Analýza funkce ledvin a rizika rakoviny pomocí kreatininu a cystatinu C v kohortové studii
Feb 25, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Jennifer S. Lees a kol
Abstraktní:
Pozadí:Zkoumali jsme, zda je spojeno zvýšené riziko výskytu rakoviny a úmrtíledvinafunkcea albuminurie a zda je riziko snadněji identifikovatelné, když se funkce ledvin odhaduje pomocí cystatinu C.
Metody:Účastníci byli z britské Biobank (nábor zahrnující 2007-2010), s výjimkou těch s předchozí diagnózou rakoviny. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (ml/min/1,73 m2) byla vypočtena pomocí kreatininu (eGFRcr), cystatinu C (eGFRcys) a kreatininu-cystatinu C (eGFRcr-cys). Coxovy modely proporcionálních rizik testovaly souvislosti mezi eGFR, poměrem albumin:kreatinin v moči (ACR) a výskytem rakoviny a úmrtím.
zjištění:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 nebo uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1,12)) byly spojeny s vyšším rizikem výskytu rakoviny. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) byly spojeny se smrtí na rakovinu
Výklad:Nadměrné riziko výskytu rakoviny a úmrtí na rakovinu je snadněji zachyceno v raném stádiuchronickýledvina chorobaeGFRcys než současnými opatřeními. Asociace meziledvina funkce, ACR, a zejména úmrtí na rakovinu, je znepokojující a vyžaduje další zkoumání.
Financování:Hlavní vědecký úřad; ANID Becas Chile; rada pro lékařský výzkum; Britská lékařská asociace; British Heart Foundation.
Kliknutím sem získáte více informací o Cistanche
1. Úvod
Rakovina je častější u lidí s pokročilým chronickým onemocněnímledvina choroba(CKD) a/neboledvinaselhánívyžadujícíledvinasubstituční terapie (KRT) [1]. Není jasné, kdy začíná vyšší riziko rakoviny ve vztahu k průběhu života CKD.
Tak jakoledvina funkce, definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR), klesne pod 60 ml/min/1,73 m2, existuje dobře popsané zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění [2], ale u rizika rakoviny je to méně jasné. Několik studií prokázalo potenciální souvislost mezi markery CKD (pod eGFR 60 ml/min/1,73 m2, samostatně nebo v kombinaci s albuminurií) s vyšším rizikem výskytu a úmrtí z celkového [3-6] a místně specifického močového [3 ,7 9], plic [3] a hematologické [10] rakoviny. Údaje jsou však nekonzistentní [1,4,7,11], možná proto, že většina studií posuzovala souvislosti s eGFR vypočítaným ze sérového kreatininu [1,3,5,7 12], u kterého se ukázalo, že má tvar U vztah s rizikem rakoviny [12]. Nezávisle na účinku eGFR a diabetu je albuminurie spojena s celkově vyšším rizikem rakoviny [4,5,13] a zvláště místně specifických plic [4,5,13,14] a močových cest [4, 14] rakoviny.
Ve srovnání s kreatininem není cystatin C ovlivněn svalovou hmotou, věkem, etnickým původem a pohlavím a v kombinaci s kreatininem poskytuje přesnější odhadledvinafunkcenež samotný kreatinin [15]. U kardiovaskulárních onemocnění se predikce rizika u CKD zvýší, když se k odhadu použije cystatin Cledvinafunkce[2,16]. Toto nebylo dříve prozkoumáno pro výsledky rakoviny.
Biobanka Spojeného království má více než 500{1}} účastníků a téměř 5 milionů let sledování. Pomocí UK Biobank jsme testovali hypotézu, že markery CKD (eGFR a albuminurie) jsou spojeny se zvýšeným rizikem celkového a místně specifického výskytu rakoviny, úmrtí na rakovinu a že tato rizika jsou nezávislá na známých rizikových faktorech rakoviny. Navíc jsme to předpokládaliledvinafunkceodhady zahrnující cystatin C ve srovnání se samotným kreatininem by byly silněji spojeny s výskytem rakoviny a výsledky specifickými pro rakovinu.
