Angiotenzin konvertující enzym 2 a onemocnění ledvin v éře onemocnění koronavirem 2019

edmund.chen@wecistanche.com

Během desetiletí od objevu angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 (ACE2) byla v klinických a experimentálních studiích rozpoznána jeho ochranná role ve smyslu antagonizující aktivace osy klasického renin-angiotenzinového systému (RAS).ledvinaa kardiovaskulární onemocnění. Účinky inhibitoru ACE/blokátorů receptoru angiotensinu typu 1 (ACEi/ARB) na osu ACE2-angiotenzin-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas receptor (MasR) aktivace podpořila používání takových blokátorů u pacientů sledvinaa kardiovaskulární onemocnění až do vypuknutí koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19). Dříve nesporné funkce osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR a ACEi/ARB jsou v éře COVID-19 přehodnocovány; hypotéza je, že ACEi/ARB mohou zvýšit riziko infekcí koronavirem 2 těžkého akutního respiračního syndromu zvýšením hladiny exprese lidského receptoru ACE2. V tomto přehledu zkoumáme molekulární strukturu, funkci (jako enzym RAS) a distribuci ACE2. Zkoumáme role, které hraje ACE2 vledvina, kardiovaskulární a plicní onemocnění, zdůrazňující studie, které definovaly přínosy, když ACEi/ARB aktivovaly lokální osu ACE2- Ang-(1-7)-MasR. Nakonec bude otázka, zda by měla být léčba ACEi/ARB zastavena u pacientů infikovaných COVID-19-, přezkoumána s odkazem na dostupné důkazy.

klíčová slova:angiotenzin konvertující enzym 2; Kardiovaskulární choroby; COVID-19; Onemocnění ledvin; funkce ledvin

CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCI LEDVIN/RENÁL

ÚVOD

Během dvou desetiletí od svého objevu v roce 2000 [1,2] bylo prokázáno, že angiotensin-konvertující enzym 2 (ACE2) chrání před určitými účinky klasického renin-angiotenzinového systému (RAS) (obr. 1). RAS je fyziologicky nezbytný, ale přispívá k patogenezi mnoha onemocnění. RAS se skládá z ACE, angiotenzinu II (Ang II) a receptoru angiotenzinu typu 1 (AT1R). Potlačení osy ACE-Ang II-AT1R inhibitory ACE/blokátory AT1R (ACEi/ARB) se stalo „dogmatem“ léčby pacientů sledvinaa kardiovaskulární onemocnění [3-6]. Naproti tomu osa ACE2-angiotenzin-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas receptor (MasR) do značné míry zmírňuje důsledky aktivace AT1R, čímž vyvažuje aktivaci klasický RAS [7]. Blokáda klasického RAS prostřednictvím současné aktivace osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR se tedy ukázala jako atraktivní terapeutická strategie [8-11]. Důkazy naznačují, že ACEi/ARB zvyšují aktivitu osy ACE2-Ang- (1-7)-MasR [12-15], ačkoliv látky přímo necílí na ACE2, Ang-({{21 }}), nebo MasR, což dále naznačuje, že ACEi/ARB jsou cenné pro pacienty sledvinanebo kardiovaskulární onemocnění.

Toto dogma však ohrožuje virová pandemická koronavirová nemoc 2019 (COVID-19). Strukturální studie [16-18] ukázaly, že kauzativní virus, koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARSCoV-2), využívá epiteliální ACE2 dýchacích cest jako receptor pro vstup do lidského hostitele. Bylo navrženo, že ACEi/ARB mohou zvýšit zranitelnost vůči infekci SARSCoV-2 zvýšením regulace virového receptoru ACE2 [19-21], což vyvolalo intenzivní debatu o tom, zda by ACEi/ARB měly u pacientů pokračovat nebo je zastavit s COVID-19. Lékaři byli skutečně nuceni pokračovat nebo přerušit podávání ACEi/ARB u pacientů s COVID{10}} aledvinaa/nebo kardiovaskulární onemocnění, bez spolehlivých důkazů pro taková rozhodnutí.

