Pokroky ve výzkumu, diagnostice a léčbě komplementárních onemocnění a onemocnění ledvin
Jan 13, 2023
Komplement je důležitou součástí vrozené imunity. Skládá se z více než 30 proteinů. Podílí se na imunitní odpovědi na inaktivaci patogenů spolu s humorálními faktory nebo imunitními buňkami. Podílí se však i na imunitním poškození způsobeném ničením vlastních tkání nebo buněk. Komplement hraje důležitou roli u některých onemocnění ledvin. Zacílení komplementu by mohlo zlepšit léčbu a prognózu souvisejících onemocnění ledvin.
Klikněte na cistanche deserticola pro onemocnění ledvin
Dne 7. srpna 2022 na Akademickém výročním zasedání 2021 (ČSN 2021) nefrologické pobočky Čínské lékařské asociace vystoupil profesor Zhao Minghui, ředitel Pekingské univerzitní první nemocnice a Pekingského univerzitního nefrologického institutu, s prezentací na téma „Doplněk a Onemocnění související s ledvinami “akademická zpráva, sdílení systému komplementu, onemocnění ledvin související s komplementem a pokrok v léčbě.
Úvod do systému komplementu
Aktivace komplementu se dělí na klasickou dráhu, mannolektinovou dráhu (MBL) a alternativní dráhu. Konverze C3 na C3b je důležitou součástí každé dráhy komplementu. Poté, co se C3 přemění na C3b, může také ovlivnit proces C5 na C5b. Prostřednictvím této série kaskádových reakcí může systém komplementu odolávat patogenním mikroorganismům; odstranit imunitní komplexy, apoptotické tkáně a buňky; udržovat stabilitu vnitřního prostředí. Nicméně C3a, C5a a C5b-9 v komplementu mohou všechny způsobit zánět a poškození. Proto by při léčbě onemocnění souvisejících s komplementem měly být cíleny spíše na výše uvedené faktory komplementu než na celý systém komplementu.
Poškození aktivací komplementu způsobují dva klíčové faktory, a to oblast, kde k aktivaci dochází, a mechanismus poškození. Pokud jde o oblast aktivace, je nutné zvážit, zda k aktivaci komplementu dochází v krevním oběhu nebo na povrchu tkáňových buněk. Vyskytuje se v oběhu a pacienti mohou mít hypokomplementémii, ukládání lytických složek komplementu a/nebo aktivaci receptorů vedoucích k poškození ledvin, jako je C3G. Pokud dojde k aktivaci komplementu na povrchu endoteliálních buněk, pacient nemusí mít nutně hypokomplementémii a konečný produkt aktivace komplementu, MAC, jako je TMA, se může vytvořit na povrchu endotelu. Kromě toho je třeba vzít v úvahu mechanismus zranění. Produkty aktivace komplementu, C3a a C5a, jsou chemokiny, které mohou přitahovat chemoatraktanty a aktivovat neutrofily a monocyty k vyvolání zánětlivých reakcí, zatímco C5b-9 poškozuje hlavně endoteliální buňky.
Poškození aktivace komplementu zahrnuje nejen ledviny, ale i více orgánů nebo systémů. Proto jsou u nefropatie spojené s komplementem některá onemocnění doprovázena systémovými reakcemi nebo jinými systémovými příznaky.
Onemocnění ledvin související s komplementem
Nefropatii spojenou s komplementem lze rozdělit do tří kategorií: první kategorie, komplement je hlavní příčinou onemocnění; druhá kategorie, komplement je hlavní příčinou onemocnění, ale nepřímo způsobuje onemocnění; třetí kategorie, komplement se účastní patogeneze.
1 Komplement je hlavní příčinou onemocnění
Mezi taková onemocnění patří především:
①C3 glomerulární onemocnění: C3 glomerulární onemocnění je vzácné onemocnění ledvin s incidencí přibližně 1-2 na milion lidí. Hlavním faktorem ovlivňujícím správnou diagnózu je renální patologie.
②Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS): Jde o vzácné trombotické mikrovaskulární onemocnění, jehož mechanismem je poškození vaskulárních endoteliálních buněk způsobené různými příčinami. Jeho incidence je 2 miliony lidí, o něco více u dětí, a je zde tendence k recidivám. 50 procent dospělých pacientů progreduje do ESRD a úmrtnost je asi 25 procent. A TMA/aHUS souvisí s abnormální aktivací komplementu, klíčem k jeho patogenezi je gen plus indukce a indukce zahrnuje infekci a těhotenství. Kromě poškození ledvin může být poškozen krevní systém, srdce a mozek.
