Použití inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin a blokátoru receptoru angiotenzinu spojené se sníženou úmrtností a dalšími následky onemocnění u amerických veteránů s COVID-19

Pro více informací kontaktujte:tina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní

ObjektivníK určení asociace meziangiotensin-konvertující enzyminhibitoryPoužití (ACEI) nebo blokátorů receptoru angiotenzinu I (ARB) a závažnost a výsledky koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) u amerických veteránů.

Pacienti a metodyRetrospektivně jsme vyšetřili 27 556 dospělých amerických veteránů, kteří měli pozitivní testCOVID-19mezi březnem a listopadem 2020. Logistická regrese a Coxovy modely proporcionálních rizik využívající propensity score (PS) pro váhu, úpravu a shodu byly použity ke zkoumání pravděpodobnosti události během 60 dnů po datu pozitivního případu COVID-19-a čas do smrti podle předpisu ACEI a/nebo ARB do 6 měsíců před datem pozitivního případu COVID-19-.

VýsledekPřekrývající se PS vážený logistický regresní model ukázal nižší pravděpodobnost přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) (poměr šancí [OR]95 procent CI 0,77,0.61-0,98). a úmrtí do 60 dnů (0.87,0.{{10}}.97) na předpis ACEI nebo ARB. Veteráni s předpisem pouze na ARB měli také nižší šance na přijetí na JIP ({{20}}.64,0.44-0.92). Překrývající se PS vážený model podobně ukázal nižší riziko úmrtnosti ze všech příčin u veteránů s předpisem ACEI nebo ARB (HR [95 procent CI]:0.87,0.79-0.97 )a předpis pouze ARB (0,78,0.67-0,91). Veteráni s předpisem ACEI měli vyšší pravděpodobnost výskytu septické příhody do 60 dnů od data pozitivního případu COVID-19-(1.22, 1.02-1.46).

ZávěrV této studii národní kohorty amerických veteránů jsme zjistili, že použití ACEI/ARB u pacientů s COVID-19 nebylo spojeno se zvýšenou úmrtností a jinými horšími výsledky. Budoucí studie by měly prozkoumat základní cesty a dále potvrdit vztah preskripce ACEI se sepsí.

Pro více informací klikněte sem

1. Úvod

Koronavirová nemoc 2019(COVID-19)pandemie způsobená těžkým akutním respiračním syndromem corona-virus 2 (SARS-CoV-2), vedla k bezprecedentní celosvětové krizi veřejného zdraví a hospodářské krizi[1,2]. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB) jsou široce předepisované léky, které se běžně používají k léčbě systolického srdečního selhání, ischemické choroby srdeční, hypertenze a proteinurie u diabetu a chronickénemoc ledvin(CKD). V poslední době se hodně diskutuje o použití ACEI a ARB u pacientů s COVID-19 na základě studií in vitro, které ukazují, že ACEI a ARB zvyšují expresi ACE-2[{{3 }}], receptor, přes který SARS-CoV-2 vstupuje do hostitelských buněk [10] v některých tkáních, jako je srdce a játra a ve vaskulatuře ledvin [3-8]. Na základě těchto studií lze racionalizovat, že uživatelé ACEI/ARB mohou mít zvýšené riziko infekce SARS-CoV-2 a/nebo závažnosti COVID{10}} [3,5, 11,12]. Nedávné studie na potkanech a lidech však nepotvrdily upregulaci ACE-2 pomocí ACEI/ARB[13-15]. Navíc není jasné, zda je užívání ACEI/ARB spojeno se zvýšeným rizikem COVID-19. Zatímco studie pacientů s hypertenzí z integrovaného zdravotnického systému v USA nezjistila žádnou souvislost mezi ACEI nebo ARB a zvýšenou pravděpodobností infekce COVID{18}} [16], jiná studie zjistila, že užívání ACEI/ARB souvisí se zvýšeným výskytem COVID{ {20}} pozitivita nebo závažné onemocnění u pacientů z veřejných nemocnic nebo ambulantních klinik v Hongkongu, a to i po úpravě o matoucí proměnné[17].