V tomto přehledu bude diskutována molekulární struktura, funkce (jako enzym RAS) a distribuce ACE2. Prozkoumáme roli, kterou hraje ACE2onemocnění ledvin, zdůrazňující studie, které prokázaly výhody, které poskytuje, když ACEi/ARB aktivují místní osu ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Rovněž bude shrnuta role, kterou hraje ACE2 u kardiovaskulárních a plicních onemocnění. A konečně, rozdílné názory na používání nebo nepoužívání ACEi/ARB u pacientů s COVID-19 budou přezkoumány na základě důkazů, které se dosud nashromáždily; rozhodování musí být rozumné.

STRUKTURA, FUNKCE A DISTRIBUCE ACE2Více než století po objevu reninu byl ACE2 téměř současně objeven dvěma výzkumnými skupinami v roce 2000 [1,2]. Jeho enzymatické vlastnosti byly brzy stanoveny [22] a byla definována osa ACE2-Ang-(1-7)-MasR [23]. Lidský gen ACE2 se nachází v chromozomu Xp22 a má velikost 40 kb. Gen obsahuje 18 exonů, z nichž většina se podobá exonům ACE [2]. Jak je tomu u ACE, N-konec ACE2 je doména metaloproteázy zinku vystavená extracelulárnímu povrchu. Strukturně ACE vykazuje dvě enzymaticky aktivní místa, zatímco ACE2 má pouze jedno (obr. 2). Hlavní rozdíl mezi ACE a ACE2 spočívá v odlišných substrátových specificitách N-terminálních domén. ACE štěpí C-terminální dipeptidové zbytky z citlivých substrátů (a je tedy peptidyldipeptidázou), přeměňuje Ang I na Ang II [22,24] a bradykinin na neaktivní metabolity [25]. Ang-1-7) je také substrátem ACE a je enzymem přeměněn na neaktivní metabolit Ang-(1-5) [26,27]. Naproti tomu ACE2 je jednoduchá karboxypeptidáza, která hydrolyzuje Ang I a Ang II na Ang 1-9 a Ang-(1-7), i když afinita k Ang II je 400-krát větší než že pro Ang I [24]. ACE2 neštěpí bradykinin. Konvenční inhibitory ACE, včetně ramiprilu, blokují enzymatickou aktivitu, ale ACE2 je na tuto třídu látek necitlivý [22]. C-konec ACE2 je transmembránová doména s cytosolickým koncem postrádajícím jakoukoli podobnost s ACE. Toto se nazývá kolektorrinu podobná doména, což je homolog kolektorinu, proteinu exprimovaného vledvinaa reguluje přenos aminokyselinových přenašečů na buněčný povrch, čímž propůjčuje ACE2 jedinečnou funkci. Nečekaně ACE2 slouží jako hostitelský receptor pro koronavirus. Počátkem 21. století se ukázalo, že interakce mezi doménou vázající receptor virového spike proteinu a proteázovou doménou hostitele ACE2 je nezbytná pro vstup viru SARSCoV a v poslední době SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. Ve srovnání se SARS-CoV je evidentních několik mutací v aminokyselinových zbytcích na rozhraní mezi SARS-CoV-2 a ACE2; některé mohou posílit interakce mezi SARS-CoV-2 a ACE2, ale jiné mohou afinitu snížit negativním ovlivněním hydrofobních interakcí a tvorby solných můstků [17], ačkoli celková vazebná afinita SARS-CoV-2 k ACE2 je 10- až 20-krát vyšší než u SARS-CoV [29], což může částečně vysvětlit přetrvávání COVID-19.

Renin přeměňuje angiotenzinogen na Ang I, který je následně štěpen ACE za vzniku Ang II (obr. 1). Ang II je hlavní efektorová molekula klasického RAS a váže se na svůj příbuzný receptor spřažený s G-proteinem (GPCR), nazývaný AT1R. Protože aktivace AT1R zprostředkovává vazokonstrikční, proliferativní, prozánětlivé a profibrotické procesy, stali se antagonisté receptorů, jako jsou ACEi/ARB, základním kamenemledvinaa terapeutika kardiovaskulárních chorob [4-6,30]. ACE2 štěpí Ang II na Ang-(1-7), který se váže na jiný GPCR (MasR) [7,23,31]. Vzhledem k tomu, že aktivace MasR ruší patogenní procesy zprostředkované AT1R, osa ACE2-Ang-(1-7)-MasR v podstatě vyvažuje působení klasického RAS a zabraňuje poškození orgánů, o kterém bude řeč později. Naopak blokáda RAS pomocí ACEi/ARB upreguluje expresi ACE2, ačkoli přesný mechanismus byl dlouho nepolapitelný i přes robustní důkazy od několika zvířat