③ membránová proliferativní glomerulonefritida (MPGN). Stojí za zmínku, že MPGN je patologický vzorec, nikoli nemoc.
2 Komplement je hlavní příčinou onemocnění, ale nepřímo způsobuje onemocnění
① Monoklonální gamapatie renálního významu (MGRS). Monoklonální imunoglobuliny u těchto pacientů mohou nepřímo ovlivnit aktivaci komplementu, a tím nepřímo způsobit léze C3G nebo TMA. Monoklonální λ může například tvořit dimery, které jsou funkčně podobné autoprotilátkám k proteinovému faktoru H regulujícímu komplement, což nakonec vede k abnormální aktivaci komplementu a spouští monoklonální gamapatii (MGRS). U těchto pacientů je hlavní léčbou chemoterapie na hematologickém oddělení spíše než léčba nefritidy na nefrologickém oddělení. Proto je diagnostika onemocnění velmi důležitá a může způsobit velký rozdíl v prognóze.
②Vaskulitida spojená s neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) také souvisí s komplimentem. Na rozdíl od nefropatie imunoglobulinu A (IgA) mají ledviny pacientů s nefritidou spojenou s ANCA při rutinní biopsii ledvin menší ukládání imunoglobulinu a komplementu C3. Detekce faktoru C3d a B ve vzorcích renální biopsie je většinou pozitivní, což naznačuje, že komplement je aktivován prostřednictvím bypassu v lézích renální vaskulitidy.
Studie publikovaná v „New England Journal of Medicine“ v roce 2021 zjistila, že avacopan, malomolekulární inhibitor receptoru komplementu C5a, může účinně léčit vaskulitidu a nefropatii související s ANCA a účinnost je výrazně lepší ve srovnání s hormonální terapií. To také ukazuje, že komplementový systém je zapojen do ANCA nefropatie.
3 Komplement se účastní patogeneze
Komplement se podílí na mnoha běžných onemocněních ledvin, jako je membranózní nefritida, lupusová nefritida (LN), IgA nefropatie, fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS) a diabetická nefropatie (DN). U těchto onemocnění se komplement podílí v různé míře, některé nejsou hlavní příčinou a některé se na patogenním mechanismu podílejí až na konci.
Vezmeme-li jako příklad LN, pokud má patologie ledvin pacienta vaskulární léze podobné trombotické mikroangiopatii (TMA), může to souviset s abnormální aktivací komplementu. Ve studii se 148 pacienty s LN mělo 36 (24,3 procenta) pacientů renální TMA. Navíc 47,8 procent pacientů s LN diagnostikovaných renální biopsií mělo autoprotilátky anti-C3b IgG, což naznačovalo, že alespoň někteří pacienti měli autoimunitu proti komplementu, což samozřejmě může vést k abnormální aktivaci komplementu a může také vést k TMA. Proto by tito pacienti měli být léčeni imunosupresí plus supresí komplementu.
Průběh léčby
Mezinárodní multicentrická klinická studie fáze III nového crovalimabu zaměřeného na C5 rovněž zařazuje pacienty v Číně. Cílem studie je zhodnotit komplementární intervenční léky pro léčbu aHUS. Jeho hlavní rysy jsou
①Zcela humanizované;
②Subkutánní injekce, jednou za 2-4 týdny;
③Je také účinný pro mutaci genu C5.
U pacientů s těžkým aHUS dokáže lék rychle stabilizovat ukazatele postižení krevního systému a také může rychle snížit hladinu kreatininu pacienta a dokonce se zbavit dialýzy.
Profesor Zhao Minghui dospěl k závěru, že aktivace komplementu se podílí na patogenezi různých onemocnění ledvin, ale míra účasti na každém onemocnění ledvin je odlišná. V současné době není jasné, která onemocnění ledvin vyžadují léčbu inhibicí komplementu, a je zapotřebí dalšího výzkumu. Navíc nastalo nové století terapie cílené na komplement a v nekonečném proudu se objevují relevantní výzkumné a intervenční metody a v budoucnu se očekávají další průzkumy.
další informace:Ali.ma@wecistanche.com
