Jednocentrová studie hodnotící účinky nové topické kombinace retinolu a kanabidiolu na pokožku obličeje

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

Abstraktní

Pozadí:Zatímco je známo, že retinol snižuje výskyt jemných linek a vrásek, je spojen s dráždivými účinky. V kombinaci s kanabidiolem rozpustným ve vodě (CBD; CR Topical) však CBD může působit tak, že snižuje oxidační stres a zánět, zmírňuje podráždění retinolem a dále zlepšuje vzhled pokožky prostřednictvím nezávislých mechanismů proti stárnutí.

Cíle: Zhodnotit účinnost a snášenlivost přípravku CR-Topical pro zlepšení pokožky obličeje.

Metody:V této prospektivní pilotní studii zaměřené na jediné centrum si 9 pacientek a jeden pacient ve věku 20 až 53 let, kteří vykazovali nedokonalosti pleti obličeje (viditelné póry, dehydratace, drsnost a/nebo statické/dynamické vrásky), aplikovali CR-Topical na celý obličej jednou denně po dobu 42 dní. Výsledky byly měřeny ve dnech 1, 21 a 42 pomocí Globální hodnotící škály (GRS) s komplexní analýzou kůže pacientem a vedoucím zkoušejícím, jakož i zaslepeným kontrolorem (plastický chirurg s certifikací rady).cistanche prodloužení životnostiDynamická videa a statické snímky byly pořízeny před a po léčbě a byly dokončeny průzkumy spokojenosti pacientů.

Výsledky: Bylo pozorováno celkové zlepšení ve všech 13 doménách, s největšími průměrnými rozdíly u viditelných pórů (2.0;95 procent Cl,1.5-20,5), dehydratace (2.{{8). }};95 procent Cl,1.4-2,6),drsnost povrchu (1,8;95 procent Cl,1.2-2,4), statické vrásky (1,8;95 procent Cl, 1.{101} {23}}.5) a dynamické vrásky (1,6;95 procent Cl, 0.8-2.3). Spokojenost pacientů (100 procent) a ochota doporučit produkt ostatním (90 procent) byla vysoká a snášenlivost CR-Topical byla vynikající.

Závěry:CR-Topicalis účinný při zlepšování globální kvality pleti, včetně statických a dynamických vrásek. Tato studie také použila při hodnocení 4-rozměrovou analýzu, což je nová a rozvíjející se metoda.

Stárnutí kůže je ovlivněno řadou faktorů, včetně vnějších faktorů, jako je vystavení ultrafialovému (UV) světlu, špatná strava nebo znečišťující látky, a vnitřních faktorů, jako je ztráta kolagenu a elastinu v průběhu času.“ Vnitřní stárnutí kůže je částečně způsobeno sníženou kapacitou keratinocytů, fibroblastů a melanocytů proliferovat a degenerací vláknité extracelulární matrix, zatímco 80 procent vnějšího stárnutí lze připsat UV záření.{1 }} Zajímavé je, že u vnitřního i vnějšího stárnutí mohou reaktivní formy kyslíku (ROS) a související oxidační stres urychlit tyto procesy v kůži prostřednictvím mnoha mechanismů a přispět k dyspigmentaci, snížené bariérové ​​funkci, laxnosti a nerovnoměrné struktuře.“5 Kromě toho ROS jsou spojeny se zánětem, který může dále negativně ovlivnit vzhled pokožky.56

Kliknutím sem se dozvíte více

V klinické praxi je jednou z mála lokálních léčeb, u nichž existují silné klinické důkazy o účinnosti při snižování známek stárnutí, retinol.7 Účinky retinolu proti stárnutí se projevují podporou proliferace keratinocytů, posílením epidermis a zvýšení kolagenu; retinol však může nepřímo snižovat antioxidační účinky kůže, takže je náchylná k poškození ROS.8-10 Kromě toho kožní reakce, jako je zarudnutí, vysušení, olupování nebo pálení spojené s léčbou retinolem, mohou vést k nedůslednému používání nebo vysazení pacienty. V této studii byl vyhodnocen purifikovaný, ve vodě rozpustný kanabidiol (CBD) s 0,2 procenta retinolu jako kombinovaný produkt (CR-Topical, Afore, Chicago, IL). Kombinací těchto látek byl obličejový krém CR-Topical navržen tak, aby bojoval proti vnitřním i vnějším faktorům, které se podílejí na stárnutí pokožky, a to zvýšením kožního obratu a zároveň ochranou pokožky prostřednictvím antioxidačních a protizánětlivých mechanismů, takže se zlepší účinnost i snášenlivost. .