2. Metody
2.1. Účastníci a sběr výchozích dat
Data byla shromážděna od 502 536 účastníků UK Biobank v letech 2007 až 2010 napříč hodnotícími centry ve Spojeném království, jak bylo popsáno dříve [17,18]. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas se základní fenotypizací a sledováním (s datovým propojením s elektronickými zdravotními záznamy) až do smrti nebo odvolání souhlasu. Biobanka Spojeného království získala etický souhlas Etického výboru pro výzkum North West Multi-Centre (REC reference 11/NW/03/820). Studie byla provedena pod kódem projektu UK Biobank 7155 a hlášena podle zásad STROBE.
Byli zahrnuti účastníci s dostupnou biochemií na začátku a kteří poskytli trvalý souhlas s následným sledováním. Účastníci byli vyloučeni, pokud měli již existující diagnózu rakoviny při prvním hodnocení UK Biobank nebo pokud neměli základní biochemická měření.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. Účastníci s eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.
Věk byl vypočten z dat narození a základního hodnocení. Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočten z hmotnosti (kg)/výšky (m)2. Etnická příslušnost, kouření a alkoholová anamnéza byly samy hlášeny. Townsendův index deprivace [24] byl vypočten z obytného PSČ.
Sledování bylo zaznamenáno od prvního data hodnocení Biobank ve Spojeném království do data příslušných výsledků. Konec sledování byl definován jako dřívější datum úmrtí, první diagnóza rakoviny nebo konec sběru dat (1. června 2020 pro úmrtí (call centra), 1. června 2020 pro přijetí do nemocnice v Anglii; 31. března 2017 pro hospitalizace ve Skotsku a Walesu).
2.2. Výsledky zájmu
(i) Výskyt rakoviny: prostřednictvím propojení s národními registry rakoviny byly získány relevantní diagnózy rakoviny pomocí současných klasifikací kódů MKN10 a seskupeny takto: celková rakovina (C00-C97, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže (D44)), trávicího traktu systému (jícen, žaludek, tenké střevo, tlusté střevo, rektosigmoideum, konečník a anál: C1521), rakovina hlavy a krku (ret, jazyk, dáseň, ústa, patro, příušní žláza, slinné žlázy, mandle, orofarynx, nosohltan, sinus, hypofarynx, jiné orální; C00- 14), dýchací systém (průdušnice, průdušky a plíce: C33-34), pevné orgány břicha (játra, žlučník, žlučové cesty, slinivka, jiné trávicí ústrojí:C2225), hematologické rakoviny ( lymfom, leukémie, mnohočetný myelom, imunoproliferativní onemocnění a další maligní hematologické stavy (C8196), karcinomy ledvin (ledvin, ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře: C6467), ženské karcinomy (prsu, vulvy, pochvy, děložního čípku, dělohy, vaječníků: 50- 56), mužské rakoviny (penis, prostata, varlata: C60-62) a maligní melanom (C43).
(ii) Smrt na rakovinu: příčina a datum úmrtí byly získány z úmrtních listů (National Health Service Information Center pro Anglii a Wales nebo z centrálního registru NHS pro Skotsko).
2.3. Statistická analýza
Pro všechny analýzy byly získány výsledky pro kategorie eGFR pomocí eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Distribuce výchozích rizikových faktorů a chybějící údaje byly zobrazeny celkově a podle kategorií eGFR.
Spojité proměnné byly zobrazeny jako průměr (směrodatná odchylka; SD) nebo medián (interkvartilní rozmezí), pokud nebyly distribuovány normálně. Normalita byla testována vizuální kontrolou histogramů a kvantilových grafů pro celou kohortu a napříč kategoriemi eGFR. Kategorické rizikové faktory byly zobrazeny jako čísla ( procenta ). Testy trendů napříč kategoriemi byly hodnoceny pomocí ANOVA, chí-kvadrát testů nebo Wilcoxonových testů pořadí-součtu podle potřeby.
Chybějící data byla vynásobena zřetězenými rovnicemi s použitím průměru pěti samostatně imputovaných datových sad za předpokladu, že data chyběla náhodně a že podíl chybějících dat byl<>
Četnost výskytu rakoviny byla popsána v celé kohortě na 100000účastníků a na 100000 osoboroků. Kromě toho byl pomocí stejného přístupu popsán výskyt rakoviny podle podtypu rakoviny na 100000 účastníků a na 100000 osoboroků.
