Vyšetření mobilních míšních stimulátorů při léčbě Parkinsonovy choroby

Abstraktní

Na zvířecích modelech Parkinsonovy choroby (PD) vykazuje stimulace míchy (SCS) neuroprotektivní účinky. Nedávné pokroky v technologii SCS, především mobilní stimulátory, umožňují obejít konvenční omezení SCS, jako je omezená doba stimulace a omezený pohyb zvířat, což nabízí potenciální cesty ke zlepšení klinické translace u pacientů s PD.

Kliknutím zobrazíte extrakt z cistanche tubulosa pro Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu

Ukázalo se, že malá zařízení, která by mohla poskytovat kontinuální SCS volně se pohybujícím parkinsonským krysám, významně zlepšují chování, zachovávají neurony a vlákna v substantia Nigra/striatum, snižují infiltraci mikroglií a zvyšují oblast mozkové kůry s pozitivním lamininem. Prostřednictvím možných protizánětlivých a angiogenních mechanismů bylo prokázáno, že kontinuální SCS má behaviorální a histologické přínosy v závislosti na čase. Tento přehled bude diskutovat o výhodách této technologie a také se zaměří na omezení současných zvířecích modelů.

Klíčová slova: 6 hydroxydopamin, elektrická stimulace, neurozánět, neuroprotekce, Parkinsonova nemoc

Úvod

Parkinsonova nemoc (PD) se v nigrostriatálním systému projevuje jako chronické neurodegenerativní onemocnění vznikající destrukcí dopaminergních (DA) neuronů. Bradykineze, rigidita, klidový třes a posturální nestabilita jsou základními příznaky PD. Terapií první volby PD je léčba levodopou. Dlouhodobá farmakologická léčba však často vede k nežádoucím účinkům, včetně dyskineze a motorických fluktuací

Hluboká mozková stimulace pro Parkinsonovu chorobu

Hluboká mozková stimulace (DBS) u pacientů s pokročilou PD významně zvyšuje motorické symptomy. DBS může zvýšit BDNF na zvířecích modelech PD a může zabránit ztrátě DA neuronů v substantia nigra pars compacta (SNc).[1‑3] DBS však zahrnuje invazivní chirurgický zákrok, který poškozuje mozkovou tkáň a zahrnuje trvalou implantaci stimulačního zařízení.

Riziko intrakraniálního krvácení u DBS se odhaduje v rozmezí od 0,8 procenta do 2,8 procenta.[4‑8] Navíc účinnost DBS bývá prospěšná pouze v případech motorických fluktuací reagujících na léčbu levodopou, takže pouze omezené množství pacientů s PD je způsobilé pro DBS.

Stimulace míchy

Stimulace míchy při léčbě neovladatelné neuropatické bolesti vykazuje solidní úspěch a ochranu. I když není přímo zacíleno na postižené oblasti, bylo prokázáno, že elektrická stimulace periferních nervů, jako je stimulace lícního nervu, má terapeutické výhody pro ischemii prostřednictvím vazodilatace.[9]

Zatímco neurologická poranění jsou nejzávažnějšími komplikacemi míšní stimulace (SCS), mají nízký výskyt s mírou 0,6 procent.[10] Na zvířecích modelech PD SCS snižuje motorické defekty a chrání dopaminergní neurony v neostriatu.[11,12] Elektrická stimulace míchy, zejména při nízkých frekvencích, poskytla terapeutické výhody zvýšením neuroplasticity v modelech PD.[13] U pokročilých pacientů s PD s lumbago a bolestí nohou má SCS příznivé účinky na kontrolu motoriky včetně zlepšení rovnováhy, stability držení těla a chůze.[14]

Zvířecí modely stimulace míchy

Na zvířecích modelech PD je elektrická stimulace míchy úspěšnou modalitou léčby. Technické problémy však omezují zvířecí modely SCS, jako jsou krátké doby stimulace (ne více než 1 ha denně) a minimální povolený volný pohyb zvířat (tj. kvůli anestezii).[1‑3,12,15‑17] Díky rozvoji malých mobilních stimulátorů je nyní možné volně se pohybující parkinsonské krysy léčit trvalým DBS.[18,19]

Tato omezení preklinických SCS zvířecích modelů mohou být překonána převedením do klinického prostředí přepracováním již existujících malých mobilních DBS stimulátorů pro použití v SCS. V nedávné studii byla vyvinuta malá mobilní zařízení pro kontinuální SCS u volně se pohybujících parkinsonských krys.[20] Výzkum prokázal jak efektivní aplikaci SCS malým mobilním zařízením, tak časovou závislost na neuroprotektivních účincích potkanů ​​s PD.