studie [15,32-34]. Poté však byla objevena úloha, kterou hraje TNF-konvertující enzym (TACE) při štěpení ektodomény ACE2 [35]. S použitím myší p47phox-/-, u kterých podjednotka p47phox nikotinamid adenindinukleotidfosfátu hraje klíčovou roli v tvorbě superoxidu indukované Ang II, bylo zjištěno, že oxidační stres následovaný aktivací RAS zvýšil expresi/aktivitu TACE prostřednictvím fosforylace mitogenu p38 -aktivovaná proteinkináza, k odštěpení ACE2 z kardiomyocytů (obr. 3). Specifická delece Tace z myokardu zabránila vylučování ACE2 navzdory infuzi Ang II [35]. Role receptoru pro angiotenzin typu 2 (AT2R) souvisí s úlohou osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR, ale není dobře pochopena (obr. 1). AT2R je receptor pro Ang II, ale důsledky aktivace AT2R jsou opačné než důsledky aktivace AT1R. Protizánětlivý vazoprotektivní účinek blokády AT1R valsartanem byl významně zeslaben u myší s knockoutem AT2R (KO), což naznačuje, že stimulace AT2R po blokádě AT1 je

důležité z hlediska ochrany cév [36]. Kromě toho se zdá, že Ang-(1-7) působí jako agonista AT2R, jak nejlépe ilustruje zpráva, že antiaterosklerotický účinek Ang-(1-7) u myší ApoE-/- byl zrušen chemická inhibice AT2R. Blokáda AT2R také odhalila, že antihypertenzní účinek Ang-(1-7) byl z velké části zprostředkován spíše AT2R než MasR [37,38]. V poslední době byla orgánově specifická ochranná role pro ATR2 implikována sérií studií používajících nepeptidového agonistu AT2R [39-42]. Aktivace AT2R v proximálních tubulech zabránila retenci sodíku prostřednictvím internalizace/inaktivace hlavních transportérů sodíku a snížila krevní tlak hypertenzních potkanů ​​[42]. Protože AT2R má také protizánětlivé účinkyledvina[41] se stimulace AT2R významně zlepšilaledvinovépatologie na hlodavčím modelu diabetes mellitus 1. typu (T1DM). Zdá se tedy, že spolu s Masrem je AT2R hlavním receptorem alternativního, vyvažujícího ramene RAS. Orgánově specifické funkce podle místa exprese AT2R a funkce AT2R, které se liší od funkcí MasR, vyžadují další studium.

Northern blotting původně naznačoval, že exprese ACE2 byla omezena na srdce,ledvina,a varle [2]. Pozdější studie však anatomickou distribuci rozšířily. Pneumocyty plic typu 2 a endoteliální buňky (EC) a buňky hladkého svalstva cév (VSMC) různých orgánů exprimují ACE2 [43]. Epiteliální buňky střevních klků také exprimují ACE2, který reguluje transport aminokyselin [44]. ACE2 je normálně exprimován v hepatocytech zdravých lidí a také v epiteliálních buňkách žlučovodů a sinusoidálních EC pacientů s cirhózou jater [45]. Naproti tomu přímé důkazy exprese ACE2 v lidském mozku stále chybí, ačkoli exprese ACE2 byla hlášena u podskupiny myších paraventrikulárních neuronů [46]. A co je nejdůležitější, s nástupem COVID-19 data založená na jednobuněčné transkriptomové analýze exprese ACE2 explozivně rostou [47-49] a poskytují mnoho vysoce kvalitních poznatků, které změní naše znalosti o expresi ACE2 .

CISTANCHE ZLEPŠÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN/RENÁL

ACE2 U ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

Výsledky ze studií na zvířatechRole ACE2 vonemocnění ledvinse nejlépe prokázal na zvířecích modelech diabetické nefropatie. Nyní je široce přijímáno, že intrarenální aktivace RAS má zvláštní význam z hlediska patogeneze takové nefropatie [50]. Paradoxně jsou systémové složky RAS downregulovány navzdory silné aktivaci intrarenálních složek RAS u pacientů s diabetickou nefropatií; toto vyvolalo velkou debatu [51]. Indukce T1DM streptozotocinem (STZ) snižuje expresi ACE2 v buňkách proximálního tubulárního epitelu myší [52]. Ve srovnání s myší T1DM divokého typu urychlila delece Ace2 u myší T1DM indukovaných STZ poklesfunkce ledvina zvyšoval rozsah glomerulárního a tubulointersticiálního poškození časově závislým způsobem [53]. Ztráta Ace2 byla spojena se zhoršením albuminurie a zvýšením krevního tlaku [52]; citlivost na perindopril byla výrazně oslabena genetickou delecí Ace2 nebo léčbou inhibitorem ACE2. Exacerbaceledvinovéhistologie a albuminurie po deleci genu Ace2 byla také prokázána u myší Akita, dalšího zvířecího modelu T1DM [46].

