Synopse o stárnutí – teorie, mechanismy a vyhlídky do budoucna
May 07, 2022
prosím klikněteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
Abstraktní:Odpověď na otázku, proč stárneme, se rovná odpovědi na otázku, co je život sám. Existuje nespočet teorií o tom, proč a jak stárneme, ale až donedávna byla samotná definice stárnutí-senescence stále nejistá. Zde shrnujeme hlavní pohledy na různé modely stárnutí, se zvláštním důrazem na biochemické procesy, které doprovázejí stárnutí.
Ačkoli je stárnutí ze své podstaty složité, vyznačuje se četnými změnami, které probíhají na různých úrovních biologické hierarchie. Proto zkoumáme některé z nejdůležitějších změn, ke kterým dochází během stárnutí, a nakonec podáváme přehled o současném stavu nových terapií stárnutí a o budoucnosti této oblasti výzkumu.
Z tohoto multidimenzionálního přístupu je zřejmé, že je nezbytný integrativní přístup, který spojuje výzkum stárnutí se systémovou biologií a je schopen poskytnout nové poznatky o tom, jak a proč stárneme.
Klíčová slovaStárnutí;Stárnutí; Terapie proti stárnutí; Biochemie; Biologie
1. Úvod
Stárnutí je téma, které v dějinách uchvacovalo jak vědce, tak filozofy.puritans vitamín CPro Platóna (428-347 př. n. l.) ti, kteří žili déle, dosáhli filozofického chápání smrtelného života, což vedlo k touze po pochopení věčných myšlenek a pravd mimo smrtelný svět (Baars, 2012): „po moudrosti a jistotě skutečného přesvědčení má člověk štěstí, získá-li je i na pokraji stáří“ (Cary et al, 1852). Ale asi nejpřesněji lidské vnímání stárnutí pochází od Giacoma Leopardiho (1798-1837): „Stáří je nejvyšší zlo, protože nás připravuje o všechna potěšení a zanechává nám jen chuť na ně. přináší s sebou všechna utrpení. Přesto se bojíme smrti a toužíme po stáří“ (Leopardi et al., 1905).
V nejširším smyslu se stárnutí týká pouze změn, ke kterým dochází během života organismu, i když rychlost, s jakou k nim dochází, se značně liší (Kirkwood, 2005).
V důsledku toho taková definice zahrnuje změny, které nejsou nutně škodlivé, jako jsou vrásky a šedivění vlasů u lidí, které neovlivňují životaschopnost jedince. Jak uvedl Anton a spolupracovníci (Anton et al, 2005), fenotyp je konečným výsledkem interakce mezi genotypem a vnějšími faktory:
Aby biogerontologové odlišili tyto neškodné změny od těch, které vedou ke zvýšenému riziku onemocnění, invalidity nebo smrti, používají při popisu stárnutí přesnější termín senescence (Dollemore, 2002). Senescence je tedy postupné zhoršování tělesných funkcí v průběhu času a normální lidské stárnutí bylo spojeno se ztrátou komplexnosti v širokém spektru fyziologických procesů a anatomických struktur (Goldberger et al. 2002), včetně krevního tlaku (Kaplan et al. al., 1991), intervaly kroku (Hausdorff et al., 1997; Teriér a Deriaz, 2011), respirační cykly (Peng et al., 2002; Schumann et al., 2010) a vidění (Azemin et al.. 2012), mimo jiné, jako je posturální dynamika (Manor et al., 2010), což v konečném důsledku vede ke snížení plodnosti a zvýšenému riziku nebo úmrtnosti (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).co je cistancheZde však budeme odkazovat na inkluzívnější termín "stárnutí", vzhledem k jeho rozsáhlému použití v literatuře. Ačkoli stárnutí může být definováno jako rozpad samoorganizujících se systémů a snížená schopnost adaptace na prostředí (Vasto et al., 2010), stále se jedná o poměrně složitý biologický proces s nedostatečně pochopeným mechanismem(y) regulace. Vysvětlení mechanismů stárnutí se nečekaně zkomplikovalo. Kde gerontologové kdysi hledali jedinou, všezahrnující teorii, která by mohla vysvětlit stárnutí, jako je jediný gen nebo úpadek imunitního systému, nyní zjišťují, že více procesů, které se kombinují a interagují na mnoha úrovních, je založeno na proces stárnutí (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Tyto procesy probíhají nejen na buněčné a molekulární úrovni, ale také na tkáních a orgánových systémech. Relativně mladá věda o stárnutí si nyní stále více uvědomuje biochemické mechanismy, které stárnutí způsobují nebo na něj reagují (Yin a Chen, 2005). Gerontologický výzkum tedy v současnosti stojí na chemii a biochemii, protože ty jsou jádrem procesů stárnutí. Probíhají pokročilé analytické studie k pozorování a identifikaci změn v živých organismech souvisejících s věkem. Současně nové metodologie syntetické a lékařské chemie poskytují nástroje s malými molekulami pro úplné objasnění složitých biologických drah, stejně jako potenciální terapeutika prodlužující životnost (Ostler, 2012). Abychom však lépe pochopili, jak mohou přispět k rozšíření znalostí o mechanismech stárnutí, je nutné prozkoumat, jaké jsou převládající teorie o tom, proč a jak stárneme. Proto rozsáhle přezkoumáme a zhodnotíme převládající teorie stárnutí se zaměřením na hlavní chemické, biologické, psychologické a patologické aspekty tohoto procesu.sistancheDiskuse o různých modelech stárnutí zdůrazní naléhavou potřebu systémových přístupů, které poskytují nový, integrující pohled na výzkum stárnutí.