Pro posouzení vztahu mezi každým měřením eGFR a incidencí rakoviny a úmrtím na rakovinu (celkově) byly vyneseny penalizované křivky eGFR proti rizikovým poměrům každého výsledku, po úpravě podle věku, pohlaví, kouření a alkoholové anamnézy, BMI, etnické příslušnosti, indexu deprivace, C -reaktivní protein, uACR, systolický a diastolický krevní tlak, celkový cholesterol a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), užívání antihypertenziv, užívání léků snižujících cholesterol, výchozí hypertenze, diabetes a kardiovaskulární onemocnění. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 byla považována za referenční hodnotu pro všechny výsledky.
Coxovy modely proporcionálních rizik byly zkonstruovány tak, aby vyhodnotily souvislost mezi měřeními eGFR a rizikem výskytu rakoviny (celkově a podle podtypu) a úmrtí na rakovinu (celkově a podle podtypu) snížením eGFR o 10 ml/min/1,73 m2, snížením o jednu směrodatnou odchylku v eGFR a napříč kategoriemi eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
Vhodnost modelu Coxových modelů proporcionálních rizik k predikci incidence a úmrtí na rakovinu (celkově a podle podtypu) byla hodnocena pomocí C-statistiky s přidáním každého měření eGFR, jak je uvedeno výše, Akaikeho a Bayesian Information Criteria (AIC a BIC, v tomto pořadí; testování významnosti log- poměry pravděpodobnosti)
Období rozvoje rychlosti (RAP): doba, o kterou riziko postoupilo ve srovnání s 1 rokem stárnutí) bylo odhadnuto z regresních koeficientů (b) v plně upravených Coxových modelech proporcionálních rizik za použití metod popsaných dříve [25]: RAP { {3}} bE/bA, kde bE představuje upravený koeficient proměnné expozice a bA představuje regresní koeficient pro věk. Intervaly spolehlivosti byly odhadnuty následovně [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Pro analýzy RAP byly BMI a index deprivace hodnoceny podle dopadu 5-jednotkového přírůstku.
Analýzy byly provedeny pomocí balíčků tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner a table one pro statistický software R (verze 4.0.3) [26]
3. Role financování
JSL je financována z programu postdoktorandských přednášek Chief Scientist Offifice (Skotsko) (PCL/20/10). SP-S. získat finanční podporu
od chilské vlády za to, že udělali Ph.D. (ANID-Becas Chile). MKS je financována Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). Čas BDJ byl částečně financován výzkumným grantem Dawkinse a Strutta od Britské lékařské asociace. NS je podporována cenou British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).
4. Výsledky
V úplném datovém souboru bylo k dispozici 502 493 účastníků: 33 484 mělo chybějící biochemická data a 37 746 mělo na začátku diagnózu rakoviny: do analýz bylo zahrnuto 431 263 účastníků. Během střední doby sledování 11,3 (IQR 10,6 12,0) let bylo 41 745 nových diagnóz rakoviny, 23 525 úmrtí z jakékoli příčiny, z toho 11 674 úmrtí na rakovinu.
4.1. Rozdělení výchozích rizikových faktorů podle kategorií eGFR
Základní údaje podle stádia CKD lze nalézt v tabulce 1 (eGFRcys), tabulkách doplňkových údajů 1 (eGFRcr) a 2 (eGFRcr-cys). Celkově bylo 53,4 procenta žen, celkový průměrný věk byl 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) let a 94,2 procenta bylo bílého etnika ( 2,0 procenta jižní Asie a 1,6 procenta černochů). S klesajícím eGFR měly kardiometabolické rizikové faktory tendenci narůstat: ve srovnání s referenční skupinou byli účastníci s CKD G3- 5 starší (medián věku 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) let, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2. Míry výskytu rakoviny podle kategorie eGFR
Míry a výskyt rakovinových příhod na 100,{1}} účastníků a na 100,000 osoboroků jsou zobrazeny celkově podle podtypu rakoviny a podle kategorií eGFR v doplňkových tabulkách 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) a 5 (eGFRcr-cys). Ve všech třech měřeních se míra incidence rakoviny celkově a napříč podtypy rakoviny zvýšila se snížením eGFR. Toto bylo výraznější u eGFRcys a eGFRcr-cys.