Nedávné pozorovací a klinické studie ukázaly protichůdné údaje o úloze ACEI/ARB při infekci SARS-CoV-2 nebo závažnosti a výsledcích COVID-19, ale většina neprokázala horší výsledky [{{3} }].ACE-2, enzym, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II, je exprimován blízko povrchu lidských epiteliálních buněk v celém těle, včetně plic [24].ACE-2 může také katalyzovat konverze angiotenzinu II na angiotenzin 1-7 [25], což vede k vazodilataci aprotizánětlivéantioxidační a antiapoptotické účinky [26]. ACEI blokují tvorbu angiotensinu I, zatímco ARB inhibují působení angiotenzinu II na jeho receptor [5,27,28].

Neexistují žádné silné důkazy na úrovni 1. třídy, které by podporovaly pokračování nebo vysazení těchto léků, ačkoli několik odborných společností včetně American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), Heart Failure Society of America (HFSA) a European Society of Cardiology (ESC) podpořili pokračování těchto látek u pacientů, kteří již tyto látky užívají [29]. Podobně panel NIH COVID{2}} pro léčbu COVID uvádí, že pacienti užívající ACEI nebo ARB pro kardiovaskulární onemocnění (nebo jiné indikace mimo COVID{4}}) by měli tyto léky užívat i během akutní léčby COVID{{5} } pokud to není klinicky indikováno (např. hemodynamická nestabilita)[30]. Toto rozhodnutí je založeno na menších studiích nebo na studiích subpopulačních kohort.

Asociace mezi ACEI/ARB a klinickými výsledky u pacientů s COVID{0}} nebyly zkoumány ve velké kohortě s různým demografickým pozadím a komorbiditami. V této studii jsme se pomocí velké kohorty veteránů ze sdíleného zdroje dat ministerstva pro záležitosti veteránů (VA)COVID-19, kteří všudypřítomně používají ACEI/ARB jako součást léčby onemocnění, snažili prozkoumat účinky ACEI a ARB o závažnosti a výsledku COVID-19.

2 Metody

Tato studie byla přezkoumána Institucionálními kontrolními radami (IRB) VA Long Beach Healthcare System a byla považována za osvobozenou od požadavku písemného souhlasu, protože všechny analýzy byly provedeny s použitím již existujících, neidentifikovaných údajů. Tato práce byla podpořena pomocí zdrojů a zařízení Ministerstva pro záležitosti veteránů (VA) Informatika a výpočetní infrastruktura (VINCI), VA HSR RES 13-457. Toto vyšetřování je v souladu se zásadami nastíněnými v Helsinské deklaraci.

2.1 Studijní populace a zdroj dat

Retrospektivně jsme vyšetřili kohortu skládající se z 27 556 dospělých veteránů ve věku nad 18 let nebo rovných, s potvrzeným pozitivním výsledkem testu naCOVID-19mezi 1. březnem a 3. listopadem 2020. K určení pozitivního výsledku testu na COVID-19 byl použit kvantitativní RT-PCR test SARS-CoV{4}}, prováděný jednotně ve všech zařízeních VA. Datum indexu bylo datum, kdy byl výsledek SARS-CoV-2 RT-PCR pozitivní. Veteráni byli stratifikováni na základě užívání léků ACEI nebo ARB během 6 měsíců před datem jejich pozitivního případu COVID{11}}. Informace o užívání léků ACEI a ARB byly získány pomocí kódů tříd VA, popisů léků a názvů značek ze zdrojů dat lékáren VA. Bylo zjištěno, že celkem 7 207 pacientů mělo předpis ACEI nebo ARB (2 678 pacientů výhradně na ACE a 4 473 pacientů výhradně na ARB a 56 na obou) a 20 349 veteránů nemělo předpis ACEI nebo ARB během 6 měsíců před jejich případem datum. Tato druhá neexponovaná skupina byla použita jako referenční pro všechny analýzy. Informace o indexu tělesné hmotnosti (BMI), zaznamenané do 2 let před datem indexu, výsledky do 60 dnů od data pozitivního případu COVID{21}} a léky předepsané po datu pozitivního případu COVID-19- získané ze sdíleného zdroje dat VA COVID{23}}. Informace o datu úmrtí a cenzuře do 30. listopadu 2020 byly získány z datového souboru o životním stavu VA mini pro modely doby do smrti.