Obě skupiny potkanů ​​léčených SCS měly typicky zlepšenou výkonnost jak v testech kontralaterálního zkreslení, tak v testech rotace metamfetaminu; skupina 24hodinové stimulace však vykazovala lepší terapeutické účinky než skupina 8hodinové stimulace. Ve srovnání s krysami v kontrolní skupině vykazovaly jak striatum s lézí, tak SNc významně snížené mikrogliální buňky s nejdelším kontinuálním režimem SCS.

Malá mobilní zařízení pro kontinuální stimulaci míchy

Tradiční stroje SCS umožňují minimální kontrolu parametrů pro stimulaci a značně omezují pohyb zvířat. Současná zařízení SCS se skládají z velkého elektrického stimulátoru a elektrody, která je implantována do drátěných zvířat.[1‑3,12,21‑23] Dlouhodobé přilnutí drátů ke kůži může u zvířat způsobit erozi nebo infekci.

Kromě toho je velmi omezen volný pohyb zvířat pravidelným používáním anestezie při podávání SCS.[12] Intruzivní aspekt současného postupu SCS pravděpodobně změní výsledky experimentu. Trvání a načasování elektrické stimulace zůstává omezeno na tradiční SCS vzhledem k velké velikosti stimulátorů, pevně zapojeným spojením mezi stimulátorem a elektrodami, použití anestezie a invazivním operacím.

Technologická omezení současných strojů SCS lze obejít pomocí kompaktního mobilního elektrického stimulátoru. Takový systém již byl prokázán jako účinný pro DBS u PD zvířat a nyní bylo vyvinuto také lehké, kontinuální mobilní zařízení SCS.[18‑20] Tato metoda dosahuje minimální invazivity, volného pohybu s bezdrátovým systémem, snadno dostupného nastavení stimulačních podmínek a robustní, stabilní stimulace u PD zvířat po dobu alespoň 2 týdnů [obrázek 12].

Za zmínku stojí, že signalizace Bluetooth účinně řídila parametry stimulace. Rozšíření použití malého mobilního zařízení původně používaného v DBS na SCS, které prostřednictvím epidurálně implantované elektrody dosahuje méně invazivního postupu a modality než cílení na hluboké oblasti mozku (např. thalamus, subtalamické jádro a globus pallidus).

Je možné, že SCS bude použito k reakci v reálném čase a odstupňovaným způsobem na jedinečný stav onemocnění jednotlivce prostřednictvím uzavřeného stimulačního systému obsahujícího jak stimulační, tak přijímací funkce. Vzhledem k technickému pokroku v zmenšování a bezdrátové komunikaci bude takový ruční systém SCS možná brzy k dispozici.

Zlepšené terapeutické výsledky u zvířat s Parkinsonovou chorobou s prodlouženou stimulací míchy

Ačkoli u PD zvířat byly hlášeny neuroprotektivní účinky SCS, optimální podmínky pro elektrickou stimulaci zůstávají nejisté. Parametry, jako je šířka pulzu (400‑1.000 µs), frekvence (300–333 Hz) a trvání stimulace (30 minut dvakrát týdně, 4,5 procenta až 30 minut najednou každý týden pro 5 týdnů) pro účinnou elektrickou stimulaci u potkanů ​​se velmi liší.[16,23]

Ideální podmínky pro krátký burst SCS byly dříve identifikovány takto: Šířka pulzu, 100 µs; frekvence, 2, 50 a 100 Hz; a trvání stimulace, 1 h po dobu 16 po sobě jdoucích dnů.[12] Pro "kontinuální" přístup k SCS byla identifikována ideální frekvence 50 Hz. Na základě dvou skupin s délkou stimulace 8 h versus 24 h byla také zjištěna časová závislost SCS.