Výsledky na zvířecích modelech diabetes mellitus 2. typu (T2DM) jsou poměrně komplikované. Ve srovnání s divokým typem myší byla exprese ACE2 významně vyšší vledvinadb/db myší, model T2DM, se současným zvýšením hladiny ACE2 v moči, ale ne v plazmě [54,55]. To může odrážet uvolňování ektodomény ACE2 zprostředkované TACE [56], která je aktivována vysokou hladinou glukózy v různých buňkách, včetněledvina, proximální tubulární epiteliální buňky [57,58]. TACE, také známý jako dezintegrin a metaloproteináza 17 (ADAM17), je metaloproteináza, která může uvolnit ektodoménu ACE2 upregulovanou vledvinydiabetických myší, když je jeho endogenní inhibitor, tkáňový inhibitor metaloproteinázy 3, downregulován [55]. Spolu s pozorováními z myších modelů T1DM se spekulovalo, že upregulace tubulární exprese a aktivity ACE2 může být časným jevem během přirozeného průběhu onemocnění, ale zdá se, že tyto rysy se snižují na upregulaci TACE s progresí diabetické nefropatie, i když dále. jsou nutné studie k odhalení přesné souvislosti mezi časově závislou glukózovou signalizací a intrarenální regulací ACE2. Změny v expresi ACE2 byly také popsány u Col4a3-/- myší, zvířecího modelu Alportova syndromu [59], vyznačujícího se genetickým defektem v glomerulární bazální membráně. Myši jsou při narození normální, ale brzy se u nich rozvine proteinurie a progresivní glomerulární tubulointersticiální poranění. Exprese ACE2 nepřímo koreluje s progresípoškození ledvinu takových myší s výsledným zvýšením hladiny Ang II a poklesem hladiny Ang-(1-7).

Účinek podávání ACE2 byl zkoumán na několika zvířecích modelechporanění ledvin. Rekombinantní lidský ACE2 (rhACE2) účinně zeslabil hypertenzi zprostředkovanou Ang II apoškození ledvin[10,11], opožděnou progresi diabetické nefropatie u myší Akita (se snížením albuminurie) [60] a potlačenou tubulointersticiální fibrózu u zvířat ApoE-/- (model aterosklerózy s progresivníledvinalézí) zrušením fosforylace AKT [61]. Rekombinantní myší ACE2 (rmACE2) byl podáván myším s diabetickou nefropatií vyvolanou STZ, tedy db/db myším a Col4a3-/-myším [62,63]. Překvapivě byl ochranný účinek rmACE2 patrný pouze u Col4a3-/- myší [62,63], bez ohledu na způsob podání; rmACE2 byl aplikován osmotickou minipumpou v jedné studii [62] a Ace2 minicircle DNA byla injikována jednou ve druhé studii [63]. Rozdíly v účinnosti léčby rmACE2 lze tedy primárně přičíst hladině/aktivitě ACE2 vledvinatkáně nebo moči, protože aktivita ACE2 v moči se významně zvýšila pouze u myší Col4a3-/-, a to navzdory výraznému nárůstu sérových aktivit všech myší s injekcí STZ, myší db/db a Col4a3-/- myši [63]. Jedním z možných vysvětlení je, že rmACE2 může projít bariérou glomerulární filtrace pouze tehdy, když je ve hře zjevná proteinurie (např. u Col4a3-/- myší), a proto může být účinnost systémového dodávání ACE2 u myší s mírná proteinurie (např. myši s injekcí STZ, myši db/db) [63].

CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESTI LEDVIN/RENÁL

Na základě role, kterou hraje ACE2 vledvinahomeostázy, několik farmakologických intervencí usilujících o upregulaci exprese ACE2 bylo testováno na různých modelech onemocnění; nejkonzistentnější výsledky jsou výsledky studií používajících ACEi/ARB. Jedna studie na normotenzních potkanech uvádí, že lisinopril nebo losartan významně zvýšily aktivitu ACE2 v kůře ledvin a zvýšily vylučování Ang-(1-7) močí [34]. 2-týdenní léčba telmisartanem u myší upregulovala ACE2 a snižovala expresi ACE v tunica media a endoteliální vrstvě arteriol ledvin [64]. U db/db myší, kterým byl podáván kandesartan, se zlepšilo renální tubulární poškození a albuminurie; hladiny exprese ACE2, AT2R a MasR se zvýšily; a aktivita ACE2 se zvýšila se snížením fosforylace proteinkinázy (ERK) 1/2 regulované extracelulárním signálem [12], ačkoli ultravysoké dávky kandesartanu podporovalypoškození ledvina zvýšená renální aktivace ERK1/2. Léčba olmesartanem u Col4a3-/-myší zlepšila glomerulární i tubulointersticiální (patologickou) histologii s upregulací exprese ACE2 a následnou aktivací ACE2-Ang-(1-7)-MasR osy, navzdory přetrvávání genetického defektu [65].

Jiné farmakologické intervence usilující o aktivaci osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR přinesly méně konzistentní výsledky nebo vyžadují další ověření [66-72]. Výsledky léčby diminazen aceturátem (DIZE), známým aktivátorem ACE2, jsou poněkud rozporuplné a zdá se, že závisí na zvoleném experimentálním modelu [66,67]. DIZE obnovil glomerulární expresi ACE2 a normalizoval hladiny Ang II a Ang-(1–7) v celých ledvinách u diabetických potkanů ​​vyvolaných STZ [66], ale neměl žádný vliv na krevní tlak u Cyp1a vyvolaných indol-3-karbinolem{ {18}}Ren{19}} transgenní krysy s maligní hypertenzí, i přes významnou indukciledvinaAktivita ACE2 a exprese Ang-(1-7) [67]. To může znamenat, že genetická nadměrná exprese reninu nebyla překonána farmakologickou aktivací ACE2. Skutečnost, že vitamin D je negativním regulátorem transkripce reninu [69], podpořila výzkum účinků aktivního vitaminu D na expresi ACE2 v ledvinách. Kalcitriol upreguloval ACE2, ale snížil expresi ACE v ledvinách diabetických potkanů ​​vyvolaných STZ; ledvinová fosforylace p38 a ERK byla zmírněna [70]. Parikalcitol samotný nebo v kombinaci s aliskirenem, přímým inhibitorem reninu, však nesnížil vylučování albuminu močí u neobézních diabetických myší, a to i přes snížení aktivity ACE2 v séru a zvýšení kortikální exprese ACE2 [71]. Naopak byla navržena role fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23) v negativní modulaci exprese ACE2 [73-75]. Kombinace FGF23/losartan skutečně kompromitovala účinek losartanu na upregulaci Ace2 mRNA v kontralaterální ledvině modelu unilaterální obstrukce močovodu [72]; Samotný FGF23 neovlivnil hladinu Ace2 mRNA. Experimentální důkazy společně ukazují, že ACE2 hraje ochrannou roli v několika modelech onemocnění ledvin, zvláště když je aktivace spíše lokální než systémová. Farmakologické intervence zvyšují lokální expresi a aktivitu ACE2. ACEi/ARB ukázaly slibné, ale ne zcela konzistentní výsledky. Další studie o lokálních účincích ACE2 u onemocnění ledvin by se měly zaměřit na kontextově závislé přizpůsobení terapeutik.