2.2 Statistické metody

Základní charakteristiky byly stratifikovány podle použití ACEI nebo ARB. Charakteristiky byly uvedeny jako průměr ± standardní odchylka (SD) pro spojité proměnné nebo podíly N ( procenta ) pro kategorické proměnné. Tyto dvě skupiny byly porovnány pomocí buď at-testu nebo chí-kvadrát testu, jak je vhodné pro typ proměnné a distribuci.

Logistický regresní model byl použit ke zkoumání vztahu mezi ACEI nebo ARB, pouze ACEI a pouze ARB oproti žádnému použití ACEI/ARB s výsledky mechanické ventilace, hospitalizace, přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), akutního respiračního selhání, akutní infarkt myokardu (MD), akutní poškození ledvin (AKD), zápal plic, sepse a úmrtí do 60 dnů po datu pozitivního případu COVID-19-(pouze analýzy ACEI a ARB, každý vyloučil 56 pacientů, kteří užívali obě léky ). Ke zkoumání vztahu mezi ACEI nebo ARB, pouze ACEI a pouze ARB oproti žádnému použití ACE nebo ARB s výsledkem doby do smrti byl použit Kaplan-Meierův test s log-rank testem a Coxovým modelem regrese proporcionálních rizik. Doba sledování byla vypočtena od data pozitivního případu COVID-19-do data úmrtí, ztráty sledování nebo data ukončení období studie 30. listopadu 2020. Předpoklady proporcionality pro Coxova proporcionální rizika regrese byly kontrolovány pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití (doplňkový obr. 1) a negativních log-log grafů. Pro logistickou i Coxovu regresi proporcionálních rizik byl vytvořen neupravený model a také upravený model, který zahrnoval kovariáty týdne a VA stanici data případu COVID-19, věk, pohlaví, rasu, etnický původ, kouření, komorbidní IM, městnavé srdeční selhání (CHF), periferní arteriální onemocnění (PAD), kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), AKI, CKD, onemocnění jater, diabetes, hypertenze, rakovina , AIDS a Charlsonův index komorbidity (CCD)[31]. Další faktory zahrnovaly BMI k datu případu; léky předepsané do 2 let před datem případu, včetně metforminu, blokátorů kalciových kanálů (CCB), statinů, beta-blokátorů; a konečně léky předepsané po datu případu, včetně azithromycinu, remdesiviru, hydroxychlorochinu a dexametazonu.

Abychom se vypořádali s možností zkreslení a zaměňování indikací, byla provedena analýza propensity score (PS). Podmíněná pravděpodobnost přijetí ACEI nebo ARB, pouze ACEI nebo pouze ARB byla odhadnuta pomocí vícerozměrného logistického regresního modelu, který zahrnoval všechny proměnné použité pro úpravu modelu, jak bylo uvedeno dříve, a byl vypočten PS. Analýza PS zahrnovala tři modely: první, kde byli veteráni přiřazováni {{0}}k-1 jejich odhadované PS, druhý, kde byl PS zahrnut jako proměnná při úpravě modelu, a třetí metoda překrývajícího se vážení PS, kde každý veterán váží stejně jako pravděpodobnost, že bude v opačné skupině expozice [32,33]. Veteráni byli porovnáni pomocí metody nenásytného párování jedna ku jedné s tloušťkou šířky 0,2 SD bez výměny. Mezi kohortou s odpovídajícími PS byly pro každou proměnnou vypočítány standardizované rozdíly pro skupiny s odpovídajícím ACEI nebo ARB užívajícím a neužívajícím, aby se porovnala úspěšnost párování. Za statisticky významný jsme považovali standardizovaný rozdíl větší než 0,2. Tři různé modely logistické regrese a Coxovy regresní modely proporcionálních rizik byly poté opakovány v kohortě s odpovídajícími PS, s PS jako proměnnou úpravy a vážené překrývajícím se PS.