Cistanche může proti stárnutí
2. Teorie stárnutí a jak formují definice stárnutí
Existuje mnoho rozšířených teorií o tom, proč dochází ke stárnutí. Obecně to považují za naprogramovaný vývoj (Tower, 2015a), ačkoli mnozí nesouhlasí a debata stále probíhá (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). V roce 1990 se Medveděv pokusil racionálně klasifikovat četné teorie stárnutí, které přesáhly 300 (Medveděv, 1990). Stárnutí bylo připisováno molekulárnímu zesítění (Bjorksten, 1968), poškozením způsobeným volnými radikály (Harman, 1993), změnám v imunologických funkcích (Effros, 2005), zkrácení telomer (Kruk et al., 1995) a přítomnosti senescenčních genů v DNA (Warner et al, 1987). V poslední době se však stále více přijímá jednotná teorie zahrnující geny, výkon systémů genetické údržby a oprav, prostředí a náhodu (Rattan, 2006), což zdůrazňuje potřebu systematické a integrativní analýzy procesu stárnutí. Obrovské množství výzkumů týkajících se stárnutí a procesů souvisejících se stárnutím téměř znemožňuje podat úplný přehled o teoriích stárnutí, které byly předloženy. Většinu z nich, pokud ne všechny, lze však rozdělit do dvou kategorií: teorie chyb a hypotézy programů, které budou prozkoumány v následujících částech. Lze uvažovat o třetí kategorii – kombinované teorii –, která obsahuje určité prvky obou skupin (obr. 1). Taková kategorizace je subjektivní a byly navrženy jiné (Baltes a kol., 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina a kol., 2007; Weinert a Timiras, 2003). Jako takový bude diskutován pouze stručný popis těchto převažujících teorií. Nicméně, navzdory jakékoli teorii, všechny mají za cíl odpovědět na jednu otázku: co je příčinou stárnutí? Bez ohledu na pracovní hypotézu je třeba vzít v úvahu, že základní předpoklad, že existuje jedna jediná příčina stárnutí, nemusí být správný. Navíc gerontologové možná budou muset čelit možnosti, že nemusí existovat univerzální příčina stárnutí platná pro všechny živé organismy.
(1) Teorie programů
Teorie programovaného stárnutí, někdy označované jako teorie aktivního nebo adaptivního stárnutí, naznačují, že s věkem dochází k záměrnému zhoršování, protože omezená délka života má za následek evoluční výhody (Goldsmith, 2012).
Po mnoho let se o programovaném stárnutí diskutovalo a některé studie tuto hypotézu potvrdily. Například Unal a kol. (201l) navrhli, že existují mechanismy, které zachovávají integritu spor stárnoucích diploidních kvasinkových buněk. Zdá se, že prostřednictvím těchto mechanismů stárnoucí diploidní buňky, které jsou indukovány ke sporulaci, ztrácejí všechna poškození související s věkem až do bodu, který již není detekovatelný, ačkoli předpoklad, že tato zjištění lze extrapolovat na vyšší organismy, byl zpochybněn (Bilinski et al. .,2012).
