Nová role pro mitochondriální štěpení v makrofázích: Trénovaná vrozená imunita indukovaná beta-glukanem

V nedávném článku publikovaném v Nature Immunology Ding et al. poskytly nové poznatky o mechanismu, jak by trénovaná vrozená imunita mohla vymýtit rakovinu. Autoři prokázali, že celé částice beta-glukanu odvozené z kvasinek (WGP) zvýšily schopnost plicních intersticiálních makrofágů reagovat na faktory odvozené od nádoru spojené s následnou inhibicí metastáz nádoru prostřednictvím zvýšené cytotoxicity vůči rakovinným buňkám. Autoři identifikovali metabolickou sfingolipid-mitochondriální štěpnou osu u WGP trénovaných makrofágů jako klíčovou cestu zodpovědnou za tento jev a kategorizovali ji jako mechanismus trénované vrozené imunity [1]. 

cistanche doplněk výhody-zvyšuje imunitu

Tradičně se vrozený a adaptivní imunitní systém rozlišuje podle jejich specifičnosti a kapacity paměti. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že imunologická paměť je výhradním znakem adaptivní imunitní odpovědi. Na druhou stranu, vrozené imunitní buňky nebyly považovány za buňky, které si mohou zachovat paměťový fenotyp. V posledních letech se však toto paradigma posunulo: objevující se důkazy naznačují, že určité mikrobiální stimuly a endogenní ligandy vyvolávají trvalé změny ve funkci vrozených imunitních buněk, které zvyšují jejich schopnost reagovat na sekundární stimulaci. Tento proces byl nazván „trénovaná vrozená imunita“ nebo „trénovaná imunita“ [2]. Po prvním kontaktu s trénovaným stimulem navozujícím imunitu procházejí citlivé buňky metabolickým, epigenetickým a/nebo transkriptomickým přeprogramováním, což vede ke zvýšené citlivosti na sekundární poškození[3, 4]. 

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Trénovaná vrozená imunita byla primárně popsána u monocytů a makrofágů [3] a později u granulocytů [5]. Tyto vrozené imunitní buňky sdílejí schopnost rozpoznávat a reagovat na široký repertoár podnětů; většina výzkumů trénované vrozené imunity se však soustředila na vakcínu Bacille Calmette Guérin (BCG), oslabenou verzi Mycobacterium bovis a plísňové betaglukany z Candida albicans, Trametes versicolor nebo Saccharomyces cerevisiae. Trénovaná vrozená imunita byla zkoumána při léčbě infekčních a zánětlivých onemocnění, zatímco umožnění trénované imunity jako terapeutické strategie pro rakovinu se objevilo teprve nedávno. Například bylo prokázáno, že očkování BCG má protinádorové účinky na rakovinu močového měchýře, melanom, lymfom a leukémii. Ačkoli bylo také popsáno, že beta-glukan vyvolává protinádorový účinek na primární subkutánní nádory [5–7], přesný mechanismus, kterým je protinádorová odpověď vyvolána trénovanými vrozenými imunitními buňkami ke kontrole progrese rakoviny, není dobře znám. Role trénované imunity u rakoviny a její terapeutický potenciál proto zůstávají nejasné.

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Skupina Jun Yan z University Louisville School of Medicine provedla obsáhlou studii, aby prozkoumala trénovanou imunitu indukovanou kvasinkami odvozenými WGP v makrofázích a její potenciální terapeutický význam pro metastatické onemocnění [1]. Autoři použili experimentální uspořádání ke studiu rakoviny plic a ukázali, že myší makrofágy a lidské monocyty ošetřené WGP vykazovaly trénovanou zesílenou odpověď po přímém kontaktu s nádorovými buňkami nebo expozici rozpustným faktorům odvozeným z nádoru, jako je inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) . Důležité je, že WGP by také mohl indukovat trénovanou imunitu in vivo, čímž by se zvýšila produkce myeloidních buněk v kostní dřeni bez systémového zánětu v tkáních. Například myši ošetřené WGP nebo myši s rekonstituovanou kostní dření z myší trénovaných WGP měly prodloužené přežití a významně snížily nádorové zatížení v plicích po intravenózní injekci buněk rakoviny plic nebo u myší K-rasLA1 se spontánním rozvojem rakoviny plic. Je zajímavé, že WGP-zprostředkovaný trénink a kontrola metastáz byly explicitně spojeny s funkcemi plicních intersticiálních makrofágů pocházejících z kostní dřeně, ale ne alveolárních makrofágů a nezávisely na neutrofilech nebo B a T buňkách, což bylo elegantně prokázáno použitím neutralizace a deplece. přístupy v několika modelech nádorů. Trénink zprostředkovaný WGP však zvýšil odpovědi T-buněk u myší s nádorem díky sníženému podílu regulačních T-buněk, sníženým frekvencím PD-1-pozitivních CD4+ a CD{14}}T a vysoká produkce T-buněk odvozených TNF-. Kromě toho adoptivní přenos in vitro WGP trénovaných makrofágů odvozených z kostní dřeně (BMDM) do naivních myší, kterým byly následně transplantovány buňky rakoviny plic, významně snížil nádorovou zátěž v plicích, což naznačuje potenciální použití trénovaných BMDM jako adoptivních buněk. terapie u rakoviny. K dalšímu testování potenciálních klinických důsledků autoři použili modely myší s více metastatickým onemocněním a prokázali, že metastázy melanomu a rakoviny prsu v plicích a šíření lymfomových buněk v játrech byly u myší léčených WGP podstatně sníženy, což zdůrazňuje systémový přínos trénovaných imunitu k účinné kontrole tumorigeneze plic a metastáz (obr. 1).