Byla také provedena analýza podskupin, ve které byli veteráni rozděleni do skupin na základě toho, zda měli nebo neměli komorbidní hypertenzi. Ze skupiny hypertoniků byla vytvořena třetí podskupina pro pacienty s hypertenzí, ale bez diabetu, CKD nebo městnavého srdečního selhání. Mezi těmito třemi podskupinami byl proveden překrývající se PS vážený logistický regresní model, který porovnával pravděpodobnosti různých výsledků do 60 dnů po datu případu a porovnával použití ACEI nebo ARB oproti žádnému použití ACEI/ARB. Účinek modifikace hypertenze na asociaci použití ACEI nebo ARB s pravděpodobností události byl zkoumán v analýze podskupin a pomocí Waldova testu interakce.

Byla také provedena další analýza podskupin porovnávající černošské a nečerné veterány. Překrývající se PS vážený logistický regresní model byl opakován mezi těmito dvěma podskupinami. Účinek modifikace rasy na vztah použití ACEI nebo ARB s pravděpodobností události byl zkoumán pomocí Waldova testu interakce. Informace o BMI chyběly přibližně u 3 procent veteránů a byly řešeny pomocí imputace průměrem. Informace pro všechny ostatní proměnné byly úplné. Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS Enterprise Guide, verze 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Výsledky

3.1 Demografie a komorbidity

Z 27 556 COVID-19-pozitivních veteránů byl průměrný věk ± SD u všech veteránů 63 ± 16 let, 12 procent byly ženy, 62 procent byly bílé, 26 procent černé a 10 procent hispánci. Mezi všemi COVID-19-pozitivními veterány byly komorbidity s nejvyšší prevalencí hypertenze (62 procent), cukrovka (37 procent) a kardiovaskulární onemocnění (33 procent). Z 20 349 veteránů bez předpisu ACEI nebo ARB byl průměrný věk ± SD 61 ± 18 let, 14 procent byly ženy, 61 procent byly bílé, 25 procent byly černé a 10 procent byly hispánci, 51 procenty byly hypertenzní, 28 procent diabetik a 28 procent mělo kardiovaskulární onemocnění. Ve srovnání s veterány bez ACEI/ARB byli ti, kteří měli ACEI/ARB, starší, méně často byli ženami nebo hispánci, častěji byli běloši nebo černoši a s větší pravděpodobností měli téměř všechny komorbidity s výjimkou AIDS (tabulka 1 ). Základní charakteristiky v kohortě s odpovídajícími PS jedna ku jedné jsou shrnuty v doplňkové tabulce 1.

3.2 Pravděpodobnost výsledků 60 dní po COVID-19-Datum pozitivního případu pro použití ACEI/ARBU versus nepoužití

V neupraveném modelu logistické regrese měli veteráni užívající ACEI nebo ARB vyšší pravděpodobnost výskytu příhody mechanické ventilace, hospitalizace, akutního respiračního selhání, akutního IM, AKI, zápalu plic, sepse a úmrtí do 60 dnů po pozitivní test na COVID-19(tabulka 2). Asociace však byly zeslabeny na nulu pro všechny výsledky s výjimkou smrti v modelech zohledňujících kovariáty (upravené, PS upravené, PS spárované a překrývající se PS vážené). Překrývající se model PS ukázal, že ACEI nebo ARBuse měly o 13 procent nižší pravděpodobnost úmrtí do 60 dnů od data případu COVID-19 (NEBO[95% CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). V případě PS upravené, PS shodné a překrývajícího se PS váženého modelu bylo použití ACEI nebo ARB také spojeno s nižší pravděpodobností pobytu na JIP do 60 dnů od data případu COVID-19(NEBO [95procentní CI 0,77,0.61-0.98,p=0.0309] pro překrývající se PS vážený model).

Při porovnávání pouze ACEI oproti žádnému použití ACEI byla u překrývajícího se PS váženého modelu výrazně vyšší pravděpodobnost výskytu septické příhody 60 dní po datu pozitivního případu COVID-19-pro uživatele ACEI (NEBO [95% CI 1,22 , 1.02-1.46], p=0.0283)a výsledky byly pro všechny ostatní výsledky nulové (tabulka 3).