cistanche může proti stárnutí

V současné pilotní studii byl vzhledem k novosti této kombinace a potřebě charakterizovat dopad těchto ošetření na kůži zvolen podrobnější přístup k měření výsledků. Estetické stavy se obvykle měří pomocí validovaných a nevalidovaných škál (např. FACE-Q a Global Aesthetic Improvement Scale) a pomocí statických fotografií pořízených z různých úhlů.112 Dotazníky spokojenosti pacientů lze také použít k měření vnímání účinnosti, spokojenosti, a celkové dojmy. Tyto váhy jsou však omezené ve schopnosti detekovat specifické změny vlastností, jako je kvalita kůže. Proto byly použity 9-domain Global Ranking Scale (GRS) a 4-domain Skin Quality assessment.'3 GRS je unikátní v tom, že je používán jako nástroj spolupráce lékaře s pacientem, a proto byly k potvrzení pozorování použity další metody popsané později, včetně zaslepené kontroly a pořadí snímků před a po plastickým chirurgem a zahrnutí otázek z průzkumu pacientů, které byly vyplněny nezávisle, které se překrývají s doménami kvality pleti GRS, aby se potvrdilo výsledky.

Kromě zachycení statických snímků tato studie hodnotila pacienty pomocí videa série výrazů obličeje jako explorativního cílového bodu. I ty nejlepší statické snímky před a po představují neúplný obrázek o účinnosti léčby. Optimální statická korekce může navíc vést k nepřirozenému mimickému pohybu, přeplnění a/nebo neadekvátní či nevyvážené korekci. Ve srovnání se statickými obrázky jsou dynamická videa lépe schopna zachytit globální zlepšení ve 4 dimenzích, které zahrnují pohyb roviny klouzání a více výrazů obličeje (Tabulka 1).cistanche nzPoužití videí v této studii bylo ve své podstatě průzkumné a představuje první případ, kdy bylo toto hodnocení 4-dimenzionální krásy (4D Beauty, The Few Institute, Chicago IL) použito v klinické studii. To, jak pacienti vnímají sami sebe a jak je vnímají ostatní, je obsaženo ve výrazech a dokonce i vlastnosti, jako je poloha obličeje a otevřenost, lze ocenit pomocí videa. Tento typ hodnocení je v plenkách a vývoj bude pravděpodobně zahrnovat rozsáhlý multidisciplinární výzkum a vývoj nových opatření, stejně jako protokolů pro záznam videa. V této pilotní studii je použití hodnocení 4D Beauty podrobné, ale není součástí formálního hodnocení účinnosti. Tato práce však otevírá cestu pro použití v klinické praxi a studiu.

METODY

Tato pilotní studie s jediným centrem hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost CR-Topical (300 mg čištěného, ​​ve vodě rozpustného CBD lékařské kvality; 0,2 procenta retinolu; patentované rostlinné látky; a stabilizační činidla) aplikované jednou denně na pokožku obličeje. Do studie bylo zařazeno 10 zdravých (9 žen a 1 muž) pacientů ve věku 20 až 53 let, u kterých se na kůži obličeje objevila jakákoliv kombinace následujících projevů: viditelné póry, dehydratace, drsnost, statické nebo dynamické vrásky, ochablost kůže a/ nebo jemné linky na obličeji. Pacienti byli informováni o možnosti expozice CBD a byli zaslepeni, pokud jde o to, zda dostávají aktivní léčbu nebo placebo. Každý pacient dostal tubu CR-Topical označenou výrobcem „A“ a instruoval, aby si večer před spaním po použití jemného čisticího prostředku na obličej aplikoval 2 pumpičky (0,3 ml) CR-Topical na celou pokožku obličeje. Po zařazení pacienti okamžitě zahájili léčbu a pokračovali v režimu po dobu 42 dnů (6 týdnů) až do dokončení studie. Po dobu trvání studie byli pacienti požádáni, aby vyplnili denní deník s podrobnostmi o jakýchkoli změnách vzhledu jejich kůže a jakýchkoli vedlejších účincích, které zaznamenali. Pacienti sloužili jako jejich vlastní kontrola.