Dosud. ačkoli vývoj a morfogenezi lze snadno chápat jako naprogramované, protože jsou konečným výsledkem určené sekvence molekulárních a buněčných událostí navržených tak, aby produkovaly daný fenotyp (Austad, 2004), stárnutí je většinou chápáno jako rozklad. Pokud je stárnutí skutečně naprogramováno, zůstává účel takového programu nejasný. Někteří navrhli, že stárnutí může představovat altruistický plán (Longo et al., 2005), tím, že eliminuje jedince v postreprodukčním věku, kteří by soupeřili o zdroje, vyhýbali se přelidnění a podporovali adaptaci prostřednictvím sledu generací (Kirkwood Thomas a Melov , 2011). Zastánci tohoto názoru zdůrazňují, že podobnosti mezi biochemickými cestami, které regulují stárnutí v organismech, jako jsou kvasinky, mouchy a myši, spolu s důkazy konzistentními s programovanou smrtí lososů a jiných organismů naznačují možnost, že k programovanému stárnutí může dojít vyšší eukaryota (Longo et al, 2005). Navíc by tento plán mohl být výsledkem „stárnoucích genů“ (de Magalhaes, 2013). Nicméně, pokud by tomu tak bylo, pak by takové mechanismy byly jistě náchylné k inaktivaci a navzdory mnoha genovým mutacím byly popsány jako mutace prodlužující život (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman a Johnson ,1988; Melendez et al., 2003) nebyl hlášen žádný, který by rušil proces stárnutí (Kirkwood, 2011). Je třeba poznamenat, že u některých modelových organismů bylo prokázáno, že geny hrají klíčovou roli ve stárnutí. Ve skutečnosti první popsaná mutace, která přinesla významné prodloužení životnosti Caenorhabditis elegans, byla v age-Igene, což mělo za následek 65% prodloužení střední délky života a 110% prodloužení maximální délky života tohoto organismu. Johnson, 1990). Od té doby bylo identifikováno mnoho mutací, které vedou k prodloužení životnosti u C. elegans, z nichž většina zahrnuje geny, které jsou homology složek dráhy inzulínu/IGF (inzulínu podobný růstový faktor) (Mattson, 2003), jmenovitě, daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) a sir2.1 (Guarente a Kenyon, 2000), u kterých bylo zajímavé, že interakcí prodlužují životnost u C. elegans (Berdichevsky et al. ., 2006).
C. elegans, složený převážně z postmitotických buněk, je jedním z nejvíce studovaných modelových organismů. S délkou života v rozmezí od dnů do několika týdnů bylo zjištěno, že za kalorického omezení (CR) a/nebo přeplněných podmínek může C.elegans vstoupit do alternativní vývojové dráhy podobné stázi, nazývané dauer (Riddle et al., 1981 ). Tato dráha sestává ze zástavy vývoje, která vede ke zvýšené dospělosti (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). Toto zastavení naznačuje, že alespoň částečně jsou stárnutí a vývoj spojeny u C.elegans, stejně jako u jiných bezobratlých (Brakefield et al. 2005). Avšak kromě závažnosti omezení (o 30-70 procent méně kalorií než kontrolní skupina) závisí stupeň prodloužení života u C. elegans na mnoha faktorech, jmenovitě na věku při nástupu omezení (Weinert a Timiras , 2003). Ačkoli poskytují některé klíčové poznatky o dlouhověkosti, bezobratlí jsou přesto vzdálenými zvířecími modely a pravděpodobně nereprezentují lidskou biologii a fyziologii.
Endokrinní systém byl také považován za zapojený do „ukazování času“, protože hladiny hormonů, jako je růstový hormon (GH) a jeho odpovídající downstream cílový inzulinu podobný růstový faktor I (IGF-1) s věkem klesají, myšlenka, že takové změny způsobují stárnutí, byla navržena před několika desetiletími (Hammerman, 1987; Ho a kol., 1987; Rudman, 1985) a u potkanů nedostatek produkce růstového hormonu (ztráta funkčních mutací v jámě{101} {5}} lokus) byl spojen s prodloužením životnosti a opožděným imunitním stárnutím (Flurkey et al 2001). Vzhledem k tomu, že mozek reguluje endokrinní systém, objevila se neuroendokrinní teorie stárnutí jako hlavní hormonální teorie stárnutí (Finch, 2014; Meites, 2012), a není divu, že mnoho produktů proti stárnutí se zaměřuje na obnovení hladin specifických hormonů u starších lidí (Elewa a Zouboulis, 2014; Sah et al..2013). Některé studie podpořily myšlenku, že inzulínová dráha je spojena s lidskou dlouhověkostí, protože jedinci s mutovaným Prop-Igenem – hypofyzárním transkripčním faktorem, jehož mutace způsobuje nanismus (Krzisnik et al., 2010) – mohou žít déle a pacienti s GH a IGF -1 nedostatky vykazují známky předčasného stárnutí, přestože ve skutečnosti žijí déle (Anisimov a Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Někteří navrhli, že takové mechanismy by mohly být aktivovány snížením buněčné replikace (Kushner, 2013) nebo že mohou fungovat na základě antioxidační regulace (Vitale et al., 2013). Bez ohledu na mechanismus je nyní jasné, že prvotní předpoklad, že proces stárnutí je řízen hormonálními změnami, ke kterým s věkem dochází, je nepodložený. Pokles signalizace GH/IGF-1 prodlužuje životnost, nikoli naopak (de Magalhaes, 2013), a v širším měřítku mohou hormonální změny regulovat stárnutí jako nepřímý důsledek vývojového programu. Nerovnováha v chemických procesech způsobená rozdílnou genovou expresí a hormonálními změnami může přispívat ke stárnutí, ale zatím taková tvrzení zůstávají v rovině spekulací. Kromě toho se zdá, že významné rozdíly v délce života pozorované u mnoha druhů za stejných podmínek naznačují, že neexistuje žádná předem určená časová osa pro stárnutí. Za určitých podmínek tedy může být možné prodloužit nebo zkrátit životnost, což vede k hypotéze, že stárnutí není předem dané, ale spíše konečným výsledkem mechanismu „opotřebování a roztržení“.
