuové kolonové chromatografie na oxidu křemičitém elucí se stupňovým gradientem od 10 procent do 100 procent MeOH v methylenchloridu. Frakce s 10% MeOH (618 mg) byla podrobena HPLC na reverzní fázi se 48% vodným acetonitrilem (Watchers 120 ODS-BP, 250 x 10 mm, 5 um, 2,0 ml/min, UV =210 nm) za získání asteroidu (1, 6,7 mg) s retenčními časy 30 min.

Antaroide (1): hnědý olej; []D 21 plus 19,8 (c 0,45, MeOH); UV (MeOH) Amax (loge) 225 (4,1), 245 (3,6), 310 (3,2) nm; IR (KBr) vmax 3365, 2936, 2872, 2348, 1660, 1475, 1376, 1197, 761 cm-1; 'H, 13C a 2D-NMR (800 MHz, DMSO-d6), viz tabulka 1; HRFABMS [M plus H] plus m/z 362,1972 (vypočteno pro C20H28NO5 plus, 362,1962).

Buněčná kultura

Buněčná linie B16F10 z myší C57BL/6 byla zakoupena od ATCC (Manassas, VA, USA). Buňky byly udržovány ve standardních kultivačních podmínkách, v Dulbeccově modifikovaném Eaglově médiu (DMEM) bez fenolové červeně doplněném antibiotiky (100 U/ml penicilinu A a 100 U/ml streptomycinu) a 10 % fetálního bovinního séra (FBS) při 37 stupňů ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 procent CO2. Při 80% konfluenci buněk byly adherentní buňky odděleny pomocí roztoku trypsinu (Hyclone, South Logan, UT, USA).

Melaninový test

Jeden den před experimentem byly buňky B16F10 nasazeny do 48-jamkových destiček v množství 2×104 buněk/jamku, jak je popsáno jinde (Kim et al., 2017a). Sérově hladovějící buňky byly vystaveny po dobu 72 hodin různým koncentracím asteroidů v kultivačním médiu obsahujícím 0,5 procenta DMSO a 200 nM -MSH, -MSH byl použit pro indukci syntézy melaninu. Buňky ošetřené pouze -MSH a arbutinem byly použity jako negativní a pozitivní kontroly, v daném pořadí. Melanin uvnitř buněk byl rozpuštěn ve 200 ul 1 M NaOH při 60 stupních po dobu 1 hodiny ve tmě, poté byl celkový obsah melaninu hodnocen měřením absorbance při 405 nm pomocí čtečky mikrodestiček (Spectra max 190, Molecular Devices, Sunnyvale , CA, USA).

Test životaschopnosti buněk

K hodnocení životaschopnosti B16F1 byl použit {{0}}(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) 0 buněk (Song et al., 2018). Pro testování mitochondriální redukce MTT byly buňky inkubovány s 0,25 ml 0,5 mg/ml roztoku MTT v DMEM po dobu 2 hodin při 37 stupních. Modré formazanové barvivo bylo rozpuštěno ve 300 ul DMSO po dobu 30 minut a 150 ul výsledného supernatantu bylo shromážděno pro měření jeho absorpce při 540 nm. Všechna měření byla provedena trojmo. Výsledky byly normalizovány s výsledky negativní kontroly (buňky ošetřené DMSO), přičemž kontrolní hodnoty byly brány jako 100 procent, porovnali jsme životaschopnost buněk pro každou koncentraci asteroidu.

Transkripční polymerázová řetězová reakce v reálném čase (RT-PCR)