Pacienti, kteří měli botulotoxin nebo výplň do 3 měsíců od zařazení do studie, byli vyloučeni. Kromě toho byli vyloučeni pacienti, kteří užívali topické, inhalační nebo požívali konopí a/nebo produkty odvozené z konopí včetně CBD nebo tetrahydrokanabinolu do 30 dnů od data zahájení studie nebo během období studie. Další klíčové vylučující charakteristiky zahrnovaly procedury omlazení obličeje (např. chemický peeling, mikrojehličkování a mikrodermabraze), těhotenství, pokročilý nebo špatně kontrolovaný diabetes, současný kuřák nebo silné kouření v anamnéze, používání protizánětlivých topických přípravků během sledovaného období nebo pravidelné nepřetržité používání systémových nebo topických kortikosteroidů v oblasti, která má být léčena.

Primární cílový ukazatel účinnosti sestával z klinických hodnocení obličeje na základě srovnání skóre GRS v každém časovém bodě, ve srovnání s výchozí hodnotou, a také z kvalitativního srovnání standardizovaných fotografií před a po 1., 21. a 42. den. ve dnech 1 (základní), 21 a 42 byly pořízeny standardizované fotografie ošetřovaných oblastí a celkový vzhled kůže byl hodnocen pomocí GRS s komplexní analýzou pokožky společným hodnocením závažnosti vedoucím výzkumníkem a pacientem (obrázek 1) .'3 Všimněte si, že zkoušející a pacient byli zaslepeni vůči svým původním skóre hodnocení v době hodnocení. Každá z 13 domén škály, včetně ztráty elasticity, drsnosti povrchu, dehydratace, statických a dynamických vrásek, ztráty objemu, ochabnutí, asymetrie, nerovnováhy, přítomnosti jizev, viditelných pórů, pigmentace a vaskulatury, byla hodnocena stupněm 0 až 3 (0, žádná; 1, mírná; 2, střední; a 3, těžká), a pro každou doménu byla vypočtena průměrná skóre na začátku a po 42 dnech a porovnána.“3 Párové průměrné rozdíly u každého pacienta byly použity jako vlastní kontrola a byly vypočteny spodní a horní 95procentní Cls pro každou doménu. Vzhledem k malému počtu pacientů a použití 4-bodové škály napříč mnoha doménami byly spárované t-testy s P- hodnoty jsou méně informativní (P-hodnoty vypočítané pomocí párového 2-tailed t-testu byly významné pro všechna hodnocená měření) a nejsou zde uvedeny.

Protože je GRS určen k použití jako nástroj spolupráce lékaře s pacientem, nepřispívá k zaslepené kontrole. Místo toho byl zaslepený recenzent požádán, aby seřadil statické základní a 42-denní snímky jako předtím a poté, a procentuální souhlas s tím, zda byla skutečná fotografie pořízena ve výchozím stavu, nebo byl vypočten den 42. Kromě toho byly do dotazníku pro pacienty za účelem potvrzení výsledků zahrnuty otázky překrývající se s doménami kvality kůže GRS. Tyto dotazníky vyplňovali pacienti nezávisle po vyplnění GRS.

Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly pozorování pacientů z dotazníků spokojenosti týkající se velkých kožních změn, jako je hladkost, podráždění, svědění, pálení a erytém. Průzkumné koncové body zahrnovaly použití 4D hodnocení jako nástroje pro kvalitativní měření dynamických a animačních vlastností pacienta. 21. a 42. den byly denní deníky pacientů kontrolovány z hlediska souladu a snášenlivosti a pacienti dokončili 8-průzkum spokojenosti s otázkami. K vyhodnocení natočeného videa došlo ve dnech 1 a 42 pro 4D hodnocení.

Bezpečnost byla sledována zkoušejícím prostřednictvím hodnocení místa aplikace během každé následné návštěvy (1., 21. a 42. den). Vzhledem ke zjištěnému sklonu retinolu způsobovat podráždění došlo 3. den k dalšímu virtuálnímu hodnocení bezpečnosti místa aplikace.velikost penisu cistanchePři každé následné návštěvě byly zkumavky se studijním medikamentem zváženy z hlediska poddajnosti. Tato studie byla schválena institucionálním kontrolním výborem (Advarra IRB, Columbia, MD) a dodržovala Správnou klinickou praxi a standardy uvedené v Helsinské deklaraci Světové lékařské asociace. Byl poskytnut písemný souhlas, kterým pacienti souhlasili s použitím a analýzou svých dat.

