Studie o léku pravidelnost tradiční chineské medicíny při léčbě benigní hyperplazie prostaty a jeho síťové farmakologie ⅱ

2. Přehled výzkumu západní medicíny o benigní hyperplázii prostaty (BPH)

2.1 Epidemiologie BPH

BPH je běžné onemocnění mezi muži středního věku a starších. Podle metaanalýzy založené na domácí literatuře je celková prevalence BPH u mužů starších 40 let36.6%. Míra prevalence podle věkové skupiny je následující:

Věk 40–49:29.0%

Věk 50–59:29.0%

Věk 60–69:44.7%

Věk 70–79:58.1%

Věk 80 a více:69.2%

Prevalence v městských a venkovských oblastech se liší, s41.5%v městských oblastech a38.6%Ve venkovských oblastech [^47]. Celkově má ​​BPH vysokou prevalenci v Číně a míra se s věkem výrazně zvyšuje. Prevalence je vyšší v městských než ve venkovských oblastech.

Půlníky bylinné cistanche pro ochranu zdraví prostaty

2.2 Patogeneze BPH

2.2.1 Androgeny a jejich interakce s receptory

Androgeny jsou v současné době považovány za nejdůležitější regulační orgány růstu prostaty. Dva hlavní androgeny jsouTestosteron (t)aDihydrotestosteron (DHT). Mezi nimi je DHT účinnější aktivní metabolit, převedený z testosteronu5a-reduktáza. U lidí existují dva typy 5a-reduktázy:

Typ I.: Nalezeno hlavně v játrech a kůži

Typ II: Hlavně v prostatě

Studie to ukázalyTyp II 5a-reduktázahraje rozhodující roli ve vývoji BPH [^48]. Hladiny DHT v prostatě jsou výrazně vyšší než v séru, zejména u starších mužů. DHT se váže s vysokou afinitouAndrogenní receptory (AR)V buňkách prostaty, podporující proliferaci prostatických epiteliálních a stromálních buněk [^49] [^50].

V 70. letech 20. století JD Wilson a další prokázali, že DHT je klíčovým faktorem růstu prostaty. Ne všichni starší muži s vysokými hladinami DHT se však vyvíjejí BPH, což naznačuje, že další faktory---jako jsou citlivosti receptoru a místní mikroprostředí-zahrnují také [^51] [^52]. Studie zjistily, že exprese AR s věkem významně neklesne, ale aktivita AR a downstream cesty mohou být změněny, což ovlivňuje vývoj a progresi BPH [^53].

Estrogeny a receptory

EstrogenyHrají také roli v patogenezi BPH. U stárnoucích mužů zůstává hladina estrogenu relativně stabilní nebo dokonce zvyšuje, zatímco hladiny testosteronu klesají a narušují rovnováhu androgen -estrogen. Estrogen může působit naEstrogenové receptory (ER)v prostatické tkáni, včetně:

Erα: Podporuje proliferaci

Erp: Inhibuje růst a vyvolává apoptózu

Nerovnováha mezi expresí ERa a ERp může podpořit vývoj BPH [^54] [^55]. Stimulace estrogenu může také zvýšit expresiprvky odezvy estrogenu (ERE)V buňkách prostaty aktivující geny spojené s proliferací a zánětem [^56].

2.2.2 Růstové faktory

Růstové faktoryjsou další klíčovou skupinou regulátorů zapojených do růstu buněk, proliferace, diferenciace a migrace. S BPH je spojeno několik růstových faktorů, včetně:

Faktory růstu fibroblastů (FGFS)

Inzulínový růstový faktor (IGF)

Transformující růstový faktor-P (TGF-P)

Epidermální růstový faktor (EGF)

U lidí rodina FGF zahrnuje 23 podtypů, z nichž mnohé bylo zjištěno, že stimulují prostavu epitelu a stromální buněk v prostatě. Mezi nimi:

FGF -2(Základní fibroblastový růstový faktor, BFGF) je vysoce exprimován ve stromální složce BPH

Studie to ukázalyHladiny FGF -2 jsou 2–3krát vyšší v tkáni BPHVe srovnání s normální tkáň prostaty [^65] [^66]

Pokračující výzkum Roquiera a dalších dále potvrdil roli růstových faktorů v patogenezi BPH.