Při porovnávání pouze ARB oproti nepoužití ARB v překrývajícím se modelu PS výsledky ukázaly nižší pravděpodobnost příhody na JIP nebo úmrtí do 60 dnů po datu případu COVID-19 pro uživatele ARB oproti neuživatelům (NEBO [95 procent CI 0,64, 0.44-0,92],p=0.0153 a 0,78,0.{{{101} 14}}.91,p=0.0022 pro událost ICU, respektive smrt). ICU byla také významná v analýze shody PS jedna ku jedné (tabulka 4).

Z 27 556 COVID-19-pozitivních veteránů bylo 17 188 (62 procent bylo diagnostikováno s hypertenzí, z toho 10 335 (60 procent) nemělo předpis ACEI nebo ARB a 6853 (40 procenta) mělo předpis ACEI nebo ARB během 6 měsíců před datem jejich případu. Proto byla provedena analýza podskupin porovnávající užívání ACEI nebo ARB oproti nepoužívání mezi pacienty s komorbidní hypertenzí a pacienty bez hypertenze (doplňková tabulka 2). Z hypertenzní skupiny byla analyzována další podskupina zaměřená na ty, kteří byli hypertenzní bez diabetu, srdečního selhání nebo CKD. Překrývající se PS vážený logistický regresní model ukázal, že hypertenzní veteráni s ACEI nebo ARB užívají měli nižší pravděpodobnost návštěvy JIP nebo úmrtí do 60 dnů od data jejich případu (NEBO [95% CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041 a 0,82,0.74-0,92,p=0,0005 pro JIP a úmrtí, v tomto pořadí) (doplňková tabulka 2). Naproti tomu veteráni bez hypertenze s ACEI nebo ARBuse měli vyšší pravděpodobnost hospitalizace, návštěvy JIP, akutního respiračního selhání, AKI, zápalu plic, sepse nebo úmrtí 60 dní po datu jejich pozitivního případu COVID-19-. U těch, kteří užívali léky ACEI nebo ARB s hypertenzí, ale bez diabetu nebo srdečního selhání, nebyly výsledky pro žádný výsledek významné. Waldovy testy interakce mezi expozičními skupinami a hypertenzí byly významné pro výsledky hospitalizace, návštěvy JIP, akutního respiračního selhání, AKI, zápalu plic, sepse a úmrtí do 60 dnů, což naznačuje, že účinky použití ACEI nebo ARB na pravděpodobnost těchto výsledky se liší mezi pacienty s hypertenzí a pacienty bez (doplňková tabulka 2).

Byla provedena další analýza podskupin porovnávající použití ACEI nebo ARB mezi černými a nečernými veterány. Mezi nečernošskými veterány vykazoval překrývající se PS vážený logistický regresní model nižší pravděpodobnost úmrtí do 60 dnů po datu pozitivního případu COVID-19-(NEBO [95 procent CI 0.82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(Doplňková tabulka 3). Pro černé veterány byly všechny asociace nulové. Waldovy testy na interakci mezi použitím ACEI nebo ARB a černošskými versus nečernošskými skupinami byly signifikantní pro úmrtí do 60 dnů od data pozitivního případu (p =0,0276) (doplňková tabulka 3).

3.3 Mortalitní riziko po COVID-19-pozitivním datu případu pro použití ACEl nebo ARB versus nepoužití

Kaplan-Meier (doplňkový obr. 1) a log-rank analýza pomocí překrývajících se vah PS ukázaly významný rozdíl mezi skupinami expozice (p =0.{{10}}027 ). V Coxových modelech proporcionálních rizik zkoumajících dobu do smrti neupravený model ukázal nulovou souvislost mezi užíváním ACEI/ARB a rizikem mortality ze všech příčin, která zůstala konzistentní i po úpravě o kovariáty. Po individuálním porovnání PS měli pacienti s ACEI nebo ARB nižší riziko úmrtnosti po diagnóze COVID-19 (HR [95procentní CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), který zůstal významný i po úpravě pro PS(HR[95 procento CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)a po překrytí PS vážení (HR [95 procent CI0,87, 0.{29} [ 95 procent CI 0,83,0.73-0,94],p=0,0031). Významné snížení rizika úmrtnosti bylo pozorováno u uživatelů ARB oproti neuživatelům v upraveném modelu, PS one- do jednoho shodného modelu, modelu s kovariací úpravou pro PS a také v překrývajícím se PS váženém modelu (HR [95 procent CI 0,78,0.68-0.91],p=0.001 ) (Tabulka 5).