4.3. Analýza přežití
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. To bylo výraznější u eGFRcr. Pro každé snížení eGFR o 10 ml/min/1,73 m2 nebo o jednu směrodatnou odchylku byla silnější souvislost mezi výskytem rakoviny a celkovým úmrtím u eGFRcys než u eGFRcr nebo eGFRcr-cys (tabulka 2). Zvýšení uACR bylo pozitivně spojeno s rizikem obou následků rakoviny, plató na úrovni uACR ~90 mg/mmol pro výskyt rakoviny a ~80 mg/mmol pro úmrtí na rakovinu.
4.3.1. Výskyt rakoviny - celkový
Při vícerozměrné analýze byly nezávisle spojeny zvyšující se věk, mužské pohlaví, vyšší BMI, C-reaktivní protein, kouření a alkohol v anamnéze, etnická příslušnost, rostoucí deprivace, celkový a LDL cholesterol, léky snižující cholesterol a antihypertenziva a anamnéza diabetu 2. s vyšším rizikem výskytu rakoviny (str<0.05 for="">
Po multiproměnné úpravě došlo k malému, ale detekovatelnému zvýšení incidence rakoviny u lidí s eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95 procent CI 1.02-1,07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. Smrt na rakovinu-celkově
Zvyšující se věk, mužské pohlaví, vyšší BMI, C-reaktivní protein, kouření a alkohol v anamnéze, etnická příslušnost, rostoucí deprivace, uACR, C-reaktivní protein, systolický krevní tlak, léky na cholesterol a krevní tlak, celkový a LDL cholesterol a anamnéza Diabetes typu 2 a kardiovaskulární onemocnění byly nezávisle spojeny s vyšším rizikem úmrtí na rakovinu (str<0.05 for="">
Po úpravě došlo k mírnému zvýšení úmrtí na rakovinu u lidí s eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1,21), str.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
Byla zjištěna multiplikativní interakce mezi věkem a pohlavím pro všechna měření eGFR s výskytem rakoviny i úmrtím na rakovinu (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
Přidání eGFRcys a eGFRcr-cys, ale ne eGFRcr, celkově zlepšilo vhodnost modelu pro incidenci rakoviny (doplňkové tabulky 7 a 8). Největší zlepšení bylo pozorováno u eGFRcys.
4.3.3. Incidence rakoviny-podtypy
eGFRcys60 89 byl spojen se zvýšeným rizikem hematologických malignit (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 procenta mnohočetný myelom) a rakoviny břišních pevných orgánů (HR 1,12 (1.01-1,25)), ledvin (HR 1.11 (1.01-1.21)) a dýchacích cest (HR 1.11 (1.03-1.20)) a toto riziko bylo u každého z těchto podtypů rakoviny zvýšeno, když eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
Přidání eGFRcys zlepšilo modelovou vhodnost pro výskyt rakoviny v respiračním a renálním traktu, abdominálních pevných orgánech a hematologických rakovinách, ale ne hlavy a krku, trávicího traktu, rakoviny specifické pro muže/ženy nebo melanom (doplňková tabulka 7).
4.3.4. Podtypy úmrtí na rakovinu
eGFRcys60 89 byl spojen se zvýšeným rizikem úmrtí na hematologické malignity (HR 1,40 (1,20 ± 1,64): 20,8 procenta úmrtí na mnohočetný myelom), trávicí systém (HR 1,22 (1.10-1,35) a respirační karcinom (HR 1,15 (1,03 zjištěno pro eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
Přidání eGFR cys zlepšilo model vhodný pro úmrtí na rakovinu zažívacího traktu, dýchacích cest, břicha, hlavy a krku, hematologického a renálního traktu (doplňková tabulka 8).
