Studie o prediktivních markerech chronického poškození ledvin po COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Arths71, Shadi Trauths Borhros6 Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* a Claudio Ronco2,13,*

1 Interní klinika II, Justus-Liebig-University Giessen, Univerzitní nemocnice Giessen a Marburg, Giessen, Německo,

2 Oddělení nefrologie, dialýzy a transplantace, Mezinárodní ústav pro výzkum ledvin ve Vicenze, Nemocnice San Bortolo, Vicenza, Itálie, 3 Oddělení zdravotnictví, Sekce anesteziologie a intenzivní péče, Univerzita ve Florencii, Florencie, Itálie, 4 Institut pro výzkum plic, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Německé centrum, Margaret5, Giessen, Německo, Německo Lung Center, Giessen, Německo, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Germany, 7 Institute of Laboratory Medicine and Patobiochemistry, Molekular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 8 Sechenov First Moskevská státní lékařská univerzita, Moskva, Rusko, 9 Univerzitní oddělení anesteziologie a anestezie v Gierapsenburgu, 9 Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Německo, 10Katedra vývoje a remodelace plic, Institut Maxe Plancka pro výzkum srdce a plic, Bad Nauheim, Německo, 11Division of Nefrology and Hypertension, Department of Internal Medicine IV, Saarland University Medical Center, Homburg/Saar, Germany, SaarrenTranslation Medicine, 12Translation Medicine Homburg/Saar, Německo a 13Department of Medicine, University of Padova, Padova, Itálie

*Tito autoři jsou společnými posledními autory.

ZAVEDENÍ

Spojení renálních markerů s obnovením ledvin po akutním poškození ledvin (AKI) a progresí do chronického onemocnění ledvin (CKD) po onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19) není prozkoumáno. Tubulární epiteliální buňky jsou buňky nejvíce postižené AKI asociovanou s COVID-19, v souladu s jinými formami AKI u kritických onemocnění [1, 2]. Maladaptivní reparace poraněných tubulů po AKI může spustit přetrvávající profibrotickou signalizaci a opožděné vymizení zánětu podél mnoha drah, které řídí renální tubulointersticiální fibrózu, a tím progresivní CKD [3].

ledviny tonizující účinnost Cistanche

(Moderní farmakologický výzkum, Cistanche deserticola, známý jako pouštní ženšen a je bezpečný pro cistanche. Dokáže excitovat hypofyzární-adrenokortikální hormon, zlepšit imunitní funkci a zvýšit fagocytární schopnost mononukleárních makrofágů. Má funkci tonizace ledvin a podpory jangu a může také odolávat funkci chladu, hypostancii a únavě. a chrání funkci ledvin.

Urinary dickkopf-3 (uDKK3) je nedávno popsaný nový marker progrese CKD u různých příčin CKD [4, 5]. DKK3 je stresem indukovaný sekretovaný glykoprotein renálního tubulárního epitelu odvozený od secernovaného glykoproteinu, který svým působením na kanonickou Wnt–kateninovou signální dráhu indukuje tubulointersticiální fibrózu [5]. Poměr protein/kreatinin v moči, poměr albumin:kreatinin (ACR) a poměr a1-mikroglobulin:kreatinin (a1MGCR) jsou běžně hodnocené markery glomerulární dysfunkce/poškození a dysfunkce tubulárních buněk u CKD [6]; vyšší hladiny byly také spojeny s nepříznivými výsledky u COVID-19 [2]. V souladu s tím jsme vyhodnotili roli renálních markerů pro sledování následného odhadovaného poklesu glomerulární filtrace (eGFR) u hospitalizovaných pacientů s COVID-19.

STRUČNÉ METODY

Toto je druhá zpráva z probíhající prospektivní, observační, národní, jednocentrové studie zkoumající dočasnou progresi renálních markerů u hospitalizovaných pacientů s COVID-19. V této studii byli pacienti zahrnuti, pokud souhlasili s propojením s administrativními údaji pro dlouhodobé sledování. Protokol byl schválen místní etickou komisí (AZ 58/20) a byl v souladu s Helsinskou deklarací. Účastníci nebo jejich zákonní zástupci poskytli písemný informovaný souhlas. Studie byla registrována na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Pokles eGFR (pomocí rovnice spolupráce v epidemiologii chronického onemocnění ledvin) 6 měsíců po přijetí byl definován jako pokles eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Bodové vzorky moči byly odebírány denně při přijetí do nemocnice [uDKK3 a močový interleukin (IL)-6 byly odebírány třikrát týdně] až do dne propuštění a při ambulantní kontrole 3 a 6 měsíců po přijetí. Podrobné metody (včetně zdůvodnění mezních hodnot) jsou popsány v doplňkových údajích.