Abychom určili účinky asteroidů na expresi genu souvisejícího s melanogenezí, použili jsme techniku ​​transkripční PCR v reálném čase. Buňky B16F10 byly ošetřeny -MSH as asteroidem nebo bez něj. Po 24 hodinách inkubace byla izolována celková RNA pomocí RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen, Germantown, MD, USA). Pro stanovení hladin tyrosinázové mRNA byla cDNA amplifikována s 1250 ng celkové RNA s oligo dT (Elpis-Biotech, Soul, Korea) za použití qPCR přístroje (Applied Biosystem, Grand Island, NY, USA). Sekvence PCR primerů byly následující. Tyrosi nase 5'- ATC GGC CAA CGA TCC CAT TT -3' (dopředu) a 5'- TAG GTG CAT TGG CTT CTG GG -3' (zpět). TRP-1 5'- CTT TCT CCC TTC CTT ACT GG-3' (dopředu) a 5'-TCG TAC TCT TCC AAG GAT TCA-3' (zpět). TRP-2 5'- TTA TAT CCT TCG AAA CCA GGA – 3' (dopředu) a 5' – GGG AAT GGA TAT TCC GTC TTA – 3' (zpět). Parametry cyklování byly 50 stupňů po dobu 2 minut, 95 stupňů po dobu 10 minut, 40 cyklů při 95 stupních po dobu 15 s a 50 stupňů po dobu 1 minuty.

Statistická analýza

Statistická významnost rozdílů byla hodnocena Studentovým t-testem nebo ANOVA následovanou Bon Ferroni post-hoc analýzou. Výrazně se liší od kontrolní hodnoty: *str<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

VÝSLEDEK

Objasnění chemické struktury

Antaroide byl izolován jako hnědý olej a jeho molekulární vzorec byl odvozen jako C2{{20}}}H27NO5 na základě analýzy píku pseudomolekulárního iontu (plus)-HRFABMS při m/z 362,1972 [M plus H] Plus . Jeho IR spektrum ukázalo přítomnost aminu (3 365 cm-1) ​​a ketonové skupiny (1,660 cm-1). 'H NMR spektrum ukázalo 1,2-disubstituované benzenové protony [H-3 (5H 7,99, 1H, d, J=8.0 Hz), H{{21 }} (δH 7,41, 1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), H-5 (δH 7,79, 1H, dd, J{{ 33}}.0, 8.0 Hz), H-6 (δH 7,95, 1H, d, J=8.0 Hz)], jeden dublet [H-20 (5H 0,92, 3H, d, J=6,8 Hz)] a jeden methylový singlet [H-19 (5H 2,04, 3H, s)]. Spektroskopická data 1H, 13C a HSQC odhalila dva methyly [C-19 (δC 27,9), C-20 (δC 15,7)], sedm methylenů [C-9 (δC 29,0) , C-10 (δC 28,5), C-12 (δC 36,3), C-13 (δC 22,6), C-14 (δC 29,1), C{{76} } (δC 26,1), C-16 (δC 31,8)], čtyři methiny sp2 [C-3 (δC 129,7), C-4 (δC 125,7), C-5 (δC 135,6), C-6 (δC 120,9)], jeden methan sp3 [C-17 (δC 45,9)], tři karbonyly [C-1 (δC 161,1), C{{ 102}} (δC 172,2), C-18 (δC 211,8)], dvě kvartérní sp2 [C-2 (δC 116,3), C-7 (δC 136,0)] a jedna kvartérní sp3 uhlíky [C-11 (δC 97,2)] (tabulka 1).

Interpretace výsledků 2D NMR nám umožnila definovat strukturu asteroidu. Útulné přechody (H- 9/H-10 a H-12/H-13/H-14/H-15/H{ {8}}/H-17/H{{10}}) odhalil dva spinové systémy složené ze dvou a sedmi uhlíkových jednotek. Acetylová skupina byla identifikována na základě signálu HMBC s dlouhým dosahem z methylového singletu H-19 až C-18. Připojení této acetylové skupiny k C-17 bylo potvrzeno třívazebnými signály HMBC z H-19 na C-17 a z H-20 na C{{19} }. Konektivity karbonylových skupin C-1 a C-8 na C-2 a C-9 byly také stanoveny na základě třívazebných signálů HMBC z H{ {25}} do C-1 a z H-10 do C-8. Dlouhé HMBC korelace H-12 a H-10 až C-11 umožnily připojení C-10/C-11/C-12 . Křížové vrcholy COSY (H-3/H-4/H-5/H-6) odhalily 1,2-disubstituovaný benzenový kruh připojený k C{{43} } až NH, podle uhlíkových chemických posunů C-7 (δC 136,0) a C-8 (δC 172,2). Chemické posuny uhlíku C-1 (δC 161.1) a C-11 (δC 97.2) naznačovaly, že tyto uhlíky by měly být připojeny přes atom kyslíku v molekule. A konečně, chemický posun C-11 a molekulární vzorec asteroidu odhalily připojení hydroxyskupiny na C-11. Hrubá struktura asteroidu byla tedy určena, jak je znázorněno na obr. 2.