2.2.2 Růstové faktory (pokračování)

FGF -7, také známý jakoRůstový faktor keratinocytů (KGF), je vysoce exprimován v tkáních BPH [^67]. FGF -7 podporuje proliferaci epiteliálních buněk odvozených z urogenitálního sinusu a má malý účinek na bazální buňky. Pokusy na zvířatech potvrdily, že FGF -7 významně podporuje proliferaci BPH buněk [^69]. Studie to také zjistilyVýraz FGF -7 se zvyšuje během raných fází BPH, navrhuje jeho možnou roli hlavního iniciačního faktoru. Úrovně FGF -6 a FGF -9 jsou také zvýšeny v tkáních BPH, přičemž FGF -9 ukazuje zvláště vysokou expresi ve stromálních tkáních, což ukazuje na roli při proliferaci stromálních buněk [^70]. Poměrně,FGF -2ukazuje silnější aktivitu při podpoře proliferace epitelových buněk [^71]. FGF -10, který úzce souvisí s FGF -7, je také vysoce exprimován v BPH a přispívá k proliferaci epitelu a hyperplázii prostaty [^72].

Inzulínové růstové faktory (IGF), včetněIGF-I a IGF-II, jsou multifunkční růstové faktory, které podporují buněčnou proliferaci a diferenciaci. IGF je široce distribuován v prostatě a je regulován pomocí androgenů. Studie to ukázalyIGF-I se vyrábí hlavně ve stromě prostaty, zatímco IGF-II je exprimován jak v epitelu, tak v stromě [^73]. Kromě tohoProteiny vázání IGF (IGFBPS)obzvláštěIgfbp -3 a igfbp -4, regulovat biologickou dostupnost a aktivitu IGF [^74]. Aberace v ose IGF/IGFBP mohou podporovat progresi BPH zvýšením signalizace IGF nebo snížením apoptózy.

Transformující růstový faktor-P (TGF-P)je velká rodina cytokinů zapojených do regulace buněčného růstu. Mezi nimi,TGF-piinhibuje epiteliální proliferaci a podporuje stromální fibrózu [^78]. Indukuje také TGF-piEpitelial-mezenchymální přechod (EMT), přispívající k remodelaci tkáně prostaty [^79]. Naproti tomuTGF-P2je více spojen se zánětlivými reakcemi a může dále přispívat k progresi BPH [^84].

Stručně řečeno, různé růstové faktory a signální dráhy jsou hluboce zapojeny do patogeneze BPH, ačkoli jejich přesné regulační mechanismy zůstávají plně objasněny.

2.2.3 Zánětlivé faktory

BPH je úzce spojen s chronickým zánětem. Ve studii 167 pacientů s BPH,75–90%tkání prostaty vykazovaly známky zánětu. Zánětlivé cytokiny podporují glandulární epiteliální a stromální hyperplázii, včetně nadměrné expreseFGF -2 a FGF -21, což má za následek zvýšenou buněčnou proliferaci a sníženou apoptózu [^85] [^86].

Studie identifikovaly zvýšené úrovněIl -2, il -4, il -7 a IFN-yv tkáních BPH [^88–90]. Il -2 a il -7 Propagujte proliferaci epiteliální, zatímco il -8 může vyvolat proliferaci bazálních buněk.Inhibiční cytokin makrofágů -1 (MIC -1)je také zvýšen v tkáních BPH a může podporovat zánětlivé reakce. NavícCox -2, klíčový enzym v syntéze prostaglandinu, je upregulován v tkáních BPH [^91] [^92]. Příčinný vztah mezi zánětem a progresí BPH však zůstává nejasný.