Výsledky od pacientů sonemocnění ledvinVětšina studií o ACE2 u lidí sledvinanemoci jsou pozorovací. V lidských ledvinách byl ACE2 pozorován v proximálních tubulárních epiteliálních buňkách a v menší míře v glomerulech, kde byla u pacientů s T2DM a zjevnou diabetickou nefropatií hlášena souběžná downregulace ACE2 a upregulace ACE [76,77], což naznačuje změny v poměrech ACE/ACE2. Downregulace ACE2 v tkáni ledvin byla konzistentně uváděna v jiných studiích u pacientů s T2DM a nodulární glomerulosklerózou [78], ačkoli ACE byl také downregulován; poměr ACE/ACE2 nebyl změřen. Analýza hladiny/aktivity proteinu ACE2 v moči je neinvazivní a poskytla cenné poznatky o intrarenální aktivitě osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Hladiny ACE2 v moči nezávisle předpovídají riziko mikroalbuminurie a odrážejí stadia a progresi chronickénemoc ledvin(CKD) [79]. Diabetes dále zvyšuje u těchto pacientů hladiny ACE2 v moči [80]. Je zajímavé, že vylučování a aktivita proteinu ACE2 močí byly zvýšené u dospívajících s nekomplikovaným DM1 ve srovnání se zdravými kontrolami, což korelovalo s vyššími hladinami hemoglobinu A1c, ale ne s odhadovanou rychlostí glo merulární filtrace, krevním tlakem nebo albuminurií [81], což silně naznačuje, že ACE2 může být časným (a citlivým) biomarkerem diabetické nefropatie, což odráží závažnostpoškození ledvin,vzhledem k mechanismu vylučování ACE2 proximálními tubulárními epiteliálními buňkami po expozici vysoké glukóze [56-58,82].

ACE2 U KARDIOVASKULÁRNÍCH A PLICNÍCH NEMOC 

ACE2 u kardiovaskulárních onemocněníACE2 se normálně nachází v kardiomyocytech, fibroblastech, epikardiálních adipocytech a EC koronárních cév [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR je exprimován v kardiomyocytech, fibroblastech, EC a VSMC koronárních cév [85-88]. Role osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR byla intenzivně zkoumána na různých zvířecích modelech kardiovaskulárních onemocnění i u lidí. Imunohistochemie ACE2 v srdcích lidí a potkanů ​​odhalila, že ischemické poškození zvyšuje expresi ACE, především ve vaskulárním endotelu a hladkém svalstvu, méně pak v kardiomyocytech [89]. Zdá se, že jde spíše o kompenzační odpověď na ischemii než o mediátor poškození tkáně, protože ztráta Ace2 dále urychluje maladaptivní remodelaci levé komory po infarktu myokardu (IM), které bylo zabráněno léčbou ARB [90,91]. Nadměrná exprese ACE2 [92] nebo systémové podávání Ang-(1-7) [93] také zachovalo srdeční funkci a zmírnilo zánět po IM. Studie pacientů s idiopatickou dilatační kardiomyopatií odhalila, že heterozygotní ztráta ACE2 byla dostatečná k podpoře nepříznivé remodelace myokardu v reakci na tlakové přetížení [94], což naznačuje protektivní roli ACE2 při srdečním selhání (HF). HF se zachovanou ejekční frakcí je úzce spjata s obezitou a je charakterizována zánětem epikardiální tukové tkáně [84,95,96], který je dále umocněn ztrátou ACE2 a zvýšenou polarizací makrofágů na prozánětlivý fenotyp M1. Ang-(1-7) zeslabil polarizaci makrofágů M1 v epikardiální tukové tkáni obézních Ace2 KO myší, čímž zabránil progresi HF [84,97].

Aktivace osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR napomáhá kontrole krevního tlaku.RenálníHladiny Ace2 mRNA se snížily u spontánně hypertenzních potkanů ​​(SHR) a SHR náchylných k mrtvici [98] a lentivirová nadměrná exprese ACE2 [99 100] nebo předléčení rhACE2 [10] zeslabilo zvýšení krevního tlaku u SHR a hypertenzních myší vyvolaných Ang II, v daném pořadí. . Diabetická retinopatie je další prozánětlivý stav, který je omezen aktivací osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Je třeba poznamenat, že hladiny ACE2 mRNA silně predikují mikrovaskulární onemocnění u diabetických pacientů; takoví pacienti, kteří zůstali bez retinopatie navzdory > 40 let špatné glykemické kontroly, vykazovali vyšší hladiny mRNA transkribovaných z genů osy ACE2-Ang-(1-7)-MasR než věk-, pohlaví - a diabetiky s odpovídající glykémií s retinopatií [103]. Konkrétně léčba Ang-(1-7) obnovila in vivo funkci CD34 plus vaskulárních reparativních buněk pocházejících z kostní dřeně a cirkulujících angiogenních buněk, které jsou u diabetiků dysfunkční, čímž se zabránilo vaskulárnímu poškození způsobenému oxidačním stresem [103]. Intraokulární aplikace AAV-ACE2 nebo Ang-(1–7) snížila diabetem indukovaný retinální vaskulární prosakování a zánět, a tak zabránila retinopatii [102].

