Alfa-Klotho u Parkinsonovy choroby: Pohled na experimentální důkazy a potenciální klinické důsledky
Jul 14, 2023
-Klotho protein (KL) byl objeven před více než 20 lety a okamžitě se ukázal jako hlavní regulátor procesů souvisejících se stárnutím, který působí jako faktor proti stárnutí. Je exprimován celým lidským tělem, což představuje plexus choroideus a ledviny jako nejaktivnější zdroje na úrovni centrálního nervového systému (CNS) a na úrovni periferií. V menší míře také příštítná tělíska, tuková tkáň a játra exprimují KL.
Glykosid cistanche může také zvýšit aktivitu SOD v srdeční a jaterní tkáni a významně snížit obsah lipofuscinu a MDA v každé tkáni, účinně zachycovat různé reaktivní kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atd.) a chránit před způsobeným poškozením DNA. OH-radikály. Cystanche fenylethanoidové glykosidy mají silnou schopnost vychytávání volných radikálů, vyšší redukční schopnost než vitamín C, zlepšují aktivitu SOD v suspenzi spermií, snižují obsah MDA a mají určitý ochranný účinek na funkci membrány spermií. Polysacharidy Cistanche mohou zvýšit aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytech a plicních tkáních experimentálně senescentních myší způsobených D-galaktózou, stejně jako snížit obsah MDA a kolagenu v plicích a plazmě a zvýšit obsah elastinu. dobrý čisticí účinek na DPPH, prodlužuje dobu hypoxie u senescentních myší, zlepšuje aktivitu SOD v séru a oddaluje fyziologickou degeneraci plic u experimentálně senescentních myší Experimenty prokázaly, že Cistanche má dobrou antioxidační schopnost s buněčnou morfologickou degenerací a má potenciál být lékem k prevenci a léčbě nemocí stárnutí kůže. Zároveň má echinakosid v Cistanche významnou schopnost vychytávat volné radikály DPPH a má schopnost vychytávat reaktivní formy kyslíku a bránit volnými radikály indukované degradaci kolagenu a má také dobrý opravný účinek na poškození aniontů volnými radikály thyminu.
Klikněte na Kde mohu koupit Cistanche
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
KL je transmembránový protein sloužící jako nezbytný koreceptor pro receptory fibroblastového růstového faktoru, ale obecně zprostředkovává několik molekulárních drah a biologických funkcí na multisystémové úrovni. Existuje dokonce i rozpustná forma, která vznikla štěpením extracelulární domény, která cirkuluje v lidských tekutinách a umožňuje určitý druh systémové signalizace. Ačkoli všechny tkáňově specifické účinky nebyly zcela objasněny, existují solidní důkazy, že KL reguluje základní minerální homeostázu a vnitřní metabolické dráhy. V CNS místo toho odpovídá za široké strukturální a neuroprotektivní účinky (Cheikhi et al., 2019).
Experimentální down-regulace KL v modelech způsobuje fenotyp předčasného stárnutí, včetně neurodegenerativních rysů, viscerálního a muskuloskeletálního postižení a kratší délky života. Naopak nadměrná exprese vede ke zlepšení kognice a neuroprotektivním účinkům proti stárnutí; podávání proteinů také zabraňuje a omezuje progresi poškození u různých modelů akutních/chronických interních onemocnění (poškození ledvin a srdce) prostřednictvím antioxidačních a protizánětlivých mechanismů (Cheikhi et al., 2019).
Několik studií spojovalo vyšší hladiny cirkulujícího KL s lepšími zdravotními výsledky, nižším rizikem chronických poruch a delší očekávanou délkou života u lidí. Naopak snížení bylo spojeno buď s kardiovaskulárními chorobami a makrovaskulárními příhodami u pacientů s diabetem 2. typu, nebo s komplikacemi chronického selhání ledvin. Navíc u mnoha vnitřních poruch souvisejících s věkem korelovaly hladiny periferní KL se závažností klinického průběhu a prognózou. V souladu s tím KL přibral na váze jako teoretický biomarker tkáňové dysfunkce související s věkem, ale také v kontextu potenciálních terapií působících proti poklesu souvisejícímu s věkem (Cheikhi et al., 2019).