4.3.5. Výsledky bez účastníků s mnohočetným myelomem nebo rakovinou ledvin
Po vyloučení 4 524 účastníků s diagnostikovaným mnohočetným myelomem nebo rakovinou ledvin zůstal eGFRcys spojen se zvýšeným rizikem výskytu rakoviny (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.01- 1,05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. Roční analýza mezníku
Po vyloučení 6386 účastníků, kterým byla diagnostikována rakovina nebo zemřeli do jednoho roku od zařazení, zůstal eGFRcys spojen se zvýšeným rizikem výskytu rakoviny (eGFRcys 60 89: HR1,04 (1,02 1,07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. Období navýšení sazby
Po multivariabilní úpravě eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. Diskuse
Prokázali jsme, že zvýšená rizika výskytu rakoviny a úmrtí na rakovinu mohou být detekovatelná časně u CKD a jsou snadněji detekována pomocí eGFRcys, která je citlivější a intuitivně lineární než eGFRcr nebo eGFRcr-cys. eGFRcys a uACR jsou spojeny se zvýšeným rizikem místně specifických hematologických, renálních, respiračních a břišních karcinomů. Zdá se, že eGFRcys zvyšuje riziko výskytu rakoviny a úmrtí na rakovinu v podobné míře jako jiné známé rizikové faktory, jako je diabetes typu 2, vyšší BMI, větší deprivace a předchozí kouření.
Pokud je nám známo, jedná se o první studii porovnávající eGFRcr, eGFRcys a eGFRcr-cys z hlediska rizika rakoviny. Na rozdíl od studií, které hodnotily souvislost mezi eGFRcr[3,5,7 11,27] nebo eGFRcr-cys [4] s výskytem rakoviny a úmrtím, jsme ukázali, že eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 je spojena s malými ale významné zvýšení incidence rakoviny a výraznější souvislost se smrtí na rakovinu.
Silná souvislost mezi CKD a hematologickými karcinomy [10] může být způsobena sdílenými rizikovými faktory včetně virových infekcí (hepatitida B, C, HIV, Epstein-Barrové a cytomegalovirus) a účinky imunosuprese [28]. Některé hematologické malignity (např. mnohočetný myelom) mohou přímo způsobit selhání ledvin: klesající dysfunkce ledvin může představovat časnou manifestaci malignity. Provedli jsme analýzy citlivosti (s výjimkou účastníků, u kterých se rozvinuly rakoviny ledvinových cest a mnohočetný myelom, a jednoleté orientační analýzy) ve snaze posoudit a zmírnit dopad presymptomatické rakoviny na měření eGFR. Naše závěry se nezměnily, ale uznáváme, že existuje možnost, že některá z našich zjištění budou spojena s obrácenou kauzalitou.
Důslednější souvislost je pozorována mezi CKD a karcinomy močových cest [1,3,7 9,29], které sdílejí společné rizikové faktory, jako je metabolický syndrom, kouření, předchozí nefrektomie, genetické stavy (jako je tuberózní skleróza), pracovní expozice a užívání léků. Je známo, že akutní poškození ledvin (AKI) přispívá k rozvoji CKD [30] a je pravděpodobnější, že se vyskytuje u pacientů s CKD. Bylo prokázáno, že poškození buněk indukované AKI podporuje klonální proliferaci renálních progenitorů jako součást léčebné odpovědi, což vede k rozvoji podtypů renálního karcinomu včetně metastatického onemocnění [31]. Strategie prevence jak AKI, tak CKD (jako rizikového faktoru pro AKI) mohou přímo snížit riziko rakoviny ledvin v této populaci.
Karcinom plic byl dříve spojován se sníženou eGFR [3] a konzistentněji s albuminurií [3-5,14]. Tento účinek je mírně zmírněn, vezmeme-li v úvahu historii kouření [4,14], což naznačuje, že albuminurie může být markerem náchylnosti k rakovině nebo poškození tkáně spojené s kouřením. Rakovina a albuminurie jsou spojovány se zánětlivými stavy [32,33] a albuminurie může být jednoduše markerem zvýšeného zánětu a endoteliální dysfunkce. Albuminurie však zůstala spojena s rizikem celkových a místně specifických hematologických, abdominálních, renálních a respiračních nádorů a byla méně spojena s rakovinou zažívacího traktu a hlavy a krku, a to i po úpravě na C-reaktivní protein jako marker zánětu. Je zaručeno další zkoumání mechanismů, které jsou základem této asociace.
