Akutní tubulointersticiální nefritida u Rosai-Dorfmanovy choroby napodobující IgG4-nemoc související s

Abstraktní

Rosai-Dorfman-Destombesova nemoc (RDD) je histiocytóza z jiných než Langerhansových buněk charakterizovaná akumulací histiocytů uvnitř lymfatických uzlin nebo extranodálních. Je diskutována souvislost mezi RDD a onemocněním souvisejícím s IgG4- (IgG4-RD). Zde uvádíme případ RDD projevující se jako akutní tubulointersticiální nefritida napodobující IgG4-RD. První biopsie ledvin prokázala závažnou tubulointersticiální nefritidu s infiltrací S100-pozitivních histiocytů a IgG4-pozitivních plazmatických buněk; storiformní fibróza a obliterativní flebitida nebyly potvrzeny. Po terapii prednisolonem došlo ke snížení IgG4-pozitivních buněk a S100-pozitivních histiocytů, ale poměr IgG4/IgG se navzdory klinickému zlepšení zvýšil. Tyto nálezy naznačovaly extranodální RDD v ledvině projevující se jako tubulointersticiální nefritida.

Klíčová slova

Rosai-Dorfmanova choroba, onemocnění související s IgG{1}}, tubulointersticiální nefritida.

Úvod

Rosai-Dorfman-Destombesova nemoc (RDD), také známá jako sinusová histiocytóza s masivní lymfadenopatií, je vzácná histiocytóza z jiných než Langerhansových buněk charakterizovaná akumulací aktivovaných histiocytů v postižených tkáních. K diagnóze je nutné histologické potvrzení emperipolézy, tj. pohlcení intaktních leukocytů do cytoplazmy histiocytů. Imunofenotyp těchto velkých histiocytů RDD je S100- a CD68-pozitivní a CD1 a-negativní (1). RDD se klinicky projevuje jako lymfadenopatie s nebo bez intermitentní horečky, nočního pocení a hubnutí. Extranodální postižení je uváděno ve 43 procentech případů RDD a ledvinové projevy RDD jsou hlášeny pouze u 4 procent extranodálních případů (1, 2). Většina případů postižení ledvin se projevuje renální hilovou hmotou, zatímco renální parenchymální léze bez nádorové hmoty jsou vzácné (1).

Onemocnění související s IgG4-(IgG4-RD) je fibrozánětlivý stav charakterizovaný tumefaktivními lézemi, hustým lymfoplasmacytickým infiltrátem bohatým na IgG4-pozitivní buňky, storiformní fibrózou a často zvýšenými koncentracemi IgG4 v séru . Tubulointersticiální nefritida s dominantní IgG4-pozitivní infiltrací plazmatických buněk a fibrózou je nejčastějším histologickým nálezem u renálního postižení IgG4-RD (3). Několik studií nedávno oznámilo zvýšený počet IgG4-pozitivních plazmatických buněk a zvýšený poměr IgG4/IgG v jiných orgánech než ledviny, které jsou postiženy RDD, jako je slinivka, lymfatické uzliny, kůže a prsa (4, 5).

Uvádíme případ akutní tubulointersticiální nefritidy u Rosai-Dorfmanovy choroby s infiltrací IgG4- pozitivních plazmatických buněk.

Kliknutím sem zjistíte, jaké jsou výhody Cistanche

Zpráva o případu

Do naší nemocnice byl odeslán {{0}}letý muž s lymfadenopatií a progresivní renální dysfunkcí. Pacient měl v anamnéze hypertenzi a náhradu aortální chlopně v důsledku těžké aortální regurgitace. Při prezentaci byly bilaterální submentální a pravé axilární lymfatické uzliny hmatatelné, bez dalších významných příznaků, jako je horečka, noční pocení nebo únava. Hladina kreatininu v séru byla zvýšena z výchozí hodnoty 0,88 mg/dl na 1,80 mg/dl. V době doporučení byl sérový IgG zvýšen na 3 931 mg/dl; konkrétně IgG4 byl zvýšen na 883 mg/dl a IgE na 648 mg/dl, zatímco hladiny IgA a IgM byly v normálním rozmezí. Nebyl nalezen žádný monoklonální imunoglobulin. Komplement C3 a C4 byly sníženy na 35 mg/dl, respektive 2 mg/dl. Vylučování bílkovin močí bylo 0,41 g/gCr, zatímco močový beta 2-mikroglobulin byl výrazně zvýšen na 13 029 ug/ml. Počítačová tomografie odhalila zvětšení krčních, supraklavikulárních, axilárních, mediastinálních, paraaortálních a inguinálních lymfatických uzlin. Oboustranné ledviny byly difúzně oteklé s nepravidelnými okraji.