Cistanche extrakt prášek-tonifying ledvin

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche pro onemocnění ledvin

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

KLÍČOVÉ VÝSLEDKY

Z 66 pacientů do 9. listopadu 2020 byly renální parametry do 6 měsíců po přijetí (čísla velikosti vzorku pro klíčové časové body uvedené v Doplňkových datech, tabulka S1) k dispozici pro 55 pacientů (83,3 %; zbývajících 11 pacientů zemřelo v nemocnici). U pacientů s poklesem eGFR o 5 ml/min/1,73 m2 byla vyšší pravděpodobnost, že budou starší a budou mít hypertenzi, diabetes, CKD, onemocnění koronárních tepen a vyšší skóre závažnosti onemocnění při přijetí (doplňková data, tabulka S2). U pacientů s poklesem eGFR o 5 ml/min/1,73 m2 byla vyšší pravděpodobnost, že budou přijati na jednotku intenzivní péče, rozvine se u nich AKI (63,2 % oproti 5,6 %), potřebují invazivní mechanickou ventilaci během hospitalizace, dostávají piperacilin/tazobaktam nebo vankomycin a mají delší pobyt v nemocnici (doplňující údaje, tabulka S3).

Časový profil renálních parametrů mezi oběma skupinami byl výrazně odlišný (tabulka 1). Pacienti s následným vyšším oproti nižším poklesem eGFR měli vyšší vstupní hodnoty SCr ve srovnání s výchozí hodnotou, pravděpodobně kvůli vyššímu podílu pacientů s AKI při přijetí (36,8 % versus 2,8 %). V den 31 po přijetí obě skupiny vykazovaly snížený SCr ve srovnání s výchozí hodnotou, pravděpodobně odrážející sníženou svalovou hmotu spojenou s kritickým onemocněním, což způsobilo nadhodnocení eGFR. Cystatin C je považován za přesnější marker pro odhad GFR, ale relativně vysoké hladiny pozorované ve srovnání s SCr mohly být alespoň částečně ovlivněny podáváním vysokých dávek kortikosteroidů 7. a 31. den po přijetí (tabulka 1). Je třeba poznamenat, že před vydáním pokynů Světové zdravotnické organizace ohledně kortikosteroidů pro COVID- 19 bylo přijato 40 pacientů (72,7 %), což se odráží v nízké celkové preskripci. Je pozoruhodné, že zatímco pacienti s vyšším poklesem eGFR utrpěli větší poškození a vyšší hladiny funkčních markerů, pacienti s nižším poklesem eGFR vykazovali rychlou normalizaci po 7. dni po přijetí. Kromě toho první skupina vykazovala zřetelný bifázický vzor hladin uDKK3 a IL-6 v moči, s větší separací 31. den (obrázek 1).

6 měsíců po přijetí zůstaly zvýšené pouze průměrné hodnoty a1MGCR a uDKK3 ve skupině s vyšším poklesem eGFR. Kromě toho, zatímco průměrná hodnota uDKK3 ve skupině s nižším poklesem eGFR byla v rozmezí dolní meze detekce, ve skupině s vyšším poklesem eGFR zůstala zvýšená a byla srovnatelná s hodnotou u jiných populací s progresivním CKD [4]. Spline grafy renálních a zánětlivých parametrů během období pozorování jsou uvedeny v doplňkových datech, obrázek S1.

Superman bylinky cistanche-tonifying ledvin

DISKUSE

Mezi pacienty, kteří přežili COVID-19, byla krátkodobá progrese renálních funkcí spojena s trvalým větším poškozením a vyššími hladinami funkčních markerů s převážně tubulárním vzorem v počáteční fázi (až 7 dní po přijetí). UDKK3 a močové IL-6 bifázické vzorce u pacientů s vyšším poklesem eGFR však naznačují vývoj superponovaného „druhého zásahu“ poranění na nevyřešené AKI, což může potenciálně přispívat k trvalému a/nebo progresivnímu tubulárnímu stresu a zánětu ledvin, což vede k maladaptivní opravě a přechodu AKI–CKD. Trvalá elevace uDKK3 po 6 měsících může indikovat chronifikaci akutního tubulárního poškození; běžně používané močové markery (např. a1MGCR, ACR) mohou být méně vhodné pro rozlišení pacientů s progresivním CKD po COVID-19.

