Alkoholově specifická transkripční dynamika opětovné konsolidace paměti a relapsu, část 3

Pomocí DESeq2 [58] jsme identifikovali sadu 44 genů, jejichž úrovně exprese byly v DH významně změněny, přičemž 34 genů bylo upregulováno a 10 genů downregulováno (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

V posledních letech vědci zjistili, že geny mají důležitý vliv na lidské zdraví a vývoj. Mezi nimi genová downregulace souvisí s mnoha zdravotními problémy, jako je rakovina, úzkostné poruchy, deprese atd. Zároveň existují i ​​studie, které ukazují, že genová downregulace může ovlivnit paměť lidí.

Musíme však také vidět, že lidé mají silnou adaptabilitu a mohou různými metodami zlepšit úroveň své genové exprese, a tím zlepšit paměť a kognitivní schopnosti.

Za prvé, udržování dobrého zdraví nám může pomoci snížit pravděpodobnost genové downregulace. To zahrnuje udržování zdravých stravovacích návyků a vyhýbání se nezdravému životnímu stylu, jako je kouření a zneužívání alkoholu. Kromě toho pravidelná fyzická aktivita a vhodný mentální trénink mohou také pomoci zlepšit paměť a zlepšit kognitivní schopnosti.

Za druhé, udržování pozitivního emočního stavu může mít také pozitivní dopad na genovou expresi. Výzkum ukazuje, že pozitivní emoční stav může pomoci snížit stres, zmírnit příznaky deprese a zlepšit paměť a myšlení.

Navíc některé drobné návyky v každodenním životě mohou mít dopad na genovou expresi. Studie například zjistily, že jak správné množství spánku, tak expozice přirozenému prostředí mohou podporovat genovou expresi. Svou paměť a kognitivní schopnosti tedy můžeme zlepšit změnou životního stylu a návyků.

Lidská paměť a kognitivní schopnosti lze zkrátka neustále zlepšovat a udržovat aktivním životním stylem a zdravými návyky. Přestože genová downregulace může mít některé nepříznivé účinky na naše životy, pokud budeme reagovat proaktivně, můžeme se neustále posouvat vpřed na cestě ke zdraví, dlouhověkosti a štěstí. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost mletého masa vychází z jeho různých aktivních složek, včetně kyselin, polysacharidů, flavonoidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Dále jsme zjistili, že v mPFC byla exprese 9 genů významně změněna (3 byly upregulovány a 6 bylo downregulováno); žádný z těchto genů se nepřekrýval s těmi DH geny vykazujícími změněnou expresi (obr. 5C).

Poté jsme se zaměřili na geny, které byly dříve zapojeny do studií paměti a/nebo závislostí. Vyhodnotili jsme tedy změny exprese po vyhledávání v zájmových genech detekovaných pomocí RNA-seq provedením kvantitativní analýzy reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce (qRT-PCR) vzorků mozku odebraných z jiné skupiny zvířat v pěti časových bodech po alkoholové paměti. vyhledávání. Celkově jsme testovali 10 genů v DH a 2 geny v mPFC (tabulka S2).

Zjistili jsme, že vyhledávání alkoholové paměti vedlo k downregulaci exprese mRNA Adcy8 (kódující adenylátcyklázu 8) a Slc8a3 (kódující rodinu nosičů rozpuštěných látek 8 (výměnník sodíku/vápníku), člen 3) a k downregulaci Neto1 (kódující neuropilin (NRP) a tolloid (TLL)-like 1) exprese v DH (obr. 5E–G), stejně jako k upregulaci exprese Fkbp5 (kódující FK506 vazebný protein 5) v mPFC.

V souladu s našimi dřívějšími výsledky qRT-PCR (obr. 2) exprese Arc a Egr1 vykazovala trend upregulace pomocí vyhledávání paměti v DHand mPFC stejně jako v RNA-seq (tabulka S2). Nakonec byly velmi podobné výsledky získány s použitím novějšího referenčního genomu mm10 (obrázek S6).

Dále jsme testovali, zda exprese specifických genů, o kterých jsme zjistili, že se změnily při získávání vzpomínek na alkohol, byla ovlivněna vyhledáváním nealkoholových pamětí spojených se sacharózou, jako je běžná upregulace exprese mRNA Arc a Egr1 (obr. 6A, B).

Jak je znázorněno na obr. 6C–F, Adcy8, exprese mRNA Slc8a3, Neto1 a Fkbp5 nebyla vyvoláním paměti sacharózy ovlivněna, ačkoli trend ke zvýšené expresi mRNA Neto1 byl zaznamenán po 10 minutách vyhledávání sacharosemory, tj. v opačném směru než snížená exprese mRNA vyvolaná vyhledáváním paměti alkoholem.