VÝSLEDEK

Do této pilotní studie bylo zařazeno deset pacientů s mediánem věku 42,5 (tabulka 2). Větší část pacientů měla buď bílou (30 procent) nebo bílou až světle hnědou (30 procent) pleť ve srovnání s jinými typy pleti, jak bylo určeno pomocí škály GRS."3 Všech 10 pacientů uvedlo, že používali CR-Topical jednou denně v noci před lůžko po dobu 42 dnů a hmotnost produktu byla v souladu s hlášenou vysokou úrovní kompliance.Žádní pacienti nebyli ztraceni při sledování.

Po 42 dnech bylo pozorováno zlepšení skóre GRS s komplexní analýzou pleti od výchozí hodnoty do 42. dne ve všech 13 doménách, včetně domén, u kterých bylo zlepšení neočekávané (např. pokles). Zatímco zlepšení bylo konzistentní, některé oblasti se zlepšily více než jiné, obecně ty, které nejvíce odpovídaly lokální léčbě (obrázek 2). Mezi pacienty byly nejvyšší průměrné skóre na počátku studie viditelné póry (2,6), dynamické vrásky (2,5), drsnost povrchu (2,4), pigmentace (2,3) a statické vrásky (2; vyšší průměrné skóre koreluje s horší kvalitou pleti [{{ 14}}, žádné;1,mírné;2,střední;a3,závažné]).

Při hodnocení relativního stupně zlepšení pro každou doménu bylo zjištěno, že ty se zlepšením větším nebo rovným {{0}}bodu od 0. dne do 42. dne jsou konzistentní s topickou léčbou (obrázek 3, černá tečkovaná čára) . I když byly pozorovány statisticky významné změny pro každou doménu, včetně měření GRS a kvality pleti, oblasti největší změny byly viditelné póry (změna 2.0-bodů; 95 procent Cl, 1.5-2,5). ), dehydratace (2.0-změna bodu; 95 procent Cl, 1.4-2,6), drsnost povrchu (1.8-změna bodu; 95 procent Cl, 1.{{{101} 19}},4), statické vrásky (1.8-změna bodu; 95 procent Cl, 1.1-2,5) a dynamické vrásky (1.{28}}změna bodu; 95 procento Cl, 0.{31}}.3). Pozoruhodné je, že zatímco největší možná změna skóre je 3, ne všichni pacienti začínali s "vážnou" kvalitou kůže, takže 3-změna bodu není možná. 2-změna bodu však představuje změnu z „závažné“ na „mírnou“ nebo „střední“ na „žádnou“, což obojí představuje velmi účinná zlepšení. Každý pacient, který na počátku hlásil závažné statické vrásky, dynamické vrásky, drsnost povrchu, jizvy, viditelné póry nebo vaskulatuře, uváděl při dokončení studie alespoň „mírnou“ závažnost těchto domén. Navíc všichni pacienti s „těžkou“ dehydratací na konci studie hlásili „žádnou“. Zaslepený recenzent správně objednal snímky před a po 80 procentům pacientů.

Spokojenost a funkční výsledky hodnocené pomocí pacientských dotazníků vyplněných ve dnech 21 a 42 odhalily, že v den 42 90 procent pacientů buď souhlasilo (50 procent) nebo silně souhlasilo (40 procent), že zaznamenali viditelnou redukci jemných linek a vrásek na obličeji.

(Obrázek 4). Celkově 100 procent pacientů mělo pocit, že CR-Topical je učinil sebevědomějšími ve fyzickém vzhledu jejich tváří. V souladu s výsledky GRS pacienti silně souhlasili s tím, že použití CR-Topical významně zlepšilo texturu/hladkost (90 procent) a velikost pórů (70 procent) kůže, což jsou výsledky konzistentní s výsledky naměřenými pomocí GRS. Pacienti buď souhlasili, nebo silně souhlasili (30 procent vs. 70 procent, v tomto pořadí) s tvrzením, že po dobu trvání studie pociťovali minimální podráždění, což prokazuje vynikající snášenlivost přípravku CR-Topical. Kromě toho 90 procent pacientů silně souhlasilo s tím, že jsou s produktem velmi spokojeni, přičemž 90 procent vyjádřilo ochotu používat CR-Topical znovu a doporučilo krém rodině a přátelům.