4. Diskuze

Navzdory četným nedávným retrospektivním studiím, které zkoumaly souvislost léčby ACEI/ARB s výsledky pacientů s infekcí SARS-CoV2[1,20,34-39], použití těchto farmakologických látek u pacientů s rizikem SARS-CoV{ {6}} komplikací zůstává kontroverzní. Naše studie na 27 556 veteránech zjistila, že léčba ACEI/ARB nebyla spojena s vyšší pravděpodobností většiny nepříznivých výsledků u pacientů s COVID-19; ve skutečnosti náš model shodný s PS ukázal snížené riziko úmrtnosti při použití ACEI/ARB. Použití ACEI však bylo spojeno se zvýšenou pravděpodobností sepse u pacientů s COVID{11}}.

Naše zjištění jsou v souladu s předchozími zprávami, které také zaznamenaly snížené riziko komplikací a úmrtnost u pacientů s COVID-19, kteří jsou léčeni ACEI/ARB [20-23,40-43]. Multicentrická studie u 1128 dospělých pacientů s hypertenzí s diagnózou COVID 19 zjistila, že užívání ACEI/ARB je spojeno s nižším rizikem mortality ze všech příčin ve srovnání s pacienty, kteří je neužívají [20]. Některé metaanalýzy zjistily, že užívání ACEI/ARB je spojeno se sníženou závažností onemocnění COVID-19 a úmrtností [21-23, 40]. Například metaanalýza náhodných účinků 26 studií zahrnujících 8 104 uživatelů ACEI/ARB a 8 203 pacientů, kteří neužívali ACEI/ARB, ukázala, že léčba ACEI/ARB byla spojena s významně nižším rizikem úmrtnosti u hypertenzních pacientů s COVID{{18 }} pacientů [41].

Zatímco výše uvedené studie prokázaly snížení mortality u pacientů s COVID{0}} s použitím ACEI/ARB, jiné studie nenalezly žádnou souvislost mezi těmito proměnnými [35,37,44,45]. Khera et al prokázali, že užívání ACEI/ARB nebylo spojeno se zvýšeným rizikem hospitalizace nebo úmrtností hospitalizovaných pacientů v ambulantní kohortě odpovídající PS 2263 pacientů s anamnézou hypertenze a pozitivním testem SARS-CoV-2, a lůžkovou kohortu 7933 hospitalizovaných pacientů s COVID{10}} [44]. Kromě toho jednocentrová případová studie 1178 pacientů hospitalizovaných COVID{14}} ve Wu-chanu v Číně naznačila, že použití ACEI/ARB u 115 z 362 pacientů s hypertenzí nesouviselo se závažností nebo úmrtností na COVID{17}} [37]. Rozpor mezi našimi zjištěními a těmito zprávami může být způsoben jejich relativně malou velikostí vzorku a malým počtem pacientů užívajících ACEI/ARB. Naše velká studovaná kohorta veteránů zahrnovala ~60 procent pacientů s hypertenzí a 26 procent uživatelů ACEI/ARB. Tato studie ukázala na překrývajícím se PS váženém logistickém regresním modelu, že použití ACEI/ARB snížilo pravděpodobnost události ICU a mortalitu.

Naše kohorta studie zahrnovala 26 procent černošských pacientů, kteří mají vyšší výskyt COVID-19 a související úmrtnost ve srovnání s jinými etnickými skupinami[46,47]. Zjistili jsme, že použití ACEI/ARB snížilo úmrtnost u nečerných veteránů s COVID-19, ale ne u jejich černošských protějšků. Černoši jsou vystaveni zvýšenému riziku hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky, onemocnění ledvin a mají rozdíly v odpovědích na terapii[48-57]. Vyšší závažnost komorbidit a snížená odpověď na ACEI/ARB v této populaci může vysvětlit rozdíly v riziku úmrtnosti při ACEI/ARBuse mezi černošskými a jinými pacienty. K dalšímu zkoumání těchto zjištění však bude zapotřebí budoucí výzkum.