CKD je spojeno s kardiovaskulárním onemocněním: zvýšené riziko je detekováno dříve a silněji pomocí eGFRcys nebo eGFRcr-cys ve srovnání s eGFRcr [2,16,34]. Mendelovské randomizační studie prokazují, že souvislost mezi zvýšeným cystatinem C a onemocněním koronárních tepen není kauzální, ale je zprostředkována eGFR [35]. Rakovina, kardiovaskulární onemocnění a onemocnění ledvin sdílejí společné rizikové faktory, jako je zvyšující se věk, kouření, záněty a metabolický syndrom. Zdá se, že eGFRcys zachycuje agregovaný metabolický a zánětlivý profil spojený s chronickým onemocněním způsobem, který je klinicky relevantní a pro klinické lékaře přímočarý k testování a interpretaci. Vzhledem ke zvýšeným rizikům kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny může zlepšení znalostí o funkci ledvin pomoci se stratifikací rizika a plánováním zdravotní péče, zejména ve stavu, který je z velké části asymptomatický až do pozdního průběhu onemocnění.
Existuje několik možných vysvětlení nadměrného úmrtí na rakovinu pozorovaného u CKD. Lidé s CKD mohou být diagnostikováni s rakovinou v invazivnějším stadiu, buď díky suboptimálnímu rozpoznání symptomů nebo agresivnějším onemocněním. Lidé s CKD jsou systematicky nedostatečně zastoupeni v klinických studiích s rakovinou [36-38]: důkazy pro léčbu rakoviny u CKD jsou méně prokázané a pacienti s CKD mohou dostávat režimy léčby rakoviny, které jsou méně účinné nebo méně agresivní. U CKD mohou být nežádoucí účinky (zejména renální nežádoucí účinky včetně AKI [39]) častější a pacienti s CKD nemusí být schopni tolerovat dávku nebo délku protinádorové terapie pro účinnou léčbu. Léky používané při léčbě CKD mohou interagovat se systémovou protinádorovou terapií, což omezuje jejich účinnost. Prozkoumání těchto problémů je zaručeno v souborech dat s podrobnějšími informacemi o stagingu rakoviny a léčbě u účastníků s CKD.
Uvědomujeme si určitá omezení této práce. Za prvé, funkce ledvin se odhaduje na základě jediné výchozí hodnoty kreatininu nebo cystatinu C, bez informací o progresi onemocnění ledvin v čase. Za druhé, UK Biobank neuchovává údaje o symptomech rakoviny, stagingu při diagnóze ani léčebných modalitách, takže nemůžeme posoudit dopad markerů CKD na léčbu a výsledky. Za třetí, příčina smrti byla zjišťována na základě vazby na záznamy v registru úmrtí, spíše než jako posuzované koncové body: je možné, že mohlo dojít k nesprávné klasifikaci příčiny smrti, což vedlo k nadhodnocení nebo podcenění rizika spojeného s eGFR nebo albuminurií . Za čtvrté, neupravili jsme hormonální vlivy u žen, nicméně CKD je spojena s narušením hormonální signalizace a fertility [40] a měření eGFR mohla některé z těchto vlivů zachytit. Hormonální profily se dále nebudou běžně měřit v primární péči. Za páté, je zde méně účastníků s eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
Existuje nadměrné riziko výskytu rakoviny a úmrtí na rakovinu u CKD, které je detekováno dříve a snadněji pomocí eGFRcys než pomocí současných měření. Zvýšené riziko spojené s eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
Financování
hlavní vědecký úřad; ANID Becas Chile; rada pro lékařský výzkum; Britská lékařská asociace; British Heart Foundation.