Neurodegenerativní onemocnění, jmenovitě Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD) jako dvě nejčastější formy, dominují na scéně poruch souvisejících s věkem. Jak se dalo očekávat, KL dráha je zapojena i v těchto podmínkách. Existují důkazy, že KL je snížena v mozku pacientů s AD a myších modelů; byly také objeveny různé korelace mezi aktivitou KL a klinickým fenotypem nebo zátěží amyloidem a tau (Belloy et al., 2020). Pokud jde o PD, místo toho teprve přicházejí první údaje, ale okamžitě na ně zapůsobily potenciální klinické důsledky.
V této perspektivě proto shrneme aktuální důkazy o roli KL u PD s odkazem na hlavní preklinické a klinické studie; poté budeme předvídat možné další pokroky, abychom z KL učinili buď užitečný biomarker, nebo kandidátský terapeutický cíl pro PD.
Zapojení KL dráhy do PD a potenciální klinické důsledky:PD je neurodegenerativní onemocnění, jehož patologickými znaky jsou ztráta dopaminergních buněk z substantia nigra pars compacta a intraneuronální akumulace -synuklein pozitivních Lewyho tělísek. Pacienti s PD trpí progresivním, invalidizujícím a heterogenním syndromem, zahrnujícím kardinální motorické příznaky (bradykineze, rigidita, třes, posturální poruchy a poruchy chůze) a široké spektrum nemotorických symptomů. Dostupné terapie PD jsou založeny na substituci dopaminu a poskytují pouze symptomatickou úlevu. Účinná léčba modifikující onemocnění stále chybí, stejně jako spolehlivé biomarkery onemocnění podporující diagnostiku, prognostické hodnocení a sledování progrese. Objev biomarkerů a vývoj nových terapií závisí na hlubším pochopení patogenních mechanismů PD. Konkrétně je potřeba identifikovat molekuly, jejichž kvantitativní hodnocení v periferních tkáních a tekutinách může informovat o základních patologických událostech, ale které by také mohly sloužit jako cíle pro intervenci působící proti neurodegeneraci a progresi onemocnění (Sancesario et al., 2021). V posledním desetiletí podpořily výzkum v této oblasti studie z preklinických modelů au lidí a np v souvislosti se zapojením KL do PD a zdůraznily klinický potenciál pro dráhu KL v oblasti PD.
Experimenty na zvířecích modelech prokázaly neuroprotektivní vlastnosti KL u PD, většinou operované prostřednictvím zmírnění neuropatologických změn Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, zastavení hlavních patogenních faktorů (oxidační stres a neurozánět) a modulaci synaptické plasticity. (Cheikhi et al., 2019). Konkrétně Kosakai et al. (2011) zjistili, že KL-deficientní myši ve srovnání s divokým typem sourozenců měly významnou redukci mezencefalických dopaminergních neuronů jak z kompaktní pars substantia nigra, tak z ventrální tegmentální oblasti, spolu s nižšími hladinami striatálního dopaminu. Na druhé straně akutní intraperitoneální injekce KL v PD myším modelu exprimujícím transgenní synuklein vede ke zlepšenému kognitivnímu a motorickému chování a zvýšené synaptické plasticitě v hippocampu (Leon et al., 2017). Intracerebroventrikulární injekce KL v 6-krysím modelu s lézí hydroxydopaminem také zlepšila motorické deficity a zmírnila neuropatologii, což umožnilo nižší zátěž akumulací -synukleinu, malondialdehydu, reaktivních forem kyslíku a gliálních fibrilárních kyselinových proteinů. mírnější neurodegenerativní rysy (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Nedávno byla také získána klinická data a nastíněn tvar exprese KL v biotekutách pacientů s PD. Sancesario a kol. (2021) poskytli párové měření KL v mozkomíšním moku (CSF) a séru kohorty PD, přičemž našli opačné hladiny ve dvou kompartmentech. Konkrétně hladiny KL byly vyšší než u zdravých kontrol podle pohlaví/věku v CSF a nižší v krvi. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly zjištěny žádné korelace ani s dysfunkcí hematoencefalické bariéry, což ukazuje na zřetelnou expresi KL na centrální a periferní úrovni, která je základem různých patofyziologických mechanismů. Ve skutečnosti byly v CSF hladiny KL a hladiny celkového -synukleinu nepřímo spojeny, což naznačuje, že zvýšená exprese KL v CNS může být obrannou reakcí na ukládání Lewyho tělísek. Snížení v krvi bylo místo toho považováno za důsledek systémového zánětu a oxidačního stresu, dvou fenoménů souvisejících s PD, které mohou potlačit periferní expresi KL, jak je popsáno u jiných chronických-degenerativních onemocnění. Poznatky od Sancesario et al. (2021) pocházeli z PD kohorty v časných stadiích onemocnění (věk 59 ± 11 let, trvání onemocnění 3,5 ± 3,9 let), kdy teoreticky mohou být obranné reakce účinnější, protože zvýšení KL v CSF ve spojení s akumulující se synukleinopatií označuje.