Průměrný věk SARS-CoV-2-pozitivních uživatelů ACEI/ARB v naší studii byl 68 let. Mnoho z těchto pacientů mělo další přidružená onemocnění, jako je hypertenze (62 procent), cukrovka (37 procent), kardiovaskulární onemocnění (33 procent) a chronická onemocnění plic (16 procent) a ledvin (15 procent), u kterých bylo prokázáno, že zvýšit riziko komplikací a úmrtnosti souvisejících s COVID-19- [46,58-63]. Naše studie však ukazuje, že užívání ACEI/ARB u pacientů s COVID{12}} neovlivňuje nepříznivě výsledek onemocnění a může ve skutečnosti přispět ke snížení úmrtnosti související s COVID{13}}u jiných než černochů. Tato zjištění mohou mít důležité přímé důsledky pro starší pacienty a pacienty s chronickými komorbiditami v obecné populaci USA.

Zajímavým pozorováním naší studie bylo, že užívání ACEI bylo spojeno se zvýšenou pravděpodobností sepse u pacientů s COVID{0}}. Tato zjištění byla v souladu s nedávnou studií 2700 pacientů přijatých na JIP mezi lednem 2008 a prosincem 2015 ve Švédsku, která zjistila souvislost mezi ACEI/ARBuse a sepsí[64]. Nenašli jsme souvislost mezi samotným užíváním ARB a sepsí. Předchozí studie u pacientů s CHOPN a hypertenzí ukázaly, že uživatelé ACEI měli vyšší riziko sepse než uživatelé ARB [65,66]. Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že ARB zlepšují zánět, mohou proto snižovat riziko sepse [67-70]. Na rozdíl od ACEI mají ARB dvojí úlohu při regulaci zánětu (obr. 2); ARB inhibují vazokonstrikci a prozánětlivé účinky angiotensinu II blokováním AT, aktivace receptorů, a na druhé straně zprostředkovávají vazodilatační a protizánětlivé účinky aktivací AT, receptorů a Mas receptorů [25,71, 72] . V druhém scénáři ARB způsobují zpětnovazební zvýšení angiotenzinu II, který se může buď vázat na AT, receptory přímo, nebo může být přeměněn pomocí ACE2 na angiotensin (1-7), který se může vázat na Mas receptor a zprostředkovat vazodilataci a anti- zánětlivé účinky [25,71, 72]. K potvrzení a prozkoumání základních mechanismů těchto zjištění jsou zapotřebí další studie.

ACEI/ARB jsou široce používány při léčbě hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a diabetické nefropatie. Na základě předchozích studií, které prokázaly upregulaci ACE2 ve vaskulatuře hlodavců léčbou suprafarmakologickými dávkami ACEI/ARB [3-8], bylo postulováno, že užívání ACEI/ARB může zvýšit riziko COVID{{3 }} závažnosti u pacientů. Několik novějších studií na lidských a zvířecích modelech však nezjistilo upregulaci ACE2 pomocí ACEI/ARB[13-15]. Ramchand et al při zkoumání role cirkulujících hladin ACE2 a hlavních nepříznivých kardiovaskulárních příhod u pacientů s onemocněním koronárních tepen zjistili, že užívání ACEI/ARB nezvyšuje hladiny cirkulujícího ACE2 [13]. Burrell et al zkoumali expresi ACE2 po MI u potkanů ​​a prokázali, že ACEI'ramipril' neměl žádný účinek na expresi mRNA ACE2 v srdci [14]. Nedávná studie na myším modelu ukázala, že ACEI 'captopril a ARB' telmisartan nezvyšují ACE2 ani v plicním, ani v ledvinovém epitelu, což jsou cílová místa pro infekci SARS-CoV-2 [15]. Tyto studie podporují naše zjištění, že použití ACEI/ARB nezvyšuje riziko nežádoucích výsledků. Kromě toho nedávná studie na experimentálních modelech akutního poškození plic, včetně modelu infekce SARS-CoV-2, naznačila, že ARB mohou zmírnit komplikace COVID{18}} tím, že zmírní akutní poškození plic zprostředkované Ang II blokováním AT1R [73]. Toto jsou některé potenciální mechanismy, které mohou být základem snížené úmrtnosti na COVID{22}}, kterou jsme v našich analýzách pozorovali u uživatelů ACEI/ARB. Kromě toho mohou statiny se svými účinky na snížení cholesterolu, protizánětlivými, imunomodulačními a antivirovými vlastnostmi samy o sobě nebo v kombinaci s ACEI/ARB modulovat mortalitu na COVID-19 [74-77].