Biopsie lymfatických uzlin odhalila sinusovou expanzi velkých histiocytárních buněk s normochromními jádry a bledou cytoplazmou, stejně jako určitou emperipolézu, což jsou všechny typické rysy RDD. V pozadí byla výrazná infiltrace plazmatických buněk, zatímco neutrofily a eozinofilie byly také pozorovány bez storiformní fibrózy (obr. 1A, B). Imunobarvení odhalilo, že sinusové histiocyty byly S100- a CD{2}}pozitivní a CD1a-negativní (obr. 1C, D). Poměr IgG4/IgG byl 42,1 procenta (obr. 1E, F). Na základě těchto nálezů jsme diagnostikovali nodální RDD.

Obrázek 1. Nálezy biopsie lymfatických uzlin. Barvení hematoxylinem a eosinem ukazuje sinusovou expanzi velkých histiocytárních buněk s normochromními jádry a světlou cytoplazmou s difúzní infiltrací plazmatických buněk kolem lymfatického folikulu. (B) Cytoplazma velkého histiocytu obsahuje malé lymfocyty; tento jev je znám jako emperipoléza (šipky) (A, původní zvětšení, ×200; B, původní zvětšení, ×400). Imunobarvení buňky vykazující emperipolézu ukazuje, že je (C) S- 100-pozitivní (šipka ukazující na emperipolézu) a (D) CD1a-negativní. (C, původní zvětšení, ×200; D, původní zvětšení, ×400). Lze pozorovat IgG-pozitivní (E) a IgG4-pozitivní (F) proliferaci plazmatických buněk. Poměr IgG4/IgG-pozitivních plazmatických buněk je 41,7 procenta, ale storiformní fibróza a vaskulitida, které jsou typické pro IgG4-RD, nejsou evidentní.

Doplněk Cistanche

Biopsie ledvin odhalila difuzní závažnou intersticiální infiltraci lymfocytů, histiocytů a plazmatických buněk s pouze několika reziduálními tubuly (obr. 2A). Glomeruli nevykazovaly téměř žádné abnormality. Intersticiální fibróza byla řídká. Storiformní fibróza a obliterativní flebitida, typické patologické rysy IgG4-RD, nebyly potvrzeny (obr. 2B). Imunofluorescenční barvení neprokázalo žádné významné ukládání. Imunohistochemická analýza odhalila infiltraci histiocytů, které byly S100- a CD{4}}pozitivní a CD1-negativní bez emperipolézy (obr. 2C). Poměr IgG4-/IgGpozitivních buněk byl 38 procent a počet IgG4- pozitivních buněk byl 91 buněk/high-power pole (HPF) (obr. 2D, E).

Obrázek 2. Nálezy renální biopsie. (AE) Nálezy vstupní renální biopsie. (A) Barvení hematoxylinem a eosinem (H&E) ukazuje difuzní závažnou intersticiální infiltraci zánětlivých buněk a lze rozpoznat pouze několik reziduálních tubulů (původní zvětšení, × 100). (B) Barvení kyselina jodistá-methenamin stříbro (PAM) ukazuje triviální fibrózu, ale žádnou storiformní fibrózu nebo obliterativní flebitidu (původní zvětšení, × 100). (C) Imunohistochemická analýza ukazuje S100-pozitivní infiltraci histiocytů (původní zvětšení, ×100; vložka, původní zvětšení, ×400). (D, E) Imunohistochemická analýza ukazuje proliferaci (D) IgG-pozitivních plazmatických buněk a (E) IgG4-pozitivních plazmatických buněk. Poměr IgG/IgG4 je 31,7 procenta a počet IgG4-pozitivních plazmatických buněk je 91/HPF (původní zvětšení, ×100; I, původní zvětšení, ×100). (FJ) Opakovaná biopsie po perorální léčbě prednisolonem. (F) H&E barvení ukazuje pokles zánětlivých buněk, ale nerovnoměrná fokální invaze lymfocytů a plazmatických buněk zůstává (původní zvětšení, × 100). (G) ukazuje, že se fibróza rozšířila, ale nebyla pozorována storiformní fibróza ani obliterativní flebitida (původní zvětšení, × 100). Imunohistochemická analýza odhaluje (H)S100-pozitivní vymizení a pokles (I) IgG-pozitivních a (J) IgG4-pozitivních plazmatických buněk. Poměr IgG/IgG4 je 41,4 procenta a počet IgG4-pozitivních plazmatických buněk je 15/HPF. Poměr IgG/IgG4 byl neočekávaně vyšší v opakované biopsii než v počáteční biopsii (původní zvětšení, × 100; O).