Zatímco zlepšení chování, přežití TH-pozitivních nigrálních neuronů a úroveň angiogeneze se mezi 8 a 24-hodinovou stimulací nelišily, delší SCS si zachovalo více striatálních TH vláken než kratší léčba SCS a vykazovala vyšší stupeň protizánětlivého účinku. Snížená aktivace mikrogliálních buněk trvalou terapií SCS naznačuje, že PD může doprovázet postupný škodlivý neurozánět, který vyžaduje trvalou léčbu k účinné izolaci cest buněčné smrti.[20]

Protizánětlivé účinky stimulace míchy

Neurodegenerace PD se částečně projevuje jako chronický neurozánět charakterizovaný aktivovanými mikrogliovými buňkami ve striatu a SNc.[24] V případě normálních potkanů ​​Sprague-Dawley může elektrická stimulace modulovat neurozánět – terapie DBS významně snižuje aktivované mikroglie obklopující elektrody.[25]

Na zvířecích modelech ischemického reperfuzního poškození míchy studie ukázaly, že léčba SCS také stimuluje protizánětlivé reakce a snižuje mikrogliální aktivaci prostřednictvím downregulace dráhy ERK1/2, což je signální mechanismus podporovaný studiemi bolesti.[26‑31] Dále výzkumníci. zjistili, že po intrastriatálním podání 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) ve skupině 24-hodinové stimulace SCS snížil počet buněk mikroglie prostřednictvím protizánětlivých účinků pravděpodobně vyvíjených prostřednictvím signálních drah z dorzálního sloupce-mediálního lemnisku, šířícího se do SNc a striatum.[20] Studium tohoto systému protizánětlivé signalizace vyžaduje další elektrofyziologické testy.

Stimulace míchy zlepšuje angiogenezi

Cervikální nízkofrekvenční SCS zvyšuje průtok mozkem v mozku a přetrvává alespoň 15 minut po ukončení SCS.[32‑34] Nebyly však žádné dřívější zprávy o korelaci vaskulostrukturálních změn mozkových cév a SCS. Výzkumníci zjistili, že SCS zvýšilo laminin-pozitivní oblasti v poškozených oblastech mozkové kůry.[20]

Tato zjištění naznačují, že intrastriatální transplantace buněk secernujících enkapsulovaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) u PD potkanů ​​zvyšuje angiogenezi.[35] V případě PD potkanů, kteří dostávali sporadickou SCS (1 h/den 7 po sobě jdoucích dnů), tyto výsledky jsou paralelní s upregulací VEGF ve striatu s poškozením.[12]

Skutečnost, že SCS moduluje jedinečné růstové faktory spojené s vaskulaturou, implikuje spojení mezi elektrickou stimulací a sekrecí růstových faktorů, což může zprostředkovat pozorovaný nárůst laminin-pozitivní vaskulární oblasti u potkanů ​​s PD léčených SCS v mozkové kůře.[36‑‑ 40]

Klinická aplikace stimulace míchy v budoucnosti pro Parkinsonovu chorobu

V patogenezi PD může neurozánět zahrnovat mnohonásobné neurodegenerativní procesy, jako je zánět a downregulace neurotrofických faktorů.[12,35,41-43] U jiných neurologických onemocnění, jako je mrtvice, traumatické poranění mozku, Huntingtonova choroba a poranění periferních nervů, tato neurodegenerace, charakterizovaná aberantním zánětem a tlumenými hladinami neurotrofických faktorů, se projevuje jako klíčová sekundární cesta buněčné smrti, která může být potenciálně silným terapeutickým cílem.[44-48]

Potenciál SCS k omezení těchto sekundárních cest buněčné smrti by měl být dále zkoumán pro nahlédnutí do optimalizace terapeutických výsledků a pochopení mechanismu elektrické stimulace. U pokročilých pacientů s PD poskytuje DBS důležitou terapii motorických symptomů. Ve srovnání s DBS je SCS méně invazivní v tom, že tento postup šetří mozek od chirurgických manipulací.