CISTANCHE ZLEPŠÍ SELHÁNÍ LEDVIN/RENÁL

Účinnost různých ACEi/ARB, pokud jde o zvýšení exprese/aktivity ACE2 v srdci a cévách, byla intenzivně zkoumána a poskytla celkem slibné a konzistentní výsledky [13-15,80,104-106]. Olmesartan například upreguloval expresi ACE2 a Ang-(1-7) v aortě SHR [104]. Krevní tlak byl kontrolován buď lisinoprilem, nebo losartanem, doprovázeným zvýšením hladin srdeční Ace2 mRNA [105]. Zdá se pravděpodobné, že účinky ACEi/ARB na osu ACE2-Ang-(1-7)-MasR dále posílí vhodnost ACEi/ARB pro pacienty s kardiovaskulárními chorobami. ACE2 u plicních onemocnění ACE2 je hojně exprimován alveolárním a bronchiolárním epitelem, endotelem a buňkami hladkého svalstva plicních cév potkanů, ale ne v buňkách hladkého svalstva průdušek [90]. Exprese ACE2 dramaticky klesá se stárnutím u obou pohlaví; samice potkanů ​​si zachovávají více ACE2 exprese než samci. Akutní poškození plic vyvolané kouřením downreguluje plicní ACE2 a upreguluje ACE [107]. Přesná úloha ACE2 během akutního poškození plic byla naznačena studiemi na myších Ace2 KO. Poškození plic u takových myší bylo vyvoláno inhalací kyseliny nebo sepsí [108], infekcí SARS-CoV [109] a bleomycinem [110] a bylo závažnější než u myší divokého typu. rhACE2 zlepšil histologické změny a změny plicních funkcí u modelů poškození plic vyvolaných sepsí [108] a plicní hypertenze (PH) a fibrózu u modelu vyvolaného bleomycinem [110]. Pozoruhodné je, že intravenózní injekce rhACE2 pacientům s PH zlepšila plicní hemodynamiku a snížila hladiny oxidačních a zánětlivých markerů [111]. Jedenáct pacientů s dědičnou nebo idiopatickou PH vykazovalo nižší aktivitu ACE2 než zdravé kontroly. Toto byla první studie, která prozkoumala terapeutickou účinnost rhACE2 u lidí a zdůraznila potenciální užitečnost ACE2 jako nového terapeutika. DIZE [112] a losartan [108,109,113] zmírnily poškození plic myší se zachováním exprese ACE2 [113], ačkoli jejich účinnost nebyla prokázána u lidí s plicními chorobami.

ACEi/ARB V ÉŘE COVIDU-19

SARS-CoV-2 byl poprvé identifikován koncem roku 2019, ale leží na kontinuu sdíleném dvěma dalšími vysoce patogenními lidskými koronaviry (CoV) popsanými během posledních dvou desetiletí, tedy SARS-CoV a respiračním syndromem na Středním východě (MERS )-CoV [114]. Během první epidemie SARS-CoV byl lidský ACE2 identifikován jako receptor pro povrchový spike protein (S protein) SARS-CoV [108,109]. Zůstává nejasné, zda infekce SARSCoV{11}} změní expresi ACE2; nedávné studie zjistily, že exprese ACE2 se po infekci zvýšila [115], a naznačují, že to bylo spuštěno indukcí interferonů, když buňka detekovala vstup viru [49]. Jakékoli obavy, že by užívání ACEi/ARB mohlo zvýšit zranitelnost vůči SARS-CoV upregulací virového receptoru ACE2, nebyly před objevením se COVID-19 patrné, pravděpodobně proto, že většina studií o účincích ACEi/ARB na expresi ACE2 byla hlášeny poté.