Ding a kol. provedli velmi podrobné hledání molekulárního mechanismu, který je základem WGP-zprostředkovaného tréninku v makrofázích.

Obr. 1 Makrofágy trénované s celými beta-glukanovými částicemi (WGP) inhibují nádorové metastázy. Intersticiální plicní makrofágy pocházející z kostní dřeně lze trénovat pomocí WGP in vivo a vyvinout zvýšenou citlivost na nádorové buňky nebo rozpustné faktory odvozené od nádoru. Výsledkem je, že trénované makrofágy inhibují plicní metastázy díky zvýšené produkci TNF, zvýšené fagocytóze a cytotoxicitě pro nádorové buňky a modulaci odpovědí T-buněk. Trénink přirozené imunity je zprostředkován zvýšenou syntézou sfingolipidů a následnou akumulací S1P v makrofázích, což vede k Drp1-regulovanému mitochondriálnímu štěpení, které je nezbytné pro zvýšenou mitochondriální produkci ROS a dýchání, stejně jako zvýšenou cytotoxicitu a TNF- Výroba

Pozorovali, že WGP zvyšuje produkci TNF- v plicních intersticiálních makrofázích a zvyšuje jejich fagocytární kapacitu a cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám. Je zajímavé, že dříve publikované dráhy zapojené do navození trénované imunity, včetně mTOR/HIF-1 nebo Nlrp3 inflammasom a IL-1/IL-1R dráhy [4], nehrály roli Trénink makrofágů zprostředkovaný WGP. Místo toho byla sfingolipidy zprostředkovaná mitochondriální štěpná dráha zodpovědná za WGP-indukovanou trénovanou imunitu v makrofázích a následnou kontrolu metastáz. Metabolit sfingosin-1-fosfát (S1P) zvýšil respirační kapacitu a produkci mtROS u makrofágů trénovaných WGP a zvýšil jejich diferenciaci, migraci a přežití. Je zajímavé, že pro tyto funkční odpovědi byl vyžadován protein související s dynaminem-1 (Drp1) a aktivovaný S1P. Přítomnost dráhy S1P – Drp1 vedoucí k mitochondriálnímu štěpení byla již dříve popsána u T buněk [8]. Tato zjištění naznačují, že mitochondriální štěpení je nezbytné pro WGP-indukovanou trénovanou imunitu makrofágů, což vede k prevenci, alespoň částečně, metastatickému onemocnění (obr. 1).

cistanche doplněk výhody-zvyšuje imunitu

V souhrnu Ding a kol. objevili nový mechanismus pro trénovanou imunitu u makrofágů indukovaných WGP s důsledky pro léčbu primárních a metastatických nádorů. Tato strategie může být vhodná pro pacienty, kteří vyžadují adjuvantní terapii k prevenci výskytu plicních metastáz. V současné době však zůstává nejasné, zda WGP-trénovaná imunita může být účinná také proti šíření rakovinných buněk v jiných orgánech. Vzhledem k četným a různorodým zdrojům a zpracování beta-glukanu je jednou z největších očekávaných výzev standardizace molekul vhodných pro klinické použití. Na druhou stranu zvýšení mitochondriálního štěpení a respirační kapacity lze dosáhnout specifickými léky [9]. Akumulace sfingolipidu S1P může být navíc dosaženo použitím doxorubicinu [10]. Takové farmakologické přístupy by mohly být zajímavými budoucími strategiemi pro indukci vrozené paměti v makrofázích, které by mohly být běžně vyráběny pro adoptivní buněčnou terapii proti rakovině.

Výhody cistanche tubulosa-Antitumor

REFERENCE

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR a kol. Vyvolání trénované imunity v prometastatických makrofázích ke kontrole nádorových metastáz. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Definice trénované imunity a její role ve zdraví a nemoci. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F a kol. Epigenetické programování diferenciace monocytů na makrofágy a trénovaná vrozená imunita. Věda. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. Aerobní glykolýza zprostředkovaná MTOR a HIF-1 -jako metabolický základ pro trénovanou imunitu. Věda. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, et al. Vrozený imunitní trénink granulopoézy podporuje protinádorovou aktivitu. Buňka. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. Z kvasinek odvozený -glukan u rakoviny: nová použití tradičního terapeutika. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L a kol. Trénovaná nanobiologická terapie podporující imunitu potlačuje růst nádoru a potencuje inhibici kontrolních bodů. Buňka. 2020;183:786–801.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, a kol. Signalizace S1P/S1PR1 diferencovaně reguluje alogenní odpověď CD4 a CD8 T buněk modulací mitochondriálního štěpení. Cell Mol Immunol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Farmakologické pokroky v mitochondriální terapii. EBioMedicine. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Upregulace sfingosinkinázy 1 v reakci na doxorubicin vytváří angiogenní odpověď prostřednictvím stabilizace hlemýžďů. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R