2.3 Léčba benigní hyperplazie prostaty

2.3.1 Ostražité čekání

Ostražité čekání je neinvazivní strategie řízení používané hlavně pro pacienty sMírné příznaky dolních močových cest (LUT), definované jakoIPSS ≤ 7, nebo pro starší pacienty sMírné až závažné příznaky(IPSS> 8), kteří nejsou vhodní pro aktivní zásah z důvodu špatného obecného zdraví nebo osobních preferencí [^93].

2.3.2 Farmakologická léčba

Farmakologická terapie je základem léčby pacientů se středně těžkou až těžkou LUT. Cílem je zlepšit příznaky, zpoždění progrese onemocnění a snížit potřebu chirurgického zásahu a přitom zachovat kvalitu života a minimalizovat nepříznivé účinky.

2.3.2.1 α 1- Blokátory adrenergních receptorů

α 1- blokátoryAktujte uvolněním hladkého svalstva v krku prostaty a močového měchýře, čímž se uvolňujeme obstrukci moči. Pomáhají zvýšit maximální průtok moči a snižovat zbytkovou moč. Mezi běžné drogy patříTamsulosin, alfuzosin, terazosin, doxazosin, aSilodosin. Tyto léky jsou léčbou první linie pro BPH, zejména u pacientů s dynamickou obstrukcí [^94].

Nepříznivé účinky mohou zahrnovatzávratě, hypotenze, únava nebo retrográdní ejakulace. Nedoporučují se u pacientů s významným zvětšením prostaty nebo pacientů s hypotenzí.

2.3.2. 2 5 α-reduktase Inhibitors (5- Aris)

5- Arisinhibují přeměnu testosteronu naDht, což vede ke snížení objemu prostaty a apoptóze epiteliálních buněk. Existují dva hlavní typy:

Finasterid(Selektivně inhibuje 5a-reduktázu typu II)

Dutasteride(inhibuje typ I i ​​II)

Tyto léky jsou zvláště účinné pro pacienty senlarged prostate volume (>30 ml)a vysoké hladiny DHT. Pomáhají zlepšovat příznaky a snižovat riziko retence moči a potřebě chirurgického zákroku. Může však trvat úlevu od symptomů3–6 měsíců[^95]. Mezi běžné vedlejší účinky patřísnížená libido, erektilní dysfunkce, agynekomastia.

2.3.2.3 m antagonisté receptoru

M antagonisté receptoruInhibují muskarinové receptory, především podtypy M2 a M3, které pomáhají zmírnit nadměrnou aktivitu detrusoru a snižovat citlivost močového měchýře, čímž zmírňují příznaky nižších močových cest (LUT) u pacientů s BPH. V současné době léky se selektivitou pro receptory M2 a M3, napříkladOxybutyninatolterodin, jsou běžně používány. Tyto léky se většinou používají u pacientů s BPH sPříznaky skladováníStejně jako naléhavost moči, nokturie a časté močení, zejména když je zbytkový objem moči menší než 50 ml. Mohou však způsobit vedlejší účinky, napříkladsucho v ústech, závratě, zácpa, rozmazané viděnía retence moči. Proto jsou antagonisté receptoru MNedoporučuje se pro pacienty s významnou zbytkovou moč nebo retence moči[^95].

2.3.2.4 Inhibitory PDE5

Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i)Zvyšte intracelulární hladiny CGMP, což vede k relaxaci hladkého svalstva, což může snížit nižší odolnost proti močovým traktům a zlepšit tok moči. Ačkoli původně se používá k léčbě erektilní dysfunkce, důkazy z metaanalýzy to naznačujíPDE5i může snížit IPSS a zlepšit erektilní funkci (iief)u pacientů s BPH. Jejich účinek naMaximální tok moči (QMAX)je omezený. PDE5i jsou obecně dobře tolerovány, s mírnými nepříznivými účinky, jako napříkladnosní přetížení a spláchnutí[^96].