Reprezentativní snímky pacientů (obrázky 5, 6) ilustrují zlepšení v celé řadě domén GRS. Změny v kvalitě kůže jsou patrné na snímcích před a po a Obrázek 7 ukazuje detailní pohled na každého pacienta, takže lze ocenit změny v kvalitě kůže.

DISKUSE

Tato pilotní studie prokázala, že CR-Topical, nová formulace retinolu, peptidů a antioxidantů v kombinaci s ve vodě rozpustným CBD, zvyšuje globální kvalitu pokožky a vede k pozitivním funkčním výsledkům pacientů. Zatímco retinol koreluje se snížením hloubky jemných linek a vrásek, je známo, že má dráždivé účinky na kůži, které mohou při dlouhodobém používání vést k erytému, svědění, olupování a zarudnutí.“5 Zde jsou tato negativa Zdá se, že účinky jsou vyrovnány CBD, čímž se zlepšuje snášenlivost produktu. Bude důležité charakterizovat relativní snášenlivost v budoucí studii rozdělené tváře.

Ačkoli se výzkum CBD oleje jako topického činidla stále objevuje, bylo prokázáno, že doplňkové použití snižuje zánět a zlepšuje léčebné výsledky u závažných zánětlivých kožních onemocnění, což podporuje tuto potenciální roli.16-18 Neoficiálně, zlepšení pozorovaná u kombinace retinol a ve vodě rozpustné CBD jsou lepší než pro oba produkty samostatně, což naznačuje aditivní nebo potenciálně synergický přínos. Bude nutné provést větší kontrolované studie, aby bylo možné porozumět relativním účinkům CR-Topical a retinolu a definovat jakoukoli synergickou aktivitu pro tyto 2 složky.cistanche prášekV těchto studiích je důležité, že větší počet pacientů by měl být sledován po delší dobu, aby bylo možné co nejlépe pochopit dopad léčby. Při zvažování potenciálu pro synergickou aktivitu je mechanismus účinku bujónového retinolu a CBD informativní. Prostřednictvím kombinovaných účinků podpory buněčné proliferace a snížení oxidačního stresu mohou tyto látky působit synergicky v boji proti vnějším i vnitřním příčinám stárnutí. Zatímco mechanismus působení CBD v kůži musí být ještě plně objasněn, jeho antioxidační a protizánětlivé aktivity jsou dobře známy a lze je částečně připsat jeho aktivaci genů aktivace cíle Nrf{2}}, včetně HMOX1, který hraje zásadní roli při modulaci zánětu, apoptózy a oxidačního stresu.19 Důležité je, že CBD-indukovaná aktivace exprese HMOX1 probíhá prostřednictvím mechanismu nezávislého na Nrf2-.“ Protože retinol potlačuje expresi cílového antioxidačního činidla Nrf2- genů, přidání CBD oleje může potenciálně obnovit antioxidační účinky inhibované retinolem a zároveň umožnit zachování vlastností zpevňujících pokožku.81018 Tato aktivita CBD je navíc k nezávislým mechanismům, včetně modulace lidského endokanabinoidního systému, který je spojen s anti -účinky stárnutí díky své úloze při udržování homeostázy pokožky a bariérové ​​funkce, antioxidační a protizánětlivé aktivitě a také optimální produkci kožního mazu.{{ 13}} U Retinolu se nezávislé účinky projevují podporou proliferace keratinocytů, posílením epidermis a zvýšením množství kolagenu (prostřednictvím ochrany existujícího kolagenu a stimulace neokolageneze) v kůži.8 Důležité je, že kombinace CBD a retinolu se zdá být snižují podráždění kůže často pozorované u samotného retinolu. Je pozoruhodné, že 100 procent pacientů, kteří hlásili „závažnou“ dehydrataci na začátku studie, uvádělo „žádnou“ na konci studie, což naznačuje, že CBD může bojovat proti podráždění charakteristické pro retinolové topické přípravky, což poskytuje značný přínos pro snášenlivost pacientů a nepřímé zlepšení účinnosti v důsledku zvýšení pravděpodobnosti přilnutí. Důležité je, že CBD použitý v této studii je rozpustný ve vodě. Nejčastěji se CBD podává rozpuštěné v oleji, běžně kokosovém oleji nebo triglyceridovém oleji se středně dlouhým řetězcem. Nepřítomnost olejů v tomto složení, které by mohly potenciálně ucpat póry nebo jinak dráždit pokožku, je také důležitým přispěvatelem.