Při snižování charakteristických motorických deficitů PD může být takový minimálně invazivní SCS stejně úspěšný jako DBS. U kosmanů s PD SCS skutečně zmírňuje motorické deficity.[21] Navzdory slibným výsledkům u zvířat však kazuistika odhalila, že SCS u dvou pacientů s PD nedokázal zmírnit akinezii nebo obnovit lokomoci, což vyvolává otázky ohledně účinnosti u lidí.[49] Na základě dostupných informací by terapeutické přínosy této minimálně invazivní elektrické stimulace měly být posíleny optimalizací SCS pomocí kontinuální stimulace poskytované malým mobilním stimulátorem.

Omezení

Studie zkoumající mobilní stimulátory SCS použila pro analýzu PD formu potkanů ​​indukovaných 6‑OHDA.[20] Klíčovými výhodami tohoto modelu je jednoduchost vývoje léze, která vyvolává ztrátu dopaminergních vláken striatum a dopaminergních neuronů substantia nigra; klíčovou nevýhodou tohoto modelu je však to, že se nepodobá normální patologii PD, což je postupný vývoj nigrostriatální degenerace dopaminergních neuronů prostřednictvím degradace alfa-synukleinu.

Pro další zhodnocení terapeutické hodnoty SCS by měly být prozkoumány další PD modely neurodegenerace a alfa-synukleinopatie. Neuroprotektivní účinky kontinuální SCS byly zkoumány s cílem délky léčby jako klíčového faktoru. Terapie byla zahájena krátce po vytvoření 6‑OHDA lézí, které nemusí být v klinickém prostředí použitelné, protože příznaky PD se neobjevují, dokud není vyčerpáno alespoň 80 procent dopaminergních neuronů.[20] Další výzkum v této oblasti bude s největší pravděpodobností zahrnovat testování SCS v modelu pozdního stadia PD.

Další nevýhodou je, že k objasnění terapeutické funkce SCS bude zapotřebí další výzkum. Výzkum ukázal, že angiogenní potenciály spouštěly neuroprotektivní účinky, ale zda jsou neuroprotektivní účinky SCS během presymptomatické fáze zachovány během symptomatické fáze, vyžaduje další přezkoumání. V budoucnu mohou změny chování po vysazení SCS odhalit mechanismy účinku na symptomy PD a také dlouhodobé účinky SCS.

Závěr

Malé mobilní stimulátory mohou poskytovat kontinuální SCS a časově závislým způsobem vykazovat neuroprotektivní účinky u PD potkanů. SCS zmírňuje jak behaviorální, tak histologické deficity spojené se symptomy PD indukované 6‑OHDA, pravděpodobně prostřednictvím zmírnění aktivace mikroglií a současného posílení angiogeneze.

Díky dalšímu pochopení vzájemného působení prostřednictvím elektrické stimulace, neurodegenerace a neuronální rekonstrukce poskytuje systém mobilního stimulátoru pro kontinuální SCS významné využití jak jako cenný nástroj pro základní vědu, tak také jako potenciálně užitečná terapeutická modalita pro PD.

Mechanismus přípravku Cistanche předchází Alzheimerově chorobě a Parkinsonově chorobě

Cistanche je tradiční čínská léčivá bylina, která se po staletí používá ke zlepšení fyzického a duševního zdraví. Nedávný výzkum naznačil, že Cistanche může mít neuroprotektivní účinky, které by mohly zabránit Alzheimerově a Parkinsonově chorobě.

Jedním z mechanismů, kterým by mohl Cistanche předcházet těmto neurodegenerativním onemocněním, je jeho schopnost zvyšovat hladiny mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) v mozku. BDNF je protein, který hraje důležitou roli v růstu a přežití neuronů. U Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby dochází k poklesu hladiny BDNF, což je spojeno s progresí onemocnění. Bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladiny BDNF, což může pomoci chránit neurony před poškozením a podporovat jejich přežití.

Cistanche také obsahuje antioxidanty a protizánětlivé sloučeniny, které by mohly pomoci chránit mozek. Oxidační stres a zánět jsou dva procesy, které se podílejí na vzniku Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Antioxidanty a protizánětlivé sloučeniny obsažené v Cistanche mohou pomoci omezit tyto procesy a chránit mozek před poškozením.