Cistanche tubulosa

Klinický průběh pacienta je znázorněn na obr. 3. Protože pacient onemocněl oligurem a jeho hladina kreatininu v séru se zvýšila na 2,48 mg/dl, byly k léčbě tubulointersticiální nefritidy podány 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolonu. Po snížení perorálního prednisolonu na 15 mg se jeho hladina sérového kreatininu zlepšila na 1,34 mg/dl; jeho sérové ​​komplementy C3 a C4 se zlepšily na 85 a 27, zatímco hladina beta 2-mikroglobulinu v moči klesla na 419 ug/ml a lymfadenopatie zmizela.

Obrázek 3. Klinický průběh. Klinický průběh pacienta. Po podání perorálního prednisolonu postupně klesaly hladiny sérového kreatininu a beta 2-mikroglobulinu v moči. PSL: prednisolon, b2MG: b2-mikroglobulin

Opakovaná biopsie ledviny byla provedena čtyři měsíce po zahájení PSL. Ve srovnání s počáteční biopsií opakovaná biopsie ukázala sníženou infiltraci zánětlivých buněk, ale nerovnoměrná fokální invaze lymfocytů a plazmatických buněk zůstala (obr. 2F) a intersticiální fibróza se rozšířila (obr. 2G). Nebyla zde žádná emperipoléza a pouze několik S100-pozitivních buněk (obr. 2H). Přestože počet IgG4-pozitivních buněk dramaticky poklesl na 8 buněk/HPF, poměr IgG4/IgG se zvýšil na 41,4 procenta (obr. 2I, J). Na základě nálezů druhé biopsie ledviny jsme určili, že tubulointersticiální nefritida byla projevem extranodálního RDD, nikoli onemocnění ledvin souvisejících s IgG{10}} (RKD).

Kapsle Cistanche

Diskuse

Zde uvádíme případ tubulointersticiální nefritidy u RDD napodobující IgG4-RD. Ačkoli několik předchozích zpráv diskutovalo o možnosti, že RDD a IgG4-RD spolu souvisejí, pokud je nám známo, toto je první zpráva, která diskutuje možnou souvislost mezi RDD a IgG4-RD v ledvinách. Revidovaná klasifikace histiocytózy z roku 2016 doporučuje vyhodnotit IgG4-pozitivní infiltraci plazmatických buněk u všech pacientů s RDD a klasifikovat je podle přítomnosti nebo nepřítomnosti syndromu IgG4 (6). Klasifikační kritéria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology 2019 pro IgG4-RD naopak doporučují histiocytózu vyloučit (7). Spojení mezi RDD a IgG{10}RD je tedy stále kontroverzní.

Tubulointersticiální nefritida je nejčastějším histologickým nálezem v případech s renálním postižením IgG4-RD a je naopak vzácná u ledvin RDD, která se typicky projevuje jako ledvinová masa. Porucha parenchymu ledvin u RDD je poměrně vzácná. Bylo hlášeno několik případů těžkého akutního poškození ledvin, ale ve většině těchto případů nebylo možné provést biopsii ledvin z důvodu zhoršení stavu pacienta (8, 9). Dosud byly zaznamenány pouze dva případy biopsií prokázané RDD manifestující se jako tubulointersticiální nefritida (10, 11). První případ RDD manifestující se jako tubulointersticiální nefritida měl S100-pozitivní a CD1anegativní histiocyty bez emperipolézy. Tento případ nebyl vyšetřen na IgG4-pozitivní infiltraci plazmatických buněk v ledvině a vyžadoval etoposid k úplné remisi [10]. Druhý případ RDD projevující se tubulointersticiální nefritidou byl identifikován jako tubulointersticiální nefritida indukovaná IgG-RD, ale nebyl vyšetřen na pozitivitu S100 (11). Tento případ adekvátně reagoval na léčbu steroidy, stejně jako náš případ. To stojí za zmínku, protože zatímco RDD, která nezahrnuje ledviny, má typicky benigní klinický průběh, prognóza ledvinového RDD je považována za špatnou.