Zatímco zlepšení ve všech 13 doménách u všech pacientů naznačuje globální účinek CR-Topical, zlepšení v oblastech, jako je pokles nebo asymetrie, může signalizovat určitou variabilitu v každodenním vnímání, určitou úroveň zkreslení, která pramení ze zkoušejícího a pacienta. společné dokončení hodnocení nebo neúplná schopnost pacienta zcela rozlišit příspěvky jednotlivých domén k celkovému globálnímu zlepšení. V budoucích studiích osvětlí toto téma kontrola placebem a zaslepení jak pacienta, tak hodnotícího zkoušejícího. Při interpretaci výsledků je navíc důležité vzít v úvahu, že ratingová škála se pohybovala od O do 3. Zdánlivě mírné změny (např. „závažné“ při 3 až „mírné“ při 1) tedy skutečně odrážejí významné zlepšení. Vzhledem ke granulární povaze škály GRS je možné, že budoucí studie by mohly také vyhodnotit kombinovanou léčbu s jinými produkty nebo modalitami vs monoterapii, což by dále charakterizovalo účinky různých intervencí na globální výsledky, pokud se používají společně.

Vzhledem k tomu, že ošetření pleti se stále objevují a stávají se stále více multimodální povahy, je nezbytné lépe porozumět specifickým účinkům, které mají různá ošetření na pokožku. Zatímco historická měření účinnosti ošetření pleti se spoléhala na statické snímky, tato metodika nedokáže zachytit pohyb rovin klouzání a výrazy obličeje a je to právě to, jak se naše tváře během komunikace pohybují, co nejvíce ovlivňuje vnímání krásy. Zachycení pohybů obličeje pomocí krátkých videí přesněji odráží to, co je pozorováno v každodenním životě na rozdíl od statických snímků, a poskytuje kontext v reálném světě pro vyhodnocení nejrelevantnějších účinků léčby. Toto nové a dynamické 4D hodnocení může zabránit nadměrné korekci nebo nepřirozeně vyhlížejícím výsledkům tím, že podpoří zohlednění mladistvé dynamiky ve výrazu i proporcí obličeje.21 Kromě toho lze 4D hodnocení použít ve spojení s novými nebo stávajícími stupnicemi a otevírá dveře pro začlenění nová měřítka hodnotící přirozenost výsledků, projekci nebo korekci přes více výrazů obličeje, zjevnou sebedůvěru, otevřenost nebo jiné charakteristiky, které nejsou tradičně považovány za výsledky studie. Kromě toho mohou pacienti videa využít k lepšímu zhodnocení své celkové spokojenosti a zkušeností tím, že budou pozorovat pohyby obličeje před a po léčbě. Stejně jako GRS může být 4D hodnocení použito jako nástroj pro edukaci pacientů, plánování léčby a povzbuzování k dosažení přirozeně vypadajících výsledků.extrakt z cistanche salsyPrůzkumné hodnocení pomocí 4D dynamických snímků v této studii odhalilo, že video dokumentace a 4D krása jsou důležitými prvky komplexního profilu účinnosti pro jakýkoli produkt nebo zařízení a připravilo cestu pro video a dynamická hodnocení jako měřítka účinku léčby.

Mezi nedostatky této studie patří malá velikost vzorku a krátká doba sledování. Větší kohorta a delší délka studie by mohly vést k robustnějším výsledkům, zejména pokud návrh zahrnuje kontrolní skupinu nebo se jedná o studii s rozdělenou tváří. Budoucí studie budou porovnávat účinnost CR-Topical se samotným retinolem.

Tento článek je převzat z data redakčního rozhodnutí: 10. ledna 2022; online publikování před tiskem 27. ledna 2022.