První zprávy naznačují, že u pacientů infikovaných COVID-19 jsou komorbidity velmi časté; mezi ně patří hypertenze, diabetes, onemocnění koronárních tepen a CKD [116-118]. Frekvence preexistujících základních onemocnění je navíc výrazně vyšší u pacientů s těžšími klinickými průběhy infekce COVID-19 ve srovnání s pacienty s mírnými klinickými průběhy [119]. Brzy po identifikaci ACE2 jako receptoru pro SARS-CoV-2 [16-18] bylo navrženo, že pokračující používání ACEi/ARB u pacientů se základním onemocněním usnadní SARS-CoV-2 infekce a zvyšují riziko závažného onemocnění a smrtelného výsledku [19]. Jiní později vznesli podobné obavy [20,21,120], což vyvolalo intenzivní debatu o dalším užívání nebo vysazení ACEi/ARB u pacientů s COVID-19 a základním kardiovaskulárním neboonemocnění ledvin. Ve skutečnosti nedávný dopis uvedl, že mnoho pacientů z Jižní Ameriky, Střední Ameriky a Španělska již ukončilo nebo zamýšlí přerušit léčbu takovými léky [121].

Je třeba zdůraznit; nicméně, ačkoli tyto obavy byly (většinou) vyjádřeny odborníky, jsou založeny na velmi slabých vědeckých důkazech (Tabulka 1) [122-129]. Dosud žádné klinické důkazy důrazně nedoporučují ukončení nebo pokračování užívání ACEi/ARB u pacientů infikovaných COVID-19 [28,130-132]. Dostupné důkazy spíše podporují pokračující užívání ACEi/ARB u pacientů s COVID-19 (tabulka 2) [133-135], ačkoli jedna studie naznačila, že ACEi/ARB zvyšují riziko akutníporanění ledvinu pacientů se závažnými infekcemi COVID{0}} [136]. Například inhibice AT1R losartanem zeslabila akutní poškození plic vyvolané SARS-CoV u myší [108] a infekce SARS-CoV snížila expresi ACE2 v myších plicích a kultivovaných buňkách, což naznačuje, že nekontrolovaná aktivace RAS hraje klíčovou roli v patogenezi. akutního poškození plic vyvolaného SARSCoV. Jedna studie zahrnující malý počet pacientů s COVID-19 uvedla, že plazmatické hladiny Ang II byly lineárně spojeny s virovou náloží a rozsahem poškození plic, a autoři dokonce navrhli, že ARB by měly být znovu použity k léčbě COVID{{10} } [137]. Nedávno velká retrospektivní multicentrická studie zahrnující 1 128 pacientů s COVID{14}} s hypertenzí na ACEi/ARB ukázala, že hospitalizace pacientů s COVID{15}} snížila úmrtnost ze všech příčin [133]. Navzdory potenciálním zkreslením, které lze připsat extrapolaci údajů z myší infikovaných SARS-CoV, údajů ze studií s omezeným počtem pacientů a údajů z retrospektivních analýz, se zdá, že důkazy, že terapie ACEi/ARB jsou nebezpečné, jsou vyváženy důkazy.pro opačný pohled. Obavy jsou neopodstatněné. Učené společnosti vhodně doporučují pokračovat v léčbě antagonisty RAS u pacientů s COVID{0}} se základním onemocněním, jako je srdeční selhání, hypertenze, ischemická choroba srdeční nebonemoc ledvin.Pokud nejsou k dispozici konkrétní důkazy podporující vysazení ACEi/ARB; léčba by měla být individualizována s ohledem na hemodynamický stav pacienta a klinický obraz [131,132].

ZÁVĚRY

V době od objevení ACE2 jsme pochopili, jak RAS ovlivňujeledvinaa progrese kardiovaskulárních onemocnění se rozšířila. Během posledních dvou desetiletí byla v mnoha klinických a experimentálních podmínkách prokázána protektivní role ACE2 (ve smyslu antagonizující aktivace klasické osy RAS). Pozitivní účinky ACEi/ARB na aktivaci osy ACE2-Ang- (1-7)-MasR podpořily jejich předepisování pacientům sledvinaa kardiovaskulární onemocnění, dokud se neobjevil COVID-19. Receptorem lidského viru je ACE2; dříve nenapadené nástroje ACEi/ARB tak byly zpochybněny. Bylo navrženo, že užívání ACEi/ARB může zvýšit riziko infekce SARSCoV-2 upregulací receptoru ACE2; vědeckých důkazů je však minimum. Mnoho dosud nashromážděných důkazů naznačuje, že infekce SARS-CoV-2 neznamená, že by léčba ACEi/ARB měla být ukončena u pacientů konvenčně indikovaných pro takové léky. Plánované řízené studie [122 138] budou brzy vodítkem pro klinické rozhodování v kontextu ACEi/ARB u pacientů infikovaných COVID-19-.