Reference
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J a kol. Chronické onemocnění ledvin a riziko rakoviny: metaanalýza individuálních údajů o pacientech 32 057 účastníků ze šesti prospektivních studií. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulární filtrace podle různých měření, albuminurie a predikce kardiovaskulárních onemocnění, úmrtnosti a konečného stádia onemocnění ledvin. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Oprava autora v: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q a kol. Souvislost mezi funkcí ledvin a rizikem rakoviny: výsledky z Čínské longitudinální studie o zdraví a odchodu do důchodu (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y a kol. Albuminurie, funkce ledvin a riziko rakoviny v komunitě. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y a kol. Asociace měření onemocnění ledvin s úmrtností specifickou pro příčinu: korejská srdeční studie. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP a kol. Riziko rakoviny spojené s chronickými onemocněními a markery onemocnění: prospektivní kohortová studie. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD a riziko vzniku rakoviny. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL a kol. Nádorově specifická mortalita u chronického onemocnění ledvin: longitudinální sledování velké kohorty. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Souvislost mezi chronickým onemocněním ledvin a úmrtností na rakovinu stadia IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y a kol. Riziko rakoviny u chronického onemocnění ledvin před dialýzou: celostátní populační studie s odpovídající kontrolní skupinou. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Asociace rakoviny se středně těžkou poruchou renálních funkcí na počátku ve velké, reprezentativní, populační kohortě byla sledována po dobu až 30 let. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G a kol. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace a riziko rakoviny. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW a kol. Asociace albuminurie a mortality na rakovinu. Cancer Epidemiol Biomark Předcházející 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Asociace albuminurie a incidence rakoviny. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Odhadování rychlosti glomerulární filtrace ze sérového kreatininu a cystatinu C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatin C versus kreatinin při určování rizika na základě funkce ledvin. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, a kol. UK Biobank: současný stav a co to znamená pro epidemiologii. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Biobanka Spojeného království. Biobanka Spojeného království: Protokol pro rozsáhlý potenciální epidemiologický zdroj Koordinační centrum biobank Spojeného království Stockport. (2007).
[19] Elliott P, Peakman TC. Protokol UK Biobank pro manipulaci a skladování vzorků pro odběr, zpracování a archivaci lidské krve a moči. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.
[20] Biobanka Spojeného království. Prezentace britské Biobanky. odběr, zpracování a transport krevních vzorků. (2011).
[21] Biobanka Spojeného království. Prezentace britské Biobanky. biospecimens manual: sbírka biologických vzorků, zpracování a skladování. (2011).
[22] Biobanka Spojeného království. Prezentace britské Biobanky. doprovodný dokument doprovázející data sérových biomarkerů. Verze 1.0. (2011).
[23] Pracovní skupina pro transplantaci ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO). Kapitola 1: definice a klasifikace CKD. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Zdraví a deprivace: nerovnost a sever. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Grónsko S. Období rozvoje rizika a míry jako měřítka dopadu expozice na výskyt chronických onemocnění. Epidemiologie 1993;4:229–36.
[26] Základní tým R. R: jazyk a prostředí pro statistické výpočty R Nalezeno. Stat. Computing 2020 Vídeň,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, a kol. Asociace stavu vitaminu K s mortalitou a kardiovaskulárními příhodami u pacientů na peritoneální dialýze. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Úmrtnost na rakovinu u příjemců transplantace ledvin: Australská a novozélandská populační kohortová studie, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Asociace CKD a rizika rakoviny u starších lidí. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh ČR. Chronické onemocnění ledvin po akutním poškození ledvin: systematický přehled a metaanalýza. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees a kol. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutní poškození ledvin podporuje rozvoj papilárního adenomu a karcinomu ledviny z renálních progenitorových buněk. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Zánět a rakovina. Příroda 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H a kol. Asociace C-reaktivního proteinu a mikroalbuminurie (z národních průzkumů zdravotních a nutričních vyšetření, 1999 až 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulární filtrace podle různých měření, albuminurie a predikce kardiovaskulárních onemocnění, úmrtnosti a konečného stádia onemocnění ledvin. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B a kol. Cystatin C není v příčinné souvislosti s onemocněním koronárních tepen. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Zlepšení onkologické péče o pacienty s chronickým onemocněním ledvin. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Zastoupení pohlaví v klinických studiích spojených se schválením léků proti rakovině FDA se u solidních a hematologických malignit liší. Onkolog 2020;25:1–8.
[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Zastoupení pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve studiích léčby rakoviny. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarová P, Capasso G, et al. Souvislost mezi onemocněním ledvin a rakovinou: komplikace a léčba. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Pohlavní hormony u žen s onemocněním ledvin. Transplantace nefrolových čísel 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale ČR, Kivimaki M, et al. Srovnání asociací rizikových faktorů ve Spojeném království € Biobank s reprezentativními studiemi na obecné populaci s konvenčními mírami odpovědí: prospektivní kohortová studie a metaanalýza jednotlivých účastníků. BMJ 2020;368:m131.