Konečně, Cistanche může mít ochranný účinek na mitochondrie v neuronech. Mitochondrie jsou organely produkující energii v buňkách, včetně neuronů. Dysfunkce v mitochondriích se podílí na rozvoji neurodegenerativních onemocnění. Bylo zjištěno, že Cistanche zlepšuje mitochondriální funkce, což by mohlo pomoci chránit neurony před poškozením.

Celkově jsou mechanismy, kterými by Cistanche mohla předcházet Alzheimerově a Parkinsonově chorobě, pravděpodobně mnohostranné a zahrnují zvýšení hladin BDNF, snížení oxidačního stresu a zánětu a zlepšení mitochondriální funkce.

Reference

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stimulace krysího subtalamického jádra je neuroprotektivní po významné ztrátě nigrálních dopaminových neuronů. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. Dlouhodobá stimulace subtalamického jádra u hemiparkinsonských potkanů: Neuroprotekce dopaminergních neuronů. J Neurosurg 2004;100:679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ a kol. Stimulace subtalamického jádra zvyšuje mozkové neurotrofické faktory v nigrostriatálním systému a primární motorické kůře. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Deep-Brain stimulace subtalamického jádra nebo pars interna globus pallidus u Parkinsonovy choroby. N Engl J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D a kol. Dvouleté sledování subtalamické hluboké mozkové stimulace u Parkinsonovy choroby. Mov Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ a kol. Výskyt symptomatického krvácení po umístění stereotaktické elektrody. J Neurosurg 2007;107:998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Bilaterální hluboká mozková stimulace vs nejlepší lékařská terapie pro pacienty s pokročilou Parkinsonovou chorobou: Randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA 2009;301:63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Rizika běžných komplikací v chirurgii hluboké mozkové stimulace: Léčba a vyhýbání se jí. J Neurosurg 2014;120:132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Stimulace obličejového nervu jako budoucí léčba ischemické cévní mozkové příhody. Brain Circ 2016;2:164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. Výskyt a vyhnutí se neurologickým komplikacím s lopatkovým vodičem pro stimulaci míchy. Neuromodulace 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Stimulace míchy obnovuje lokomoci u zvířecích modelů Parkinsonovy choroby. Science 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. Stimulace míchy má neuroprotektivní účinky proti experimentální Parkinsonově chorobě. PLoS One 2014;9:e101468.

13. Yasuhara T, Date I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Překlad technik regenerativní medicíny pro léčbu epilepsie. Brain Circ 2017;3:156-62.

14. Agari T, Datum I. Stimulace míchy pro léčbu abnormálního držení těla a poruchy chůze u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Neurol Med Chir (Tokio) 2012;52:470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A a kol. Subtalamickou stimulací indukované dyskineze předních končetin jsou spojeny se zvýšením hladin glutamátu v substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA a kol. Chronická elektrická stimulace míchy chrání před lézemi 6-hydroxydopaminu. Sci Rep 2014;4:3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP a kol. Kombinace CDNF a hluboké mozkové stimulace snižuje neurologické deficity u modelu Parkinsonovy nemoci v pozdním stádiu. Neuroscience 2018;374:250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Elektrické impedanční vlastnosti elektrod hluboké mozkové stimulace při dlouhodobé in vivo stimulaci na Parkinsonově modelu krysy. In: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., editor. Systémy a technologie biomedicínského inženýrství. BIOSTEC 2012. Komunikace v počítačové a informační vědě. sv. 357. Berlín, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Hluboká mozková stimulace hemiparkinsonských potkanů ​​unipolárními a bipolárními elektrodami po dobu až 6 týdnů: Behaviorální testování volně se pohybujících zvířat. Parkinsonova nemoc 2017;2017:5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. Dlouhodobá kontinuální stimulace krční míchy má neuroprotektivní účinky u experimentální Parkinsonovy choroby. Front Aging Neurosci 2020;12:164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P a kol. Stimulace míchy zmírňuje motorické deficity u modelu Parkinsonovy choroby primátů. Neuron 2014;84:716-22.