Abychom určili stereochemii asteroidů, provedli jsme nejprve experiment s elektronickým kruhovým dichroismem (ECD). Bohužel asteroidy nevykazovaly žádný významný Cottonův efekt ve zkoumaných rozmezích vlnových délek (doplňkový obrázek 6). Absolutní konfiguraci pro stereogenní centrum C-17 jsme nemohli určit kvůli nedostatku relevantních sloučenin s přiřazenou stereochemií v literatuře.

Bioaktivity

Různé přírodní produkty z mořských zdrojů byly zkoumány pro použití v kosmetice (Kim et al., 2017a). Pro posouzení použitelnosti asteroidů jako bělícího činidla byly studovány jejich účinky na melanogenezi za použití buněk myšího melanomu B16F10 stimulovaných -MSH.

Antaroide vykazoval silnou antimelanogenní aktivitu, která snižovala intracelulární obsah melaninu v buňkách B16F10 způsobem závislým na dávce. Byl srovnatelný s arbutinem, dobře známým prostředkem na bělení kůže, zatímco extracelulární uvolňování melaninu nebylo ovlivněno (obr. 3).

Mikroskopická pozorování odhalila oslabenou tvorbu dendritů B16F10 aktivovaného -MSH, což potvrzuje potlačení aktivace melanocytů asteroidem (obr. 4). Ve stejném experimentu hodnocení buněčné životaschopnosti ukázalo, že antimelanogenní účinek asteroidu nebyl způsoben cytotoxicitou (obr. 5). Mechanismus, který je základem antimelanogenní aktivity asteroidu, byl dále zkoumán vyhodnocením exprese mRNA klíčových enzymů pro melanogenezi, jako je tyrosináza, TRP-1 a TRP-2 prostřednictvím PCR v reálném čase (obr. 6 ). Výsledky naznačují, že asteroid může potlačit expresi těchto melanogenních enzymů.

DISKUSE

Přírodní produkty mohou poskytnout pohled na vývoj bioaktivních látek s novými skelety a způsoby působení. Devítičlenné sekundární metabolity obsahující jak laktonové, tak laktamové skupiny nebyly nikdy dříve popsány ve středně velkých heterocyklických přírodních produktech. Přírodní produkty obsahující středně velké laktony nebo laktamy jsou již dlouhou dobu náročným cílem v syntetických oblastech (Shiina, 2007; Ferraz et al., 2008). Konkrétně byl popsán pouze malý počet devítičlenných laktonových nebo laktamových přírodních produktů, jako jsou halicholaktony (Niwa et al., 1989), topsentolidy (Luo et al., 2006) a antimyciny (van Tamelen et al. , 1961). Devítičlenné laktony, halicholaktony a topsentolidy byly izolovány z mořských hub, zatímco devítičlenné dilaktony a antimyciny byly izolovány ze Streptomyces sp. Kromě toho se vývoj metodologie takových sloučenin potýkal s obtížemi kvůli nepříznivým kinetickým a termodynamickým faktorům ve srovnání s faktory větších příbuzných laktonů (Dräger et al., 1996; Parenty et al., 2013). Současná přítomnost laktonových a laktamových skupin v kruhovém systému byla pozorována pouze u 15-členných azalidů, které byly synteticky připraveny z erythromycinu (Mutak, 2007). Vzhledem k dosud uváděnému omezenému počtu devítičlenných přírodních produktů s laktonovými a laktamovými skupinami je asteroid bezprecedentním příkladem této třídy sloučenin.