Naše zjištění naznačují, že RDD s fenotypem podobným IgG4-RD může dobře reagovat na léčbu steroidy. Jinými slovy, některé případy, které jsou v současnosti diagnostikovány jako IgG 4-RKD s lymfadenopatií, mohou být RDD s tubulointersticiální nefritidou. V předpokládaných případech IgG4-RD s masivní cervikální lymfadenopatií, celkovými příznaky, jako je horečka nebo únava a dalšími atypickými klinickými projevy, doporučujeme biopsii lymfatických uzlin s vyšetřením na emperipolézu a S100- pozitivní buňky, aby se vyloučila možnost RDD s tubulointersticiální nefritidou (12).

V našem případě biopsie lymfatických uzlin odhalila emperipolézu některých S100-pozitivních buněk, což je jedno z vylučovacích kritérií pro IgG4-RD (7); tento nález nám umožnil diagnostikovat nodální RDD. Kromě toho však měl náš případ fenotyp podobný jako u IgG4-RD, včetně zvýšených IgG, IgG4 a IgE a také hypokomplementémie. Renální biopsie v našem případě ukázala poměr IgG4/IgG 38,4 procenta a IgG4-pozitivní počet plazmatických buněk 91/HPF. Tyto nálezy samy o sobě nestačily k tomu, aby nám umožnily odlišit RDD od IgG4-RD s postižením ledvin. Nicméně S100-pozitivní histiocyty v renální biopsii naznačovaly infiltraci RDD do renálních parenchymálních lézí. Ačkoli naše renální biopsie neprokázala žádnou emperipolézu, u extranodálních RDD se někdy vyskytuje malá emperipoléza (2). Naproti tomu emperipoléza byla pozorována u nádorových lézí extranodálního RDD postihujících ledviny (13). I když tedy diagnostika extranodálního RDD bez tvorby nádoru může být náročná, lze ji někdy zjednodušit vyšetřením S100-pozitivních histocytů v extranodálních lézích.

Standardizované Cistanche

Druhá biopsie po terapii prednisolonem prokázala zvýšený poměr IgG4/IgG a snížený počet S100-pozitivních histiocytů a IgG4-pozitivních buněk. Arai a kol. uvedli, že opakované biopsie v IgG4-RKD mají tendenci vykazovat snížený počet IgG4-pozitivních buněk a snížený poměr IgG4/IgG (14), což naznačuje, že náš případ nebyl typickým případem IgG{{ 7}}RD, ačkoli počet IgG-pozitivních buněk byl snížen. Navíc storiformní fibróza, která je charakteristickým znakem IgG4-RD, pozorovaná asi u poloviny pacientů, nebyla v našem případě pozorována ani při opakované biopsii (15). Předchozí zprávy o extranodální RDD na jiných místech, jako je nervový systém a pankreas, neobsahují žádné příklady pacientů napodobujících IgG4-RD s storiformní fibrózou nebo obliterativní flebitidou (16). Na základě všech našich klinických a patologických nálezů jsme u tohoto pacienta diagnostikovali tubulointersticiální nefritidu jako projev extranodálního RDD na rozdíl od IgG4-RKD.