ge teorie
Evoluční biologové mohou tvrdit, že ke stárnutí dochází v důsledku absence přirozeného výběru v postreprodukční fázi života (Johnson et al., 1999). Stárnutí tedy není naprogramováno; místo toho je to absence výběru pro údržbu (Medawar, 1952). Ačkoli jsou takové teorie stárnutí subjektivně přitažlivé, protože poskytují lék na stárnutí, akumulace poškození je spontánní proces řízený entropií a jako takový může být jeho kinetika geneticky a environmentálně modulována, což má za následek širokou škálu délek života. pozorujeme (Aledo a Blanco, 2015).
Mezi teoriemi poškození převládá myšlenka oxidativního poškození (Harman, 1981). Reaktivní formy kyslíku (ROS) – částečně redukované meziprodukty kyslíku, které mohou být radikálové nebo neradikálové molekuly (Zelickson et al., 2013) – vznikají během metabolismu prostřednictvím řady vzájemně souvisejících reakcí Eq. (1)-(4)(Novo a Parola,2008) a má se za to, že vedou ke kumulativnímu poškození DNA, proteinů a lipidů (Piedrafita et al.2015:Rinnerthaler et al.,2015; Thanan et al.,2014)( Obr. 2) pozorované v průběhu života (Freitas et al, 2013) (obr. 3). Přibližně 2-3 procent přijatého kyslíku je chemicky redukováno přidáním jednotlivých elektronů. Neúplná redukce kyslíku může generovat různé biologicky relevantní ROS, jako je peroxid vodíku, aniontový radikálový superoxid a hydroxylový radikál (Johnson et al. 1999). Elektronový transportní řetězec v mitochondriích, nikotinamid adenindinukleotid fosfát oxidázy (NADPH oxidáza) a 5-lipoxygenáza jako tři hlavní zdroje ROS v živých buňkách (Novo a Parola, 2008). Několik studií poukázalo na relativně nahodilé molekulární poškození, které ROS způsobuje lipidům (Shah et al., 2001), proteinům (Mishra et al., 2011) a nukleovým kyselinám (Dizdaroglu, 1992), a bylo prokázáno, že expozice ROS spouští specifické mechanismy zaměřené na neutralizaci jejich účinků (Silva et al., 2015).
Čtyřelektronové redukční reakce tvořící H2O z O2
Navíc je známo, že oxidační stres ovlivňuje translaci i obrat proteinů (Vogel et al., 2011) a bylo prokázáno, že přispívá k buněčné signalizaci kontrolovaným způsobem (Cassina et al., 2000; Inoue et al., 2003; Sata et al. al, 1997). Předpoklad, že stárnutí může být způsoben ROS, byl dále podložen studiemi zahrnujícími transgenní zvířata pro geny kódující antioxidanty. Životnost Drosophila melanogaster byla prodloužena nadměrnou expresí superoxiddismutázy (SOD) a katalázy, obou antioxidačních enzymů (Orr a Sohal, 1994; Tower, 2015b), a takové modulace genu lze dosáhnout příjmem potravy (Wang et kol., 2015). Naproti tomu myši vyřazené pro GPX1 (kódující glutathionperoxidázu), SOD1, SOD2 nebo SOD3 nevykazovaly fenotyp rychlého stárnutí, což vedlo k normálním myším (Ho et al, 1997) nebo zvířatům, která vypršela během krátké doby v důsledku srdeční selhání (Melov et al., 1998). To může být způsobeno tím, že, jak bylo prokázáno u C. elegans, nadměrná exprese SOD prodlužuje životnost nikoli prostřednictvím zvýšeného odstraňování O2“, ale aktivací transkripčních faktorů podporujících dlouhověkost (Cabreiro et al., 2011).
Tento článek je převzat z rukopisu Aging Res Rev. Author; k dispozici v PMC 2018 června 07.