Mezi silné stránky této studie patří velká velikost vzorku, použití dat partnerství VA Observational Medical Outcomes a také robustní zjištění napříč mnoha statistickými modely. Předchozí studie zkoumající souvislost užívání ACEI/ARB s výsledky COVID-19byly omezeny tím, že měly značně menší velikost kohorty. Tato studie měla velký vzorek 27 556 pacientů a zahrnovala rozsáhlé úpravy pro matoucí faktory. Populace pacientů s VA, která zahrnuje významnou část starších pacientů s četnými komorbidními stavy, je také vhodná pro zkoumání dopadu ACEI/ARB u nejzranitelnějších vysoce rizikových skupin COVID-19. Autoři by však také rádi upozornili na několik omezení této studie. Navzdory rozsáhlé úpravě proměnných v této observační kohortové studii nemůžeme vyloučit zbytkové zmatení ani vyvodit kauzální závěry. Nebyli jsme schopni se přizpůsobit dalším potenciálním matoucím faktorům včetně markerů závažnosti onemocnění COVID{5}}, jako jsou zánětlivé cytokiny. Naším zdrojem údajů o expozici a výsledcích byly administrativní elektronické lékařské záznamy a stále existuje možnost nesprávné klasifikace expozice nebo výsledku. A konečně, naše výsledky nemusí být zobecnitelné na obecnou populaci vzhledem k tomu, že naše kohorta sestávala z pacientů s VA, kteří jsou primárně starší muži.

Závěr 5

Naše studie dále naznačuje, že ACEI a ARB mají silné dvojí účinky, a to nejen v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění, ale také jako protizánětlivé a imunomodulační látky [78]. Naše zjištění jsou v souladu s doporučeními mnoha odborných společností a doporučeními NIH COVID-19 pro léčbu, které podporují pokračování podávání ACEI a ARB u pacientů, kterým jsou v současnosti takové léky předepisovány, vzhledem k tomu, že pacienti s kardiovaskulárním onemocněním jsou vystaveni zvýšenému riziku těžkého COVID-19 [79]. Klinické studie budou také důležité při zkoumání dopadu užívání ACEI/ARB na klinické výsledky u pacientů s COVID. Účinek de novo použití ACEI/ARB u pacientů s COVID-19 si také zaslouží další studii.

Reference

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. Socioekonomické důsledky koronaviru a
2.COVID-19 Pandemie: recenze. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) a Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blokátory při nástupu a závažnosti těžkého akutního respiračního syndromu Infekce koronavirem 2. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulace angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 po infarktu myokardu blokádou receptorů angiotenzinu II. Hypertenze. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Lokalizace ACE2 v renální vaskulatuře: amplifikace blokádou receptoru angiotenzinu II typu 1 pomocí telmisartanu. Am J Physiol Renální Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA a kol. Účinek inhibice enzymu konvertujícího angiotenzin a blokátorů receptoru angiotenzinu II na srdeční enzym konvertující angiotenzin 2. Cirkulace. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mechanismy, kterými blokátory angiotensin-receptorů zvyšují hladiny ACE2. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R a kol. Proteolytické štěpení myokardiálního ACE2 indukované angiotensinem II je zprostředkováno TACE/ADAM-17: mechanismus pozitivní zpětné vazby v RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS a kol. Upregulace angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) 2 u jaterní fbrózy inhibitory ACE. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT a kol. Exprese ACE2 je zvýšená v plicích pacientů s komorbiditami spojenými s těžkým COVID-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Vstup do buněk SARS-CoV-2 závisí na ACE2 a TMPRSS2 a je blokován klinicky ověřeným inhibitorem proteázy. Buňka. 2020;181:271-280.e278.