2.3.2.5 β 3- Agonisté adrenergního receptoru

β 3- Adrenergní agonisté receptoruAktujte na detruzorovém hladkém svalstvu P3 receptory pro podporu relaxace a zmírňování symptomů hyperaktivního močového měchýře (OAB). Ačkoli se primárně používají pro OAB, mohou také přínosem pro pacienty s BPH s dráždivými příznaky. Mezi běžné vedlejší účinky patříHypertenze, bolesti hlavy a suchová ústa. Upozorní se při použití u pacientů s hypertenzem [^98].

2.3.2.6 Fytoterapie

Aktuálně používanéRostlinné terapiezahrnoutSerenoa repens (Saw Palmetto), Pygeum Africanum, Cucurbita Pepo (extrakt z dýňového osiva),aTadenan (African Plum Extract). Tyto bylinné extrakty mohou zmírnit LUT, snížit zánět prostaty a do určité míry zlepšit QOL [^99]. Vzhledem k jejich mírným účinkům a profilu s nízkým bočním účinkem jsou vhodné pro dlouhodobé používání a pro pacienty s mírnými příznaky. K potvrzení jejich účinnosti před rozsáhlým použitím při léčbě BPH jsou však zapotřebí další klinické studie.

2.3.3 Chirurgická léčba

Chirurgie zůstává nejúčinnější léčbouMírné až těžké BPHzejména u pacientů s komplikacemi, jako jeKameny močového měchýře, opakující se zadržení moči nebo poškození horních cest v moči. Mezi chirurgické možnosti patří:

Transuretrální resekce prostaty (TURP)

Transuretrální řez prostaty (TUIP)

Holmium Laser Enukleace prostaty (Holep)

TURP je považován za zlatý standard pro operaci BPH.Minimálně invazivní technikynapříkladlaserová odpařování, mikrovlnná ablace a ablace jehlyse stále více používají. Pro pacienty sprostate volume >80 ml, mohou být použity otevřené nebo laparoskopické postupy.

3. závěr

Chirurgie je dlouho považována za nejúčinnější léčbu BPH, zejména ve středně těžkých až těžkých případech. Ačkoli jsou chirurgické výsledky pozitivní, rizika jakokrvácení, retence moči, snížená sexuální funkce, retrográdní ejakulace, infekce, a může dojít k opakování. Pacienti skardiovaskulární nebo plicní komorbiditynemusí dobře tolerovat chirurgii.

Proto v mírných až středních případechléčba zůstává léčbou první linie. Současné léky, jako jeα 1- blokátory, 5a-reduktázové inhibitory, a kombinovaná terapie prokázala dobrou účinnost při zmírňování symptomů, zpoždění progrese onemocnění a snižování potřeby chirurgického zákroku. Některé léky však mohou způsobit nepříznivé účinky, jako jeHypotenze, snížená libido a gynekomastie, což nelze ignorovat.

Bylinné lékyse v Číně široce používají kvůli jejichMírné účinky a méně vedlejších účinků, ale jejich účinnost zůstává kontroverzní kvůli nedostatkuvysoce kvalitní důkazy. Tradiční čínská medicína (TCM) je cenným zdrojem a mnoho terapií založených na TCM je zakořeněno v holistických a individualizovaných zásadách léčby. Však,Klinické studie na TCM pro BPH jsou omezené, a mechanismy účinku nejsou stále dobře pochopeny.

Je to nutnéstandardizovat a modernizovat výzkum TCM, rozvíjetProtokoly léčby založené na důkazech, a integrovatKlinická farmakologie a síťová farmakologieProzkoumat farmakodynamika bylinných sloučenin a aktivních složek. To bude podporovat vývojbezpečná, efektivní a cenově dostupná ošetření BPH.