Melanin je syntetizován z L-tyrosinu melanogenními enzymy, jako je tyrosináza, TRP-1 a TRP-2 (Lee et al., 2013, 2015). Protože tyrosináza je klíčová v inhibici melanogeneze v melanocytech, její inhibitory byly považovány za slibné kandidáty jako činidla pro bělení kůže v kosmetice (Pillaiyar et al., 2017). Inhibitory tyrosinázy, jako je hydrochinon, rododendron nebo malinové ketony, však mohou způsobit nežádoucí účinky, jako je leukoderma, ovlivněním integrity melanocytů (Kim et al., 2016, 2017b, 2019). Proto jsou vyžadována nová činidla pro bělení kůže s novým způsobem účinku a novými lešeními. Mnoho nedávných studií uvádí přírodní látky vykazující antimelanogenní aktivitu prostřednictvím transkripční regulace melanogenních enzymů (Kim et al., 2017a). Tato studie odhalila, že antimelanogenní aktivita asteroidů funguje tak, že moduluje hladiny mRNA tyrosinázy, TRP-1 a TRP{13}}, což naznačuje jejich potenciál jako činidla pro bělení kůže, což vyžaduje další zkoumání budoucnost.

KONFLIKT ZÁJMŮ

Neexistují žádné prohlášení o střetu zájmů.

PODĚKOVÁNÍ

Tento výzkum byl podpořen Programem základního vědeckého výzkumu prostřednictvím Korejské národní výzkumné nadace financované Ministerstvem vědy a ICT v rámci grantu č. NRF-2019R1F1A1059033 (pro Yang I), 2018R1A5A2025286 (pro Lim KM), 2017R1D1A1B03022 (Nam SJ).

REFERENCE

1. Atanasov, AG, Waltenberger, B., Pferschy-Wenzig, EM, Linder, T., Wawrosch, C., Uhrin, P., Temml, V., Wang, L., Schwaiger, S., Heiss, EH , Rollinger, JM, Schuster, D., Breuss, JM, Bochkov, V., Mihovilovic, MD, Kopp, B., Bauer, R., Dirsch, VM a Stuppner, H. (2015) Discovery and resupply of farmakologicky aktivní přírodní produkty rostlinného původu: recenze. Biotechnol. Adv. 33, 1582-1614.

2. Aydogmus-Ozturk, F., Günaydin, K., Öztürk, M., Jahan, H., Duru, ME a Choudhary, MI (2018) Effect of Sideritis leptoclada against HT-144 human maligant melanoma. Melanoma Res. 28, 502-509.

3. Briganti, S., Camera, E. a Picardo, M. (2003) Chemické a instrumentální přístupy k léčbě hyperpigmentace. Pigment Cell Res. 16, 101-110.

4. Costin, GE and Hearing, VJ (2007) Pigmentace lidské kůže: melanocyty modulují barvu kůže v reakci na stres. FASEB J. 21, 976-994.

5.DeCaprio, AP (1999) Toxikologie hydrochinonu - význam pro pracovní a environmentální expozici. Crit. Rev. Toxicol. 29, 283-330.

6.Dräger, G., Kirschning, A., Thiericke, R. a Zerlin, M. (1996) Decanolides, 10-členné laktony přírodního původu. Nat. Prod. Rep. 13, 365-375.

7. Fenical, W. a Jensen, PR (2006) Vývoj nového zdroje pro objevování léků: mořské bakterie aktinomycet. Nat. Chem. Biol. 2, 666-673.

8. Ferraz, HMC, Bombonato, FI, Sano, MK a Longo Jr., LS (2008) Přirozený výskyt, biologické aktivity a syntéza osmi-, devíti- a jedenáctičlenných kruhových laktonů. Quim. Nova 31, 885-900.

9.García-Gavín, J., González-Vilas, D., Fernández-Redondo, V. and Toribio, J. (2010) Pigmentovaná kontaktní dermatitida způsobená kyselinou kojovou. Paradoxní vedlejší účinek zesvětlovače pleti. Kontaktujte Derm. 62, 63- 64.

10. Haefner, B. (2003) Drogy z hlubin: mořské přírodní produkty jako kandidáti na drogy. Drug Discov. Dnes 8, 536-544.

11. Kim, D., Lee, EJ, Lee, J., Leutou, AS, Shin, YH, Choi, B., Hwang, JS, Hahn, D., Choi, H., Chin, J., Cho, SJ, Hong, YD, Ko, J., Seong, CN, Maloney, KN, Oh, DC, Yang, I., Hwang, H. a Nam, SJ (2018) Antartin, cytotoxický seskviterpenoid typu zizaane ze Streptomyces sp. izolovaný z antarktického mořského sedimentu. Mar. Drogy 16, 130.