22. Sato KL, Johánek LM, Sanada LS, Sluka KA. Stimulace míchy snižuje mechanickou hyperalgezii a aktivaci gliových buněk u zvířat s neuropatickou bolestí. Anesth Analg 2014;118:464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Stimulace míchy zlepšuje využití předních končetin u alfa-synukleinového zvířecího modelu Parkinsonovy choroby. Int J Neurosci 2017;127:28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Reakce tkání na hlubokou mozkovou stimulaci a mikrolézi: Srovnávací studie. Neuromodulace 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y a kol. Stimulace míchy je postkondicionační a snižuje aktivaci mikroglie prostřednictvím down-regulace fosforylace ERK1/2 během míšní ischemické reperfuze u králíků. Neuroreport 2018;29:1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktivace receptoru P2Y6 v kultivovaných spinálních mikrogliích indukuje produkci CCL2 prostřednictvím dráhy MAP kinázy-NF-κB. Neuropharmacology 2013;75:116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH a kol. CXCL13 řídí aktivaci spinálních astrocytů a neuropatickou bolest prostřednictvím CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR a kol. Interferon alfa inhibuje míšní synaptický a nociceptivní přenos prostřednictvím interakcí neuron-glie. Sci Rep 2016;6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Intratekální podání adrenomedullin vyvolává mechanickou alodynii a neurochemické změny v míše a DRG. Neurosci Lett 2019;690:196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Přeslechy mezi signalizací Cdk5/p35 a ERK1/2 zprostředkovávají aktivitu míšních astrocytů prostřednictvím dráhy PPAR na potkaním modelu chronického konstrikčního poranění. J Neurochem 2019;151:166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Vliv stimulace míchy na průtok krve mozkem u koček. Stereotact Funct Neurosurg 1995;64:40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametry ovlivňující augmentaci mozkového průtoku krve stimulací krční míchy. Acta Neurochir (Vídeň) 2004;146:1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Role dráhy dorzálního sloupce a přechodného receptorového potenciálu vaniloidu typu 1 při augmentaci cerebrálního krevního průtoku stimulací horní krční míchy u potkanů. Neuroscience 2008;152:950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. Neuroprotektivní účinky vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) na dopaminergní neurony u potkaního modelu Parkinsonovy choroby. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Dlouhodobá deprese závislá na dopaminu se projevuje ve striatálních trnitých neuronech přímých i nepřímých drah: Důsledky pro Parkinsonovu chorobu. J Neurosci 2011;31:12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Změna melanokortinového systému způsobená bilaterální stimulací subtalamického jádra u Parkinsonovy choroby. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, a kol. Diurnální variace hypotalamické funkce a chronická stimulace subtalamického jádra u Parkinsonovy choroby. Neuroendokrinologie 2013; 97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, a kol. Neurologická morfofunkční diferenciace indukovaná technologií REAC v PC12. Neuroprotektivní model pro Parkinsonovu chorobu. Sci Rep 2015;5:10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Nedostatek Smad3 inhibuje LTP gyrus dentatus zvýšením neurotransmise GABAA. J Neurochem 2016;137:190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Zánětlivé cytokinové aberace mozkomíšního moku u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy: Systematický přehled a metaanalýza. Front Immunol 2018;9:2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH a kol. Duální účinky nervových buněk pocházejících z lidské placenty na neuroprotekci a inhibici neurozánětu u modelu Parkinsonovy choroby na hlodavcích. Transplantace buněk 2018;27:814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Outside in Unraveling role neuroinflammation v progresi Parkinsonovy choroby. Front Neurol 2018; 9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Léčba delta opioidním peptidem zvyšuje in vitro a in vivo přežití potkaních dopaminergních neuronů. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Doručení genu adrenomedullin chrání před cerebrálním ischemickým poškozením podporou migrace astrocytů a přežití. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ a kol. Rozsáhlá neuroprotekce transplantací choroidálního plexu u opic s lézí excitotoxinu. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetické a histologické důkazy implikují roli zánětu v apoptóze vyvolané traumatickým poraněním mozku v mozkové kůře potkana po středně těžkém poranění tekutinou. Neuroscience 2010;171:1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Oprava periferních nervů kultivovanými Schwannovými buňkami: Přiblížení ke klinikám. Sci World J 2012;2012:413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Stimulace míchy nedokázala zmírnit akinezii nebo obnovit lokomoci u Parkinsonovy choroby. Neurologie 2010;74:1325‑7.

Zhen-Jie Wang, Takao Yasuhara1