Výhody cistanche tubulosa-tonifyiledvin

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 % pacientů bylo propuštěno dříve a nebyli v daný den k dispozici pro ambulantní návštěvy (např. z důvodu rehabilitace). Pozorované uDKK3 a močové IL-6 bifázické vzorce ukazují – v souladu s předchozí literaturou [3] – že druhá vlna poranění superponovaná na nevyřešené AKI může představovat patofyziologický prostředek přechodu AKI–CKD. Etiologie dvoufázového vzoru není známa, ale zahrnuje faktory mimo systémový zánět, protože vysoce citlivý C-reaktivní protein takový vzor nevykazoval. Aktivace signalizace Wnt– -cateninu podporuje progresi CKD po experimentální AKI prostřednictvím aktivace renin-angiotenzin–aldosteron, expresí cytokinů indukovaných stresem (např. IL-6 a IL-8) v buňkách tubulárního epitelu, nekontrolovanou aktivací fibroblastů a ukládáním extracelulární matrix [7, 8].

Pouštní ženšen-tonifying ledvin

Přestože je trvalá aktivace Wnt–catenin signalizace považována za škodlivou a podporuje tubulointersticiální fibrózu, předpokládá se, že přechodná aktivace je prospěšná zmírněním počátečního poranění a urychlením následného zotavení po AKI [9, 10]. Trvale zvýšené hladiny uDKK3 tedy mohou naznačovat pokračující tubulární „stres“ vedoucí k progresivní fibróze ledvin nezávisle na typu CKD. Zejména není známo, do jaké míry může nerovnováha systému renin-angiotenzin-aldosteron zprostředkovaná COVID-19 přispět k jeho aktivaci. K objasnění role uDKK3 pro sledování přechodu AKI–CKD po COVID-19 jsou zapotřebí větší studie s dlouhými sledovacími obdobími.

ZKUŠEBNÍ REGISTRACE

Informace o registraci klinické studie: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE

Doplňující údaje jsou k dispozici na NDT Online.

PODĚKOVÁNÍ

Autoři děkují ošetřujícímu personálu lékařských a chirurgických jednotek intenzivní péče a ambulantních oddělení za jejich náročnou práci a nasazení pro pohodu pacientů. Bez jejich podpory by tato práce nemohla vzniknout.

OBRÁZEK ​​1: (A) Poměr albumin:kreatinin, (B) a1MGCR, (C) poměr DKK3:kreatinin a (D) hladiny IL-6 vylučování v moči stratifikované podle poklesu eGFR 6 měsíců po přijetí do nemocnice. Obrázek ilustruje hladiny biomarkerů u pacientů s COVID-19 ve dnech 0 (den přijetí do nemocnice), 7, 31 a 180 po přijetí, stratifikované podle poklesu eGFR (modrá čára<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

ODKAZY

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 způsobuje specifickou dysfunkci proximálního tubulu ledvin. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL a kol. Akutní poškození ledvin související s COVID-19: konsenzuální zpráva 25. pracovní skupiny iniciativy pro kvalitu akutních onemocnění (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R a kol. Progrese po AKI: porozumění maladaptivním opravným procesům pro predikci a identifikaci léčby. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M a kol. Dickkopf-3 (DKK3) v moči identifikuje pacienty s krátkodobým rizikem ztráty eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf-3 v moči a poškození ledvin související s kontrastem. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Onemocnění ledvin: Zlepšování globálních výsledků Pracovní skupina pro CKD. Směrnice klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, a kol. Tubulární Dickkopf-3 podporuje rozvoj renální atrofie a fibrózy. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L a kol. Fibroblastově specifická beta-kateninová signalizace určuje výsledek AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofág Wnt7b je kritický pro opravu a regeneraci ledvin. Proč Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L a kol. Tubulově specifická ablace endogenního beta-kateninu zhoršuje akutní poškození ledvin u myší. Kidney Int 2012; 82: 537-547