Ve větší a klinicky pokročilejší kohortě PD místo toho Zimmermann et al. (2021) zjistili, že hladiny KL v CSF byly sníženy ve srovnání se zdravými kontrolami a klesaly souběžně se zhoršováním motorických poruch. Také ve skupině pacientů starších než ti v Sancesariově kohortě byly hladiny KL v plazmě, měřené imunoprecipitačním-imunoblotovacím testem, podobné jako u zdravých kontrol (Kakar et al., 2021). Navzdory omezením způsobeným různými testovacími technikami a různými velikostmi studijních vzorků se objevila potenciální hodnota KL jako biomarkeru pro PD.
Ve skutečnosti se zdá, že v CNS se exprese KL mění v závislosti na stadiu onemocnění nebo celkově na klinických příznacích. V raných fázích můžeme zaznamenat kompenzační nárůst, který pravděpodobně slouží k potlačení rostoucí neurodegenerace (Sancesario et al., 2021). Důsledně se u pacientů s PD s haplotypem KL-VS, kteří mají méně funkční protein KL, vyvine agresivní fenotyp s těžším motorickým postižením a dřívějším kognitivním poklesem (Zimmermann et al., 2021). Spolu s progresí PD selhávají kompenzační mechanismy a šíří se neurodegenerace i neurozánět (Sancesario et al., 2021) s následnou inhibicí exprese CNS KL a paralelním poklesem klinických stavů. Hladiny CSF KL tak mohou informovat o potenciálu neuroprotektivních systémů mozku, což je zásadní pro stratifikaci pacientů, zejména na začátku onemocnění, a případně pro přizpůsobení léčby. Na periferii je místo toho KL většinou produkován ledvinami a snížení cirkulujících hladin bylo naměřeno u pacientů s poruchami ledvin, diabetem a chronickými degenerativními onemocněními, často s vysokou prediktivní hodnotou z klinického hlediska (Sancesario et al., 2021). Podobně u PD mohou hladiny KL v krvi sloužit jako systémový odečet kritických patogenních procesů, jako je oxidační stres a zánět, což by mohlo být mimořádně užitečné pro lepší charakterizaci individuálního biologického profilu každého pacienta (obrázek 1).
Nedávno se objevila hypotéza, že v některých případech může patologie PD vycházet z enterického nebo periferního autonomního nervového systému a postupně vystupovat do CNS většinou prostřednictvím nervu vagus ("body-first hypothesis") (Horsager et al. , 2020). Zánět střeva hraje hlavní roli v patogenezi nebo progresi PD a může dokonce předcházet zjevným fázím onemocnění (Brudek, 2019). Zajímavé je, že systémové hladiny KL klesají v přítomnosti střevního zánětu a střevních zánětlivých onemocnění (Thurston et al., 2010), což podporuje myšlenku, že cirkulující KL odráží události vyskytující se z CNS, ale spojené s mechanismy PD. Enterální buňky, zejména v tlustém střevě, také exprimují KL. Abnormální střevní exprese KL pak byla spojena s lokálními onemocněními; konkrétně nedávná studie ukázala, že buňky kolorektálního karcinomu vykazují nižší hladiny KL ve srovnání s normální tkání. Naopak nadměrná exprese KL nebo externí podávání inhibuje proliferaci rakoviny (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Tyto údaje položily základy pro přímé hodnocení KL v gastrointestinálním traktu pacientů s PD pro klinické účely. Kromě přímé detekce KL v enterální sliznici může být gastrointestinální KL lépe hodnocena na snáze dostupných místech, jako jsou ústa. KL je exprimován ústní sliznicí a slinnými žlázami (Tai et al., 2019), které již představují užitečné zdroje tekutinových biomarkerů u PD (Bougea et al., 2019). Podobně stoupá modulace hladin KL ve střevě jako nová, hypotetická, chorobu modifikující léčba PD, zaměřená na jedno z prvních míst neuropatologie.
ZávěryZávěrem lze říci, že máme první důkaz, že exprese KL by mohla dynamicky odrážet buď na centrální, nebo systémové úrovni kritické molekulární mechanismy, které jsou základem různých fází PD. Měření KL v různých tkáních (likvor, krev, jiné periferní tkáně) tak může informovat o zátěži patogenními silami a přítomnosti některých kompenzačních pokusů, což je zásadní pro identifikaci ideálního časového okna pro úspěšnou terapeutickou intervenci. já na s. Dále jsou znovu povzbudivé údaje, které naznačují, že KL je cenným kandidátním cílem pro nové terapie v oblasti PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Neurologická jednotka, Ústav systémové medicíny, Univerzita Roma Tor Vergata, Řím, Itálie (Grillo P, Schirinzi T) Ústav experimentální medicíny a chirurgie, Univerzita Roma Tor Vergata, Řím, Itálie (Basilicata M)
* Korespondence s:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com nebo tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Datum podání:29. října 2021
Datum rozhodnutí:7. prosince 2021
Datum přijetí:21. prosince 2021
Datum zveřejnění na webu:29. dubna 2022
Prohlášení o otevřeném přístupu:Toto je časopis s otevřeným přístupem a články jsou distribuovány za podmínek Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Licence, která umožňuje ostatním remixovat, vylepšovat a nekomerčně stavět na díle, pokud je uveden příslušný kredit a nové výtvory jsou licencovány za stejných podmínek.
Otevřít recenzenty:Katarzyna Kuter, Institut farmakologie Maj, Polská akademie věd, Polsko; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Nizozemsko.
Reference
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pašmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho potlačuje kolorektální karcinom prostřednictvím modulace rozvinuté proteinové odpovědi. Onkogen 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Protein proti stárnutí klotho zmírňuje poškození nigrostriatální dopaminergní dráhy v 6-hydroxydopaminovém potkaním modelu Parkinsonovy choroby/involvementace PKAII: /signalizace CREB. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, MD Greicius, Alzheimerova choroba Neuroimaging I (2020) Asociace heterozygotnosti Klotho-VS s rizikem Alzheimerovy choroby u jedinců, kteří jsou nositeli APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Slinný alfa-synuklein jako biomarker pro Parkinsonovu chorobu: systematický přehled. J Neural Transm (Vídeň) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Zánětlivá onemocnění střev a Parkinsonova choroba. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: slon ve výzkumu stárnutí. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D a kol. (2020) Parkinsonova nemoc na prvním místě versus na těle: případová a kontrolní studie multimodálního zobrazování. Mozek 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Periferní Klotho a Parkinsonova nemoc. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Degenerace mezencefalických dopaminergních neuronů u klotho myši související s expozicí vitaminu D. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Periferní elevace fragmentu Klotho zvyšuje mozkovou funkci a odolnost u mladých, stárnoucích a transgenních myší s alfa-synukleinem. Zástupce buňky 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Biofluids profil alpha-Klotho u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Poruchy související s parkinsonismem 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Rozpustné klotho reguluje funkci slinných žláz aktivací drah KLF4. Stárnutí (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Tumor necrosis factor a interferon-gamma downregulating Klotho in myši s kolitidou. Gastroenterologie 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovářová M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Gen dlouhověkosti Klotho a jeho proteinové profily mozkomíšního moku jako modifikátor Parkinsonovy choroby. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