Abychom to shrnuli, tyto experimenty identifikovaly jedinečnou transkripční dynamiku spouštěnou vyhledáváním alkoholové paměti, což není běžné pro vzpomínky na přirozenou odměnu, jmenovitě pro vzpomínky spojené se sacharózou.

DISKUSE

Ukazujeme zde, že znovukonsolidace vzpomínek spojených s alkoholem vyžaduje de novo genovou transkripci a že vyhledávání alkoholu může být narušeno inhibicí transkripce po vyhledání alkoholové paměti.

Důležité je, že naše zjištění naznačují, že zatímco pozměněná exprese některých genů je pravděpodobně společným mechanismem pro opětovné konsolidace několika typů vzpomínek, zpracování vzpomínek souvisejících s alkoholem je také charakterizováno jedinečným transkripčním profilem.

Zjistili jsme, že získávání vzpomínek na alkohol nebo vzpomínek spojených s přirozenou odměnou (sacharóza) spustilo podobné zvýšení exprese mRNA IEG Arc a Egr1 v DH a mPFC.

Naproti tomu analýza RNA-seq odhalila podmnožinu genů (Adcy8, Slc8a3 a Neto1 v DH a Fkbp5 v nich PFC), jejichž exprese byla selektivně změněna získáním alkoholu, ale ne vzpomínkami na odměnu sacharózy, což zvýšilo zajímavou možnost, že alkohol -Asociované vzpomínky, které spouštějí relaps, mají jedinečné molekulární mechanismy, které by je mohly selektivně narušit.

Ukazujeme, že downregulace ARC krátce po vyhledání alkoholové paměti ruší vyhledávání alkoholu (výraz alkoholového CPP), což ukazuje na kritickou roli hipokampální exprese ARC při opětovné konsolidaci alkoholových vzpomínek. Arc je aCREB-regulovaný IEG, rychle indukovaný neuronální aktivitou a známý tím, že reguluje synaptickou plasticitu a zprostředkovává tvorbu paměti [56].

Již dříve jsme ukázali, že inhibice translačního aparátu, který řídí syntézu proteinů ARC, narušila rekonsolidaci alkoholové paměti a zabránila relapsu vyhledávání a pití alkoholu v paradigmatu samoaplikace u potkanů ​​[5]. Arc byl skutečně popsán jako klíčový hráč v opětovné konsolidaci vzpomínek spojených s drogami [5, 13, 22] a strachem [46, 47].

Zjistili jsme, že exprese Arc mRNA dosáhla vrcholu 30 minut po získání paměti po alkoholu a během následujících 30 minut se vrátila na základní úroveň, po které následovalo přechodné zvýšení hladin proteinu ARC, vrcholící 1 hodinu po obnovení paměti.

Tyto přechodné ARCdynamiky naznačují, že získávání paměti alkoholem indukuje rychlou degradaci mRNA [59] a proteinů [60]. V souladu s tím jsme zjistili, že rekonsolidace alkoholové paměti byla narušena, když jsme srazili expresi ARC 1 h, ale ne 3 nebo 9 h po obnovení paměti.

Je akceptováno, že „okno rekonsolidace“ trvá ~5–6 hodin, protože manipulace provedené 5–6 hodin po obnovení paměti neovlivnily cílené chování [7, 10, 11]. Naše výsledky proto naznačují, že rekonsolidační okno může být užší než 5 hodin, alespoň když je pro restabilizaci paměti vyžadována zvýšení exprese proteinu ARC.

Toto zjištění zdůrazňuje myšlenku, že trvání lability paměti po vyvolání se liší v experimentálních podmínkách v závislosti na manipulacích a molekulární události, která nás zajímá.

Zatímco jsme lokalizovali kauzální roli ARC v rekonsolidaci alkoholové paměti na DH, oblast mozku, která se dříve podílela na opětovné konsolidaci kontextových pamětí na drogy [39, 40, 48, 50], exprese mRNA Arc a Egr1 byla také upregulována v mPFC.

Prelimbické i infralimbické prefrontální podoblasti se podílejí na rekonsolidaci paměti léků [33, 34], což naznačuje, že mPFC je kandidátskou oblastí mozku, která reguluje vyhledávání alkoholu prostřednictvím mechanismů rekonsolidace.

Naše současné zjištění je v souladu s naším předchozím pozorováním upregulovaných hladin ARC proteinu v této oblasti mozku po vyhledávání alkoholové paměti při operativním postupu samoaplikace alkoholu [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com