12. Kim, K., Leutou, AS, Jeong, H., Kim, D., Seong, CN, Nam, SJ a Lim, KM (2017a) Anti-pigmentary effect of (-)-4-hydroxysattabacin from bakterie Bacillus sp. Mar. Drogy 15, 138.

13. Kim, SE, Lee, CM a Kim, YC (2017b) Antimelanogenní účinek methanolového extraktu Oenothera laciniata v buňkách melan-a. Toxicol. Res. 33, 55-62.

14. Kim, M., Baek, HS, Lee, M., Park, H., Shin, SS, Choi, DW a Lim, KM (2016) Rhododendron a raspberry keton narušují normální proliferaci melanocytů prostřednictvím reaktivních forem kyslíku- závislá aktivace GADD45. Toxicol. In Vitro 32, 339-346.

15. Kim, M., Lee, CS a Lim, KM (2019) Rhododenol aktivuje melanocyty a indukuje morfologické změny na subcytotoxických úrovních. Int. J. Mol. Sci. 20, 5665.

16. Lee, CS, Jang, WH, Park, M., Jung, K., Baek, HS, Joo, YH, Park, YH a Lim, KM (2013) Nový adamantyl benzyl benzamidový derivát, AP736, potlačuje melanogenezi prostřednictvím inhibice cAMP-PKA-CREB-aktivovaného transkripčního faktoru spojeného s mikroftalmií a exprese tyrosinázy. Exp. Dermatol. 22, 762-764.

17. Lee, M., Park, H., Jeon, SW, Bang, JK, Chung, KY, Choi, DW, Kim, EJ a Lim, KM (2015) Nové anti-melanogenní hexapeptidy, PAL-10 a PAL-12. Oblouk. Dermatol. Res., 307, 249-257.

18. Luo, X., Li, F., Hong, J., Lee, CO, Sim, CJ, Im, KS a Jung, JH (2006) Cytotoxické oxylipiny z mořské houby Topsentia sp. J. Nat. Prod. 69, 567-571.

19. Mutak, S. (2007) Azalidy od azithromycinu k novým derivátům azalidů. J. Antibiot. 60, 85-122.

20. Niwa, H., Wakamatsu, K. a Yamada, K. (1989) Halicholakton a neohalicholakton, dva nové metabolity mastných kyselin z mořské houby Halichondria okadai Kadota. Tetrahedron Lett. 30, 4543-4546.

21. Parenty, A., Moreau, X., Niel, G. a Campagne, JM (2013) Aktualizace 1: makrolaktonizace v totální syntéze přírodních produktů. Chem. Rev. 113, PR1-PR40.

22. Pillaiyar, T., Manickam, M. a Jung, SH (2017) Downregulation of melanogenesis: drug discovery and therapeutic options. Drug Discov. Dnes 22, 282-298.

23. Shiina, I. (2007) Totální syntéza přírodních 8- a 9-členných laktonů: nedávné pokroky v tvorbě středně velkého kruhu. Chem. Rev. 107, 239-273.

24. Song, I., Gu, H., Han, H., Lee, N., Cha, J., Son, Y. a Kwon, J. (2018) Effects of 7-MEGATM 500 on oxidative stres, záněty a regenerace pokožky v kožních buňkách ošetřených H2O2-. Toxicol. Res. 34, 103- 110.

25. van Tamelen, EE, Dickie, JP, Loomans, ME, Dewey, RS a Strong, FM (1961) Chemie antimycinu AX struktura antimycinů. J. Am. Chem. Soc. 83, 1639-1646.

26. Zhu, W. a Gao, J. (2008) Použití rostlinných extraktů jako topických činidel zesvětlujících pokožku pro zlepšení poruch pigmentace kůže. J. Investig. Dermatol. Symp. Proč. 13, 20-24.

Další informace: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501