Klasicky byla RDD považována za reaktivní proces vyskytující se v souvislosti s určitými zánětlivými onemocněními. V poslední době však sekvenování DNA nové generace odhalilo bodové mutace, jako jsou mutace KRAS a MAP2K1, ve 33 procentech případů RDD (17). Tyto studie ukázaly, že RDD má klonalitu a zahrnuje aktivaci dráhy MAPK. Nedávno byla u pacientů s autoimunitní pankreatitidou (AIP) detekována autoprotilátka proti lamininu 511-E8, což naznačuje, že IgG4-RD je autoimunitní onemocnění (18). RDD je zcela odlišná entita než IgG4-RD, ačkoli některé případy RDD napodobují klinické a patologické charakteristiky IgG4- RD. V současnosti se předpokládá, že patologický fenotyp IgG4-RD je způsoben pomocnými T buňkami (Th2) a regulačními T (Treg) buňkami (19). Zhang a kol. uvedli, že počty Treg buněk byly významně vyšší v extranodálních tkáních RDD než v reaktivních lymfatických uzlinách (20). Předpokládáme, že zvýšená regulace IL-6 a IL-4 z buněk Treg v RDD vede k fenotypu RDD, který napodobuje IgG4-RD. Kromě toho, jelikož byly v našem případě pozorovány hypokomplementémie a elevace IgE, navrhujeme, aby byly indukovány nejen u tubulointersticiální nefritidy způsobené IgG4-RD, ale také u nefritidy způsobené RDD a že vznikají stejným mechanismem u obě podmínky.

Na závěr jsme se setkali s případem tubulointersticiální nefritidy u RDD napodobujícího IgG4-RD. Předpokládáme, že extranodální RDD se může projevovat jako tubulointersticiální nefritida a že může existovat podskupina ledvin RDD, která napodobuje IgG4-RD, protože existují podskupiny extranodálních RDD, které napodobují IgG4-RD v jiných orgánech.

Reference

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Konsenzuální doporučení pro diagnostiku a klinickou léčbu Rosai-DorfmanDestombesovy choroby. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinusová histiocytóza s masivní lymfadenopatií (Rosai-Dorfmanova choroba): přehled entity. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Onemocnění související s IgG4-. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, a kol. Rosai-Dorfmanova choroba pankreatu vykazuje významné histologické překrývání s onemocněními souvisejícími s IgG4-. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmanova choroba prsu s variabilními IgG4 plus plazmatickými buňkami. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revidovaná klasifikace histiocytózy a novotvaru makrofág-dendrických buněčných linií. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Klasifikační kritéria American College of Rheumatology/Evropská liga proti revmatologii z roku 2019 pro onemocnění související s IgG4-. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR a kol. Jediný případ RosaiDorfmanovy choroby vyznačující se patologickými zlomeninami, selháním ledvin a cirhózou jater, léčený kladribinem v jediné složce. Přední Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazin N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfmanova nemoc odhalená selháním ledvin: kazuistika. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Akutní selhání ledvin u pacienta s Rosai-Dorfmanovou chorobou. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Překrývající se onemocnění související s imunoglobulinem G4-a Rosai-Dorfmanova choroba napodobující rakovinu plic. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Onemocnění související s IgG4-: co potřebuje vědět hematolog. Hematologie 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmanova nemoc genito-močových cest: analýza šesti případů z varlat a ledvin. Histopathology 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointersticiální fibróza u pacientů s onemocněním ledvin souvisejícím s IgG4-: patologické nálezy při opakované biopsii ledvin. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validace diagnostických kritérií pro onemocnění ledvin související s IgG4- (IgG4-RD) 2011 a návrh nové verze pro rok 2020. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, a kol. Rosai-Dorfmanova choroba napodobující4-nemoc související s IgG: zkušenost jediného centra v Číně. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP a kol. Vzájemně se vylučující recidivující mutace KRAS a MAP2K1 u Rosai-Dorfmanovy choroby. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 je cílový antigen u autoimunitní pankreatitidy. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T a kol. Klinickopatologická diferenciální diagnostika onemocnění souvisejících s IgG4-: historický přehled a návrh kritérií pro vyloučení mimikerů onemocnění souvisejících s IgG4-. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Podskupina Rosai-Dorfmanovy choroby vykazuje znaky onemocnění souvisejících s IgG4-. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 a Toshiyuki Komiya 1

１Oddělení nefrologie, Kansai Electric Power Hospital, Japonsko,

２Oddělení revmatologie, Kansai Electric Power Hospital, Japonsko,

３Oddělení hematologie, Kansai Electric Power Hospital, Japonsko,

４Oddělení diagnostické patologie, Kansai Electric Power